TREM-1在自身免疫性疾病中的研究进展①

卢欣沂　彭桉平　陈曲波　(广州中医药大学第二临床医学院，广州510120)



TREM-1在自身免疫性疾病中的研究进展①

卢欣沂彭桉平陈曲波(广州中医药大学第二临床医学院，广州510120)

①本文为国家自然科学基金青年基金(81303287)项目。

自身免疫性疾病是在内因(如遗传)或/和外因(如感染)的共同作用下，机体的自我耐受失控、自身免疫应答过高，直接或间接破坏自身组织，并引起相应器官组织病变或临床症状的一类疾病。在自身免疫性疾病发病过程中，机体固有免疫在早期感染过程中起着很重要的防御作用，协同并参与适应性免疫，共同调节机体的免疫应答反应，因此有效调控固有免疫将有助于防止过度的炎症反应和组织破坏，阻止病情的进一步发展。

Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)是固有免疫细胞的经典模式识别受体，其识别病原相关分子模式，启动固有免疫应答，并决定后继的适应性免疫应答方向和反应强度，因而受到机体免疫系统的严格调控。TLR信号的免疫调控包括负调控和正调控，而髓样细胞表达触发受体(Triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM)家族是一类新发现的免疫球蛋白超家族的成员、TLR信号免疫调控分子，可通过放大或抑制TLR信号从而调控免疫应答反应强度，避免过度炎症反应和自身免疫性疾病的发生。

目前TREM家族包含了TREM-1、TREM-2、TREM-3、TREM样转录因子1(TREM like transcript 1，TLT-1)和TLT-2多个受体成员，其中TREM-1能加强炎症反应、正向调控自身免疫性疾病的发生发展;与此相反，TREM-2在自身免疫中主要发挥负调控作用，可调节多种细胞的分化成熟;而对于TLT-1，目前更多的认为它是一类激活型受体，参与血小板活化、聚集的过程;相似的，TLT-2可促使白细胞活化，对T细胞有刺激作用。TREM-1是2000年报道的TREM家族激活型受体，并且随着对其作用机制的研究，发现其在部分自身免疫性疾病的发生发展中发挥着重要的作用，现就TREM-1分子及其在自身免疫性疾病中的研究进展作一综述。

1　TREM-1的结构及分布特点

目前研究发现TREM基因定位于人6号染色体、小鼠17号染色体。Bouchon［1，2］首先发现TREM-1表达于外周血中的中性粒细胞、单核细胞等固有免疫细胞表面，是由234个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，其中包括了由单独免疫球蛋白V型结构域组成的胞外区、含赖氨酸残基的跨膜区及缺乏固有信号域的胞内区。近年来越来越多的研究显示TREM-1也可表达在自然杀伤细胞、树突状细胞、呼吸道上皮细胞、肝脏内皮细胞等［3，4］。

2　TREM-1的表达形式及配体

TREM-1主要是以膜表面分子和可溶性分子(Soluble TREM-1，sTREM-1)两种表达形式存在。膜表面的TREM-1分子根据其结构特点与配体结合后，激活一系列的信号通路，调控炎症反应及诱导免疫应答。目前对于sTREM-1的来源有两种假设:一是TREM-1剪切变异的缺乏跨膜区的分泌亚型，二是膜表面TREM-1蛋白水解机制下的结果，而且实验证明在细菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)刺激下的人单核细胞和中性粒细胞的培养中，金属蛋白酶抑制剂可增加细胞表面TREM-1的稳定性、减少sTREM-1的释放［5］。尽管TREM-1的天然配体尚未完全确定，但有研究推测其表达在人血小板表面及实验性腹膜炎、内毒素血症小鼠模型中的粒细胞表面［6，7］，但要得到确切的答案，仍需进一步的研究证实。

3　TREM-1的信号调控及生物作用

TREM-1最初被认为在脓毒血症相关的全身炎症反应综合征中充当放大器的作用［2］。近年来数据显示通过协同TLR激动剂和抗菌肽的相互作用可激活中性粒细胞、单核细胞等固有免疫细胞上的TREM-1，而TREM-1与未知配体结合后，其胞内区与DAP12衔接蛋白耦联，向下激活JAK2/STAT3、NF-κB等信号通路，促进肿瘤坏死因子α(Tumornecrosis factor α，TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1 (Monocyte chemotactic protein 1，MCP1)、巨噬细胞炎性蛋白1α(Macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、白介素8(Interleukin 8，IL-8)等促炎因子的释放［8，9］，使单核细胞、巨噬细胞、粒细胞等众多免疫细胞迅速向炎症部位趋化聚集，进一步扩大组织损伤、破坏机体内环境，参与机体早期抗感染、诱导固有免疫应答的过程;此外，TREM-1介导的一系列促炎、趋化因子可促使效应性淋巴细胞到达炎症部位，且活化的TREM-1可上调单核细胞上的共刺激分子如CD40、CD86等，进一步诱导T细胞的增殖分化，因此TREM-1的活化还可能联系获得性免疫应答过程，从而发挥其在免疫调节中的作用。另有研究显示在肿瘤细胞和巨噬细胞的体外共培养中，肿瘤细胞可上调巨噬细胞上TREM-1的表达，建立炎症组织微环境，促进肿瘤的发生、发展，而且TREM-1表达的上调可由前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)介导并依赖于环氧化酶-2(Cyclooxygenase2，COX-2)通路［10，11］。单核细胞/巨噬细胞上过表达的TREM-1可向下激活MAPK/Erk、PI3K/Akt信号通路、上调髓样细胞白血病-1(Myeloid cell leukemia 1，Mcl-1)、B细胞白血病-2(B cell leukemia 2，Bcl-2)等［12，13］，从而抑制单核/巨噬细胞的凋亡，进一步导致持续炎症环境的存在，造成组织损伤和机体破坏［14，15］。故TREM-1在启动炎症反应同时，可加强并维持机体的炎症环境，是诱导加强免疫应答反应的关键因素。

尽管sTREM-1的来源及其在发病机制中的作用仍未确定，但不同于膜表面的TREM-1分子，有研究认为sTREM-1在TREM-1信号转导通路中起负调节的作用［2］。同时大量的数据显示在相关感染性、炎症性及自身免疫性疾病的体液中检测出较高水平的sTREM-1，且与疾病的活动度、严重度相关联，因此sTREM-1更多的是作为一种新的生物标志在相关疾病中得到广泛的研究。

4　TREM-1与自身免疫性疾病

4.1 TREM-1与类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA) RA是一种以大量炎性细胞浸润下滑膜组织增生为特点，从而导致软骨退变、骨质破坏、受累关节功能丧失的自身免疫性疾病。研究发现TREM-1在RA患者和胶原诱导性关节炎(Collagen induced arthritis，CIA)小鼠模型的滑膜巨噬细胞中高表达［16，17］，通过CIA小鼠体内注入融合了IgG-Fc 的TREM-1(TREM-1 Ig)腺病毒载体(AxCATREM-1 Ig)，发现IL-17、TNF-α和IL-1β的表达得到明显抑制，并且被炎症细胞浸润的增生性血管翳组织、软骨破坏和骨侵蚀等RA主要病理表现也得到改善［17］。同时多个不同实验室数据显示，RA患者较健康人群甚至非感染非炎症性关节炎患者，血清中sTREM-1高表达，并与疾病活动度的相关指标如血沉、C反应蛋白、白细胞数、中性粒细胞数、TNF-α等成正相关，可作为RA疾病活动度的生物学标志

物［17-19］。另外，有报告推测sTREM-1在RA中可能作为一种诱饵受体与配体结合，从而抑制TREM-1的激活，为RA的治疗提供新的方向［20］。

4.2 TREM-1与炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一种以慢性炎症为特征的肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)。IBD的病因及发病机制尚未完全明确，但肠道粘膜免疫系统的异常反应是IBD发病的重要原因。研究表明正常人的肠固有层巨噬细胞普遍缺乏TREM-1表达，而活动性IBD患者病变部位的巨噬细胞则呈现TREM-1明显表达;进一步IBD小鼠模型分析显示，TREM-1与疾病的活动度相关，活化肠巨噬细胞上的TREM-1可促使IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1等促炎因子表达增多，而通过抑制肽(LP17)拮抗TREM-1，则可改善肠道病变部位的炎症情况［21］。分别对UC 和CD疾病活动性与TREM-1表达的分析显示，在疾病活动期TREM-1 mRNA表达水平升高，另一方面，将两者血清中升高的sTREM-1与疾病活动指数、临床实验室指标相联系，发现在UC中sTREM-1与疾病活动度更具相关性，而在CD中则不然［22-24］。

4.3 TREM-1与银屑病银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，临床上以红斑、鳞屑为主，主要以表皮增生异常和免疫系统激活为主要特点，Th17细胞介导的免疫失衡是其病因之一。Hyder［25］研究发现TREM-1蛋白可表达于正常人群及银屑病患者皮肤，但银屑病患者皮损处可见其明显增多，同时进一步实验发现皮损处TREM-1可定位于树突状细胞和CD31+内皮细胞，分别通过体内外阻断TREM-1显示Th17细胞频率降低及IL-17表达减少，揭示了TREM-1可能成为银屑病潜在的治疗靶点从而纠正Th17细胞介导的免疫失衡。

4.4 TREM-1与硬皮病硬皮病是一种与遗传、免疫异常相关的全身性结缔组织病，主要以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特点，同时可累及心、肺、肾及消化道等器官组织。Tomita［26］等研究显示在局限性及弥漫性硬皮病患者血清中，sTREM-1的表达水平明显上升，且弥漫性患者较局限性患者更为明显，同时在合并肺纤维化患者中发现sTREM-1水平与肺活量呈负相关，可进一步推断肺纤维化的严重度，显示出sTREM-1在硬皮病中作为血清学标志预测疾病严重度的作用。

4.5 TREM-1与系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一种弥漫性、全身性的自身免疫性疾病，主要发病机理是自身抗体和免疫复合物的形成，疾病发展过程中常累及多个器官和系统。SLE的病因及发病机制复杂，临床表现多样，感染是疾病触发的原因之一，同时也是发病过程中加重病情的常见因素。有研究将SLE发热患者分为疾病活动组和合并感染组，通过检测患者血清中sTREM-1水平发现合并感染患者明显高于疾病活动患者［27］。而最新的一个研究报道指出，sTREM-1 在SLE患者血清中表达上调，但进一步将合并感染的患者与没有合并感染的患者相比较发现两者没有统计学差异［28］。因此sTREM-1在SLE中的作用研究有待进一步加强。

5　结语

在众多自身免疫性疾病中，固有免疫细胞表面表达上调的TREM-1通过促进促炎因子的释放，参与固有免疫应答的早期诱导过程及间接调控获得性免疫，是调节机体免疫反应过程中的一个关键分子，在正向调控自身免疫性疾病的发生发展中扮演着重要的角色。而炎症反应不仅是自身免疫性疾病中一个重要的机体内环境因素，还是机体免疫应答过高的结果，但TREM-1在疾病进展过程中是发起者，还是高免疫应答状态的维持者?其在许多其他自身免疫性疾病(如自身免疫性肝病、干燥综合征等)中是否存在异常表达，是否同样加重疾病的发生发展?目前在这些方面的认识仍较为有限，有待进一步探讨研究。还有，sTREM-1作为预测疾病活动度、严重度的炎症指标，其确切来源在哪，诸多自身免疫性疾病均见sTREM-1异常表达，影响表达的因素有哪些，其作用机制如何等等仍需今后进一步拓展。可以预见，随着TREM-1分子在自身免疫性疾病中研究的深入，将会为自身免疫性疾病的诊断治疗手段提供新的思路。

参考文献:

［1］Bouchon A，Dietrich J，Colonna M.Cutting edge: inflammatory responses can be triggered by TREM-1，a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes［J］．Journal of Immunology，2000，164 (10) : 4991-4995.

［2］Bouchon A，Facchetti F，Weigand MA，et al．TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock［J］．Nature，2001，410(6832) : 1103-1107.

［3］Chen LC，Laskin JD，Gordon MK，et al．Regulation of TREM expression in hepatic macrophages and endothelial cells during acute endotoxemia［J］．Exp Mol Pathol，2008，84(2) : 145-155.

［4］Rigo I，McMahon L，Dhawan P，et al．Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells(TREM-1) in airway epithelial cells by 1，25(OH) (2) vitamin D(3)［J］．Innate Immun，2012，18 (2) : 250-257.

［5］Gómez-Pia V，Soares-Schanoski A，Rodríguez-Rojas A，et al．Metalloproteinases shed TREM-1 ectodomain from lipopolysaccharidestimulated human monocytes［J］．J Immunol，2007，179 (6) : 4065-73.

［6］Haselmayer P，Grosse-Hovest L，von Landenberg P，et al．TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation［J］．Blood，2007，110(3) : 1029-1035.

［7］Zanzinger K，Schellack C，Nausch N，et al．Regulation of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 expression on mouse inflammatory monocyte［J］．Immunology，2009，128(2) : 185-195.

［8］Amatngalim GD，Nijnik A，Hiemstra PS，et al．Cathelicidin peptide LL-37 modulates TREM-1 expression and inflammatory responses to microbial compounds［J］．Inflammation，2011，34(5) : 412-425.

［9］Tessarz AS，Cerwenka A.The TREM-1/DAP12 pathway［J］．Immunol Letters，2008，116: 111-116.

［10］Ho CC，Liao WY，W ang CY，et al．TREM-1 expression in tumorassociated macrophages and clinical outcome in lung cancer［J］．Am J Respir Crit Care Med，2008，177(7) : 763-770.

［11］Zhihong Yuan，Hiren J.Mehta，Kamal Mohammed，et al．TREM-1 is induced in tumor associated macrophages by cyclo-oxygenase pathway in human non-small cell lung cancer［J］．PLoS ONE，2014，9(5) : e94241.

［12］Cai MT，Sc MS，Chen QX，et al．Activation of Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 protects monocyte from apoptosis through regulation of myeloid cell leukemia-1［J］．Anesthesiology，2013，118(5) : 1140-1149.

［13］Yuan ZH，Mansoor Ali Syed，Dipti Panchal，et al．Triggering receptor expressed on myeloid cells 1(TREM-1) - mediated Bcl-2 Induction prolongs macrophage survival［J］．J Biol Chem，2014，289(21) : 15118-15129.

［14］Shi C，Pamer EG.Monocyte recruitment during infection and inflammation［J］．Nat Rev Immunol，2011，11(11) : 762-774.

［15］Parihar A，Eubank TD，Doseff AI.Monocytes and macrophages regulate immunity through dynamic networks of survival and cell death［J］．J Innate Immun，2010，2(3) : 204-215.

［16］Jun Kuai，Bernard Gregory，Andrew Hill，et al．TREM-1 expression is increased in the synovium of rheumatoid arthritis patients and induces the expression of pro-inflammatory cytokines ［J］．Rheumatology，2009，48(11) : 1352-1358.

［17］Yousuke Murakami，Tohru Akahoshi，Naoko Aoki，et al．Intervention of an inflammation amplifier，triggering receptor expressed on myeloid cells 1，for treatment of autoimmune arthritis ［J］．Arthritis Rheum，2009，60(6) : 1615-1623.

［18］Collins CE，La DT，Yang HT，et al．Elevated synovial expression of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in patients with septic arthritis or rheumatoid arthritis［J］．Ann Rheum Dis，2009，68(11) : 1768-1774.

［19］Choi ST，Kang EJ，Ha YJ，et al．Levels of plasma-soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1) are correlated with disease activity in rheumatoid arthritis［J］．J Rheumatol，2012，39(5) : 933-938.

［20］Kim TH，Choi SJ，Lee YH，et al．Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a new therapeutic molecule in rheumatoid arthritis［J］．Med Hypotheses，2012，78(2) : 270-272.

［21］Mirjam Schenk，Axel Bouchon，Frank Seibold，et al．TREM-1-expressing intestinal macrophages crucially amplify chronic inflammation in experimental colitis and inflammatory bowel diseases ［J］．J Clin Invest，2007，117: 3097-3106 .

［22］Park JJ，Cheon JH，Kim BY，et al．Correlation of serum-soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 with clinical disease activity in inflammatory bowel disease［J］．Dig Dis Sci，2009，54(7) : 1525-1531.

［23］Billioud V，Gibot S，Massin F，Oussalah A，et al．Plasma soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in Crohn＇s disease［J］．Dig Liver Dis，2012，44(6) : 466-470.

［24］Saurer L，Rihs S，Birrer M，et al．Elevated levels of serum-soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with IBD do not correlate with intestinal TREM-1 mRNA expression and endoscopic disease activity［J］．J Crohns Colitis，2012，6(9) : 913-923.

［25］Hyder LA，Gonzalez J，Harden JL，et al．TREM-1 as a potential therapeutic target in psoriasis［J］．J Invest Dermatol，2013，133 (7) : 1742-1751.

［26］Tomita H，Ogawa F，Hara T，et al．Elevated serum concentrations of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in diffuse cutaneous systemic sclerosis: association with severity of pulmonary fibrosis［J］．J Rheumatol，2010，37(4) : 787-791.

［27］Kim J，Koh JK，Lee EY，et al．Serum levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1) and pentraxin 3 (PTX3) as markers of infection in febrile patients with systemic lupus erythematosus［J］．Clin Exp Rheumatol，2009，27 (5) : 773-8.

［28］Molad Y，Pokroy-Shapira E，Kaptzan T，et al．Serum soluble triggering receptor on myeloid cells-1(sTREM-1) is elevated in systemic lupus erythematosus but does not distinguish between lupus alone and concurrent infection［J］．Inflammation，2013，36(6) : 1519-1524.

［收稿2014-08-05修回2014-09-25］

(编辑倪鹏)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．032

通讯作者及指导教师:陈曲波(1964年－)，男，主任技师，主要从事自身免疫性疾病机制及实验诊断方面研究，E-mail: qubochen326@ 126．com。

作者简介:卢欣沂(1988年－)，女，主要从事自身免疫疾病机制的研究，E-mail: luxinyi99612@ 126．com。

文章编号1000-484X(2015) 10-1434-04

文献标志码A

中图分类号R392