芳香族抗癫痫药物致皮肤不良反应的研究进展*

毕津莲，陈艳，张秀芹综述，邹渭洪审校

（1.南华大学附属第一医院 药剂科，湖南 衡阳 421001；2.南华大学药物药理研究所，湖南 衡阳 421001）

·综述·

芳香族抗癫痫药物致皮肤不良反应的研究进展*

毕津莲1，陈艳2，张秀芹2综述，邹渭洪1审校

（1.南华大学附属第一医院 药剂科，湖南 衡阳 421001；2.南华大学药物药理研究所，湖南 衡阳 421001）

皮肤不良反应是芳香族抗癫痫药物在临床治疗过程当中最常见的不良反应之一，这些不良反应严重威胁了患者的生命和用药安全。笔者通过查阅整理国内外的相关文献，对芳香族抗癫痫药物所致皮肤不良反应的分类、临床表现以及近几年有关其诱导皮肤不良反应的可能机制等方面的研究进展进行了阐述。总的来说，芳香族抗癫痫药物致皮肤反应的可能病理机制主要集中在细胞信号与免疫分子、HLA-B⋆1502基因相关性方面，但具体过程仍不是十分清楚，在进一步研究的同时，也应注意临床药物的合理应用。

芳香族抗癫痫药物；皮肤不良反应；分类；临床表现；病理机制

癫痫是神经系统最为常见的疾病之一，通常需要进行长期的治疗。而我国现有癫痫患者近千万，且以每年40万的速度递加［1］。如今，癫痫的治疗方法主要为药物治疗，其中芳香族抗癫痫药（aromatic antiepileptic drugs，AAEDs）较为常用，主要包括卡马西平（carbamazepine，CBZ）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、苯妥英（phenytoin，PHT）、扑米酮（primidone）和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）等。此类药物对癫痫发作及神经痛的控制较为有效，但其不良反应的发生率较高，其中皮肤不良反应最为常见，发生率超过16%，而严重皮肤不良反应发生率大约为1∶10 000，致死率达到30%以上［2］。这些不良反应严重威胁患者的生命和用药安全，但芳香族抗癫痫药物引起皮肤不良反应的确切机制尚未完全清楚，遗传可能是一个重要的影响因素。随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断发展，研究者们发现有些药物诱发的严重皮肤不良反应与人类白细胞抗原基因B（HLAB）多态性之间存在一定的相关性。目前，对芳香族抗癫痫药诱发严重皮肤不良反应与HLA-B*1502基因之间的相关性研究比较多。芳香族抗癫痫药物致皮肤不良反应的机制性研究为有效开展个体化用药、降低药物使用风险提供了新的认识途径。

1　芳香族抗癫痫药物致皮肤不良反应的分类及其临床表现

1.1猩红热样或麻疹样皮疹

周身皮肤呈弥漫性鲜红色斑或是针头至米粒大小的红色斑丘疹，分布较为密集对称，用手指按压可至完全褪色，呈现出苍白色痕迹，去压后数秒钟皮肤又充血发红，形态如猩红热样或麻疹样皮疹。多由巴比妥类、林可霉素、头孢菌素类等药物所致［3］。

1.2多形性红斑

皮肤呈水肿性红斑或丘疹，形似圆形或椭圆形，豌豆至蚕豆大小，边沿呈紫色；偶尔可见水泡，且黏膜受累，形态多样、大小不一、分布对称，有些甚至融合成片，压之褪色。多由卡马西平、苯妥英钠、乙琥胺等药物所致［4］。

1.3重症多形红斑

此症主要累及头颈部和四肢远端，呈水肿性红斑或丘疹，部分患者可伴有大疱或水疱，尼氏征（Nikolsky）阳性，可伴发热，甚至是严重的眼、口、外生殖器等黏膜损伤。以卡马西平、苯妥英钠等药物为诱发因素［5］。

1.4表皮剥脱性皮炎

表皮剥脱性皮炎（exfoliative dermatitis，ED）潜伏期长，一般在20～30 d以上；病程也长，至少在1个月以上。开始表现为短暂性皮疹、瘙痒，或伴发热。此时若及时停药可能避免发病，否则皮疹从面部向下发展，波及全身，皮肤鲜红肿胀、面部水肿、伴畏寒与发热，部分患者这时可能出现肝、肾、心等内脏损害。然后开始出现这种病症的特征性表现，最初是皮疹的红肿状开始消退，继而呈现鱼鳞状或大片状脱屑，并且是反复脱落，可持续数月，可伴头发、指（趾）甲脱落［6］。诱发的药物主要有卡马西平和苯妥英钠等［7］。

1.5系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种表现为多系统（皮肤黏膜、关节、心血管系统、神经系统、血液系统、消化系统等）损害的慢性系统性自身免疫性疾病。病程以病情减缓和急性发作交替，临床表现多样不一为特点，临床上常常出现漏诊或误诊。相关资料报道了数例癫痫大发作患者持续服用苯妥英而引起系统性红斑狼疮，患者全身皮肤呈碟状红斑，白细胞减少，伴四肢肌肉关节疼痛等症状［8］。

1.6服饰综合征

药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，又称服饰综合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）是一种罕见的、严重的多器官功能失调的药物中毒性皮肤病。该症发病急骤、有内脏受累和血液学异常症状。发疹大多呈急性斑丘疹样，有时为湿疹样或荨麻疹样，甚至是剥脱性皮炎伴面部水肿也偶有发生；其余部分呈脓疱和紫癜，尤其是在手和脚的部位［9］。一般无皮肤或黏膜糜烂，在发疹前可伴发热、休克现象，有时可伴淋巴结肿大（＞2 cm）、关节痛或肌痛。DRESS综合征可由卡马西平所致［10］。

1.7Stevens-Johnson综合征

Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）又名重症渗出性多形性红斑或重症多形性红斑，是多形红斑型药疹中黏膜损害最突出、全身症状最严重的类型。此症发病急剧，有发热、头痛、咽痛、关节痛等全身不适的前驱症状。皮肤呈鲜红、紫红或暗红色水肿性红斑，伴有水疱或大疱；脸颊、口唇及咽喉部黏膜肿胀，可伴有水疱、出血、浅溃疡或糜烂，肛门也可能发生类似的损害；眼部可有结膜炎、角膜炎、虹膜炎或全眼球炎等损害；还可伴有肺炎、支气管炎、中耳炎及肾损伤等。本型预后差，后遗症是几乎恒定的，只有不到20%的SJS患者在预后没有再对其以后的生活造成伤害［11］。

1.8中毒性表皮坏死松解症

中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一种非常严重的，甚至威胁到患者生命安全的皮肤病，表现为在弥漫性红色斑疹的基础上出现大小不一的松弛性大疱，或是出现大面积的表皮松解，稍一擦动，即脱落形成糜烂，或是呈现大面积的表皮坏死松懈。该类重症药疹患者病情变化很快，皮疹遍及全身，症状严重；可伴有高热、口腔黏膜糜烂、呼吸道和消化道的损害，甚至累及各系统（心、肝、肾等）［12］。SJS和TEN是同一种疾病不同阶段的两种表现形式，整体皮肤表面积分离小于10% 为SJS；面积大于40%为TEN，两者之间为SJS/TEN重叠，TEN更为严重，致死率高达50%［13］。

2　芳香族抗癫痫药物诱发皮肤不良反应的相关机制

2.1细胞信号和免疫分子的作用

2.1.1Fas-FasL的相互作用SJS/TEN的特点主要是表皮大面积的剥脱坏死，而有研究表明表皮细胞在坏死过程中首先发生的是凋亡［14］。而颇多研究证实Fas-FasL的相互作用可以诱导表皮细胞凋亡或坏死。Fas具有维持皮肤稳态的作用，当激活的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）识别靶细胞后，细胞表面的FasL与靶细胞表面的Fas相互作用，从而激活靶细胞内部的Caspase-3系统，使靶细胞凋亡［15］。另外有研究认为，人外周血单个核细胞所分泌的溶性人相关因子凋亡配体（soluable Fas Ligand，sFasL）在SJS/TEN的发病机制中也有重要的作用。SJS/TEN患者体内sFasl的表达水平明显高于健康人，且在该疾病的早期其表达水平升高，而在疾病停止进展后其表达水平下降［16］。

2.1.2穿孔素/颗粒酶B途径最近有研究针对Fas-FasL相互作用的假说提出穿孔素/颗粒酶B 在SJS/TEN患者表皮细胞的凋亡过程中有着关键的作用。有研究认为，SJS/TEN患者淋巴细胞的细胞毒作用可以通过抑制穿孔素/颗粒酶B的释放来保护表皮细胞［17］。穿孔素主要由成熟的自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和激活的CTL细胞合成和分泌，它能够结合或是插入靶细胞细胞膜的脂质双分子层，形成多聚穿孔素管状通道，该通道可促使颗粒酶B进入表皮细胞。一旦颗粒酶B进入靶细胞，将激活蛋白酶偶联并启动随后的凋亡机制使其发生细胞凋亡。除此之外，有研究报道SJS/TEN患者皮肤中穿孔素、颗粒酶B的mRNA水平比其他普通型药疹要高，且在疱液中的含量更高［18］，表明穿孔素和颗粒酶B参与表皮细胞的凋亡过程。

2.1.3颗粒溶素颗粒溶素是细胞毒颗粒蛋白，其表达程度的提高取决于CTL和NK的激活，它是一种具有细胞免疫功能的血清标志。最近有研究发现，颗粒溶素强烈表达于具有皮肤病变的疱疹细胞中，在SJS/TEN患者表皮细胞的凋亡过程中发挥至关重要的作用。CHUNG等［19］认为，FasL、穿孔素/颗粒酶B等不是SJS和TEN的主要病因，颗粒溶素才是发病的关键因素之一，因为他们发现在SJS/TEN患者的疱疹液中，颗粒溶素蛋白表达的水平远远高于穿孔素、颗粒酶B和FasL的表达水平，且在体外的实验中相同浓度的颗粒溶素可单独诱导严重而广泛的细胞凋亡，而FasL、穿孔素/颗粒酶B则不会导致类似结果。此外，ABE［20］进一步提出，颗粒溶素在血清中浓度的升高是在SJS/TEN患者的初期阶段，而不是在药物诱导的轻度斑丘疹患者阶段。

2.1.4其他参与细胞免疫的细胞因子研究显示，还有其他的细胞因子参与SJS/TEN患者的免疫反应，包括TNF-α、IL2、IL4、IL6、IL7、IL10、IL12、IL15、IL18、IL23、IFN-γ、CCR7、CD45RA等［21-23］。这些细胞因子可能在SJS/TEN中参与负责转运、增殖、调节或激活T细胞和其他白细胞。

2.2药物基因组学的作用

2.2.1基因多态性芳香族抗癫痫药物进入机体经历吸收和分布后，通过CYP酶代谢失活而后排出体外，完成其药物动力学过程。由于个体差异，有些人体内的CYP酶活性较强，会导致这些代谢产物浓度的增高，而其可与体内的大分子物质结合成为免疫原，继而激活和启动变态反应机制，诱发药疹等皮肤反应。由此可见，代谢的个体差异是决定是否会发生皮肤不良反应的关键因素。有研究表明，在日本和欧洲，所有卡马西平所致的皮肤不良反应，包括轻度的斑丘疹、SJS、TEN和DRESS等，HLA-A*3101是其主要的遗传因素［24-25］。此外，汝继玲等［26］研究报道，由 AAEDs诱发的严重皮肤不良反应与患者HLA-B*1502等位基因的多态性之间存在一定的相关性，尤其是汉族人群中HLA-B*1502阳性与卡马西平所致SJS/TEN的相关性已基本被确立。且美国FDA和加拿大等也已经更新卡马西平的说明书和标签，建议HLA-B*1502阳性患者应避免使用卡马西平以及与其有相似结构的其他药物。

2.2.2种族差异芳香族抗癫痫药物所致SJS/TEN在不同的种族人群中均有发生，但其在不同人群间的发生率不同。笔者获得的数据显示，从台湾的汉族人群［27］到中国大陆［28-29］，再到泰国［30］、马来西亚［31］、印度［32］，这些人群中的HLA-B*1502等位基因与卡马西平诱发SJS/TEN有相关性。相比之下，在欧洲、日本和韩国，由药物诱发的SJS/TEN与HLA-B*1502等位基因却不存在相关性，而是与HLA-B*1311、HLA-A*1511、HLA-A*3101等基因相关［25，33-34］。这些不同的观察结果也许可以解释为人类白细胞抗原在不同种族人群中出现的频率不相同。HLA-B*1502等位基因在东南亚国家出现的频率为1%～8%；然而，在欧洲或亚洲东北部国家出现的频率低于4%或者根本不存在此等位基因［33-35］。但也可能与各民族的遗传背景相关，或者是由于临床分类登记的不一致所致。SJS/TEN是罕见的，作为一个国际研究，药物所致SJS/TEN与基因多态性的相关性需要在大样本人群中被证实。

2.3人类白细胞抗原、药物和细胞受体的相互作用

对于外源性抗原来说，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是最主要的免疫受体。除了作为遗传标志，HLA等位基因在SJS/TEN中也发挥病理机制的作用。由于药物分子如苯妥英及其代谢产物为小分子药物，自身不足以引起免疫反应，因此提出半抗原假说，即某种特定的药物或其代谢产物作为半抗原通过共价键与蛋白或多肽结合，再经过细胞处理后提呈给组织相容性抗原（MHC）分子，诱导特异性的T细胞增殖活化，使其分泌FasL、穿孔素、颗粒溶素、颗粒酶B、TNF-a等细胞毒性蛋白和细胞因子，从而诱导表皮细胞的凋亡和坏死［36］。这种假设表明通过特异性MHC分子、T细胞受体以及药物修饰抗原之间的相互作用可以引起皮肤不良反应。万宏程等［37］认为，含HLA-B*1502基因的人的MHCⅠ分子抗原结合槽可能对某些药物具有较高亲和力和特异性，这使得机体在接触相应药物后，抗原呈递细胞更容易结合抗原以及将抗原呈递给T细胞或B细胞，进而致敏，最后发展为SJS或TEN。但是目前对HLA-B*1502阴性患者发生SJS/TEN的机制尚未明确，仍需进一步研究。

3　结语

综上所述，皮肤不良反应是芳香族抗癫痫药物在临床治疗过程中常见的不良反应之一，严重威胁了患者的生命和用药安全。所以，了解这些不良反应的分类和临床表现及其病理机制尤为重要。总的来说，芳香族抗癫痫药物致皮肤反应的病理机制主要集中在细胞信号与免疫分子、与HLA-B*1502基因相关性方面，但具体过程仍不是十分清楚，在进一步研究的同时，应注意临床药物的应用。目前，芳香族抗癫痫药物与HLA-B*1502相关性的研究仍是各国学者关注的热点。对该类药物所致皮肤不良反应可能病理机制的研究将为安全、合理使用芳香族抗癫痫药物提供更为可靠的理论依据。

［1］凌志扬，孙越，姜金凤.癫痫患者服用卡马西平安全性问题的新进展［J］.中国当代医药，2010，17（13）:13-14.

［2］程新民，李莉，田月洁.HLA-B*1502等位基因与抗癫痫药物致不同种族严重皮肤不良反应的研究进展［J］.中国药物警戒，2011，8（4）: 237-239.

［3］包骏雷.药物性皮炎的临床特征观察-附120例报告［J］.海峡药学，2013，25（5）:161-162.

［4］王唯，楚兰.抗癫痫药物的皮肤不良反应［J］.中国现代神经疾病杂志，2011，11（4）:404-407.

［5］李树新，陈霞新，王宏英.卡马西平引起重症多形红斑型药疹1例［C］.2012全国中西医结合皮肤性病学术会议论文汇编，南京，2012.

［6］曹艳云，徐顺明.剥脱性皮炎型药疹的诊疗［J］.世界临床药物，2013，34（6）:328-330.

［7］朱惠蕾.药源性剥脱性皮炎文献病例的分析［J］.蚌埠医学院学报，2012，37（5）:573-574.

［8］李美玉.以癫痫为首发症状的系统性红斑狼疮误诊2例分析［J］.中国医药指南，2012，10（9）:544-545.

［9］DESCAMPS V.Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）［J］.Rev Prat，2012，62（10）:1347-1352.

［10］COLON B1，HORTA JM，CASILLAS S，et al.Retinal hemorrhages and intermediate uveitis in a patient with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome:a case report［J］.Retin Cases Brief Rep，2014，8（2）:150-152.

［11］ROUJEAU JC.Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis:improving the support to victims［J］.Drug Saf，2013，36（2）:145-146.

［12］陆闻生，胡白，刘金丽，等.重症多形红斑与中毒性表皮坏死松解症的临床分析［J］.中国临床保健杂志，2013，16（2）:133-135.

［13］方晓.儿童重症药疹51例临床特征分析［D］.重庆:重庆医科大学，2012.

［14］DOWNEY A，JACKSON C，HARUN N，et al.Toxic epidermal necrolysis:review of pathogenesis and management［J］.J Am A-cad Dermatol，2012，66（6）:995-1003.

［15］潘月飞.Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症中细胞毒蛋白的表达及意义［D］.西安:第四军医大学，2013.

［16］VIARD-LEVEUGLEI，GAIDEO，JANKOVICD，etal. TNF-alpha and IFN-gamma are potential inducers of Fas-mediated keratinocyte apoptosis through activation of inducible nitric oxide synthase in toxic epidermal necrolysis［J］.J Invest Dermatol，2013，173（2）:489-498.

［17］TEWARY P，YANG D，DE LA ROSA G，et al.Granulysin activates antigen-presenting cells through TLR4 and acts as an immune alarmin［J］.Blood，2010，116（18）:3465-3474.

［18］FUJITA Y，YOSHIOKA N，ABE R，et al.Rapid immunochromatographic test for serum granulysin is useful for the prediction of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis［J］. J Am Acad Dermatol，2011，65（1）:65-68.

［19］CHUNG WH，HUNG SI，YANG JY，et al.Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis［J］.Nat Med，2008，14 （12）:1343-1350.

［20］ABE R，YOSHIOKA N，MURATA J，et al.Granulysin as a marker for early diagnosis of the stevens-johnson syndrome［J］. Ann Intern Med，2009，151（7）:514-515.

［21］ROH IS，CHO S，EUM SY，et al.Kinetics of IFN-gamma and tnf-alpha gene expression and their relationship with disease progression after infection with mycobacterium tuberculosis in guinea pigs［J］.Yonsei Med J，2013，54（3）:707-718.

［22］DIAZ-MONTERO C M，NAGA O，ZIDAN A A，et al.Synergy of brief activation of CD8 T-cells in the presence of IL-15 and adoptive transfer into lymphopenic hosts promotes tumor clearance and anti-tumor memory［J］.Am J Cancer Res，2011，1（7）:882-896.

［23］FOURNIER P，AIGNER M，SCHIRRMACHER V.Transcriptome analysis and cytokine profiling of naive T cells stimulated by a tumor vaccine via CD3 and CD25［J］.Int J Oncol，2010，37（6）:1839-1852.

［24］OZEKI T，MUSHIRODA T，YOWANG A，et al.Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population［J］.Hum Mol Genet，2011，20（5）: 1034-1141.

［25］MCCORMACKM，ALFIREVICA，BOURGEOISS，etal. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans［J］.N Engl J Med，2011，364（12）:1134-1143.

［26］汝继玲，何晓静，邱枫，等.芳香族抗癫痫药物不良反应与HLAB*1502相关性的研究进展［J］.中国药学杂志，2012，47（1）:1-3.

［27］CHEN P，LIN J J，LU C S，et al.Carbamazepine-induced toxic effectsand HLA-B*1502 screening in Taiwan［J］.N Engl J Med，2011，364（15）:1156-1173.

［28］WANG Q，ZHOU JQ，ZHOU LM，et al.Association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions in Han people of southern China mainland［J］.Seizure，2011，20（6）:446-448.

［29］ZHANG Y，WANG J，ZHAO LM，et al.Strong association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in mainland Han Chinese patients［J］.Eur J Clin Pharmacol，2011，67（9）:885-887.

［30］TASSANEEYAKUL W，TIAMKAO S，JANTARAROUNGTONG T，etal.AssociationbetweenHLA-B*1502andcarbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population［J］.Epilepsia，2010，51（5）:926-930.

［31］CHANGCC，TOOCL，MURADS，etal.Associationof HLA-B*1502 allele with carbamazepine-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome in the multi-ethnic Malaysian population［J］.Int J Dermatol，2011，50（2）:221-224.

［32］MEHTA TY，PRAJAPATI LM，MITTAL B，et al.Association of HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome among indians［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75（6）:579-582.

［33］KANIWA N，SAITO Y，AIHARA M，et al.HLA-B*1511 is a risk factor for carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients［J］.Epilepsia，2010，51（12）:2461-2465.

［34］KIM SH，LEE KW，SONG WJ，et al.Carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions and HLA genotypes in Koreans［J］.Epilepsy Res，2011，97（1/2）:190-197.

［35］CHUNG WH，HUNG SI，CHEN YT.Genetic predisposition of life-threatening antiepileptic-induced skin reactions［J］.Expert Opin Drug Saf，2010，9（1）:15-21.

［36］WATANABE R，WATANABE H，SOTOZONO C，et al.Critical factors differentiating erythema multiforme majus from Stevens Johnson syndrome（SJS）/toxic epidermal necrolysis（TEN）［J］. Eur J Dermatol，2011，21（6）:889-894.

［37］万宏程，陈凯.多形红斑，Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗［J］.中国中西医结合皮肤性病学杂志，2011，10（6）:401-403.

（张蕾 编辑）

Recent advances on cutaneous adverse reactions induced by aromatic antiepileptic drugs*

Jin-lian BI1，Yan CHEN2，Xiu-qin ZHANG2，Wei-hong ZOU1
（1.Department of Pharmacy，the First Affiliated Hospital，2.Institute of Pharmacology，University of South China，Hengyang，Hunan 421001，P.R.China）

Cutaneous adverse reaction is one of the familiar adverse reactions of aromatic antiepileptic drugs and threat to the lives of patients and drug safety.The author consulted the related literature at home and abroad to present a review on the classification，clinical features and the possible pathogenesis of the cutaneous adverse reactions induced by aromatic antiepileptic drugs in recent years.In general，the possible pathogenesis of skin reactions induced by aromatic antiepileptic drugs has been mainly focused on the relationship of cell signaling with immune molecules and HLA-B*1502 gene，but the process is still not very clear.Attention should be paid to the clinical application of the drugs while further researches are adopted.

aromatic antiepileptic drug；cutaneous adverse reaction；classification；clinical feature；pathogenesis

R969.3

A

1005-8982（2015）33-0060-05

2015-08-14

湖南省卫生厅科研课题（No：C2011-026）