胸腺素β10与恶性肿瘤相关性的研究进展

胸腺素β10与恶性肿瘤相关性的研究进展

杨继岚蒋永新

(昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院内一科，云南昆明650118)

关键词〔〕胸腺素β10；肌动蛋白；恶性肿瘤

中图分类号〔〕R73〔

基金项目：云南省教育厅科学研究

通讯作者：蒋永新(1968-)，女，硕士，硕士生导师，副教授，副主任医师，主要从事肿瘤分子流行病学的研究。

第一作者：杨继岚(1978-)，女，硕士，主治医师，主要从事肿瘤学研究。

胸腺素β10(Tβ10)是胸腺素β家族的一员，是一种与细胞运动有关的肌动蛋白单体结合蛋白。研究发现Tβ10与甲状腺癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌等恶性肿瘤关系密切。虽然恶性肿瘤的多学科综合治疗已经为患者获取了更长的生存期及无疾病进展时间，但总体治愈率仍处于较低水平。目前Tβ10在人类肿瘤发生发展中的功能和具体作用机制尚不明确。本文简要综述了Tβ10的结构与分布、机制、在肿瘤组织中的表达及与肿瘤转移的相关性研究。

1Tβ10的结构与分布

Tβ10起初通过高效液相色谱法分析被认为是哺乳动物组织中Tβ4 类似物〔1〕。Tβ10与Tβ4有85%同源性，相对分子量为4 894，基因定位于2p11.2，另有2q37通过原位杂交荧光定位〔2〕，含三个外显子，两个内含子，由43 个氨基酸组成，两端各有一个α螺旋结构，中间是与Tβ4 一致的保守序列“17LKKTET22”。Tβ4是第一个分离出来的人体内β族胸腺素，在体内分布在红细胞以外的所有细胞，广泛存在于各种细胞当中，Tβ4与Tβ10组织分布却有较大差异〔3〕。

1.1Tβ10与甲状腺癌的关系研究发现Tβ10表达水平与甲状腺肿瘤的恶性程度呈负相关。研究证明Tβ10在低分化甲状腺癌中呈高表达是由Tβ10的基因表达失控造成,并非是Tβ10基因的扩增作用。Tβ10是一种新的肿瘤标志物,而且与甲状腺肿瘤的恶性程度、分级及预后密切相关。

1.2Tβ10与食管癌的关系刘尚国等〔4〕研究发现Tβ10是食管鳞癌的新肿瘤标志物，利于早期诊断食管鳞癌。

1.3Tβ10与乳腺癌的关系兰海燕等〔5〕研究发现Tβ4、Tβ10、Tβ15蛋白在乳腺癌的癌细胞质中呈弥漫表达，Tβ10正常的乳腺组织中不表达,而在癌旁组织中Tβ10、Tβ15也不表达，只有Tβ4在乳腺导管腺上皮细胞的胞质内低表达。即Tβ10蛋白表达与乳腺癌的淋巴结转移呈正相关，与患者的年龄、组织分型无相关性。

1.4Tβ10与肺癌的关系谷雨妹〔6〕的研究发现低转移能力细胞系(LH7)中Tβ10 mRNA表达明显低于具有高转移能力细胞系(BE1)和(A549)。Tβ10蛋白表达定位于细胞质内,人肺巨细胞癌低转移细胞株(PG-LH7)细胞为低表达,PG-BE1细胞和A549细胞均为高表达。在Tβ10高表达的肺癌细胞系BE1细胞，反义cDNA重组表达质粒后,细胞BEl-as-Tβ10中mRNA相对表达量与BE1细胞相比明显减少。因此，转染反义Tβ10 cDNA重组表达质粒有效的抑制BE1肺癌细胞的Tβ10表达水平，降低细胞增殖、迁移和侵袭能力。

1.5Tβ10与肝癌的关系曹骥等〔7〕研究发现Tβ10 mRNA在正常肝组织及癌旁肝组织中的表达水平明显高于在肝癌组织中的表达。研究观察到Tβ10 mRNA在无门静脉癌栓、单个肿瘤和肿瘤直径<5 cm这些相对早期的患者中的表达水平明显高于中晚期,表明Tβ10 mRNA在癌旁肝组织和肝癌发展的早期阶段表达相对增高，随肝癌的进展抑癌作用减低。

1.6Tβ10与胰腺癌的关系Li等〔8〕研究证实Tβ10可能是一种胰腺癌的新的标志物和新的癌症治疗靶点。胰腺癌组织和细胞中Tβ10的表达高于正常周围组织和胰腺癌人胰腺导管上皮细胞(HPDE)。Tβ10 mRNA在胰腺癌组织中的表达整体均上升约8.9倍,使用复杂的生物测定磷酸化蛋白和细胞因子的检测方法检测到c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路的磷酸化和细胞因子的分泌，证实外源性Tβ10引起的JNK的磷酸化并且增加了在细胞因子白细胞介素(IL-7)和IL-8的在人胰腺癌细胞系(BxPC-3)中的分泌。

1.7Tβ10与胆管癌的关系Tβ10不表达时明显增加细胞迁移,胆管癌细胞体外的侵袭和伤口愈合,Tβ10过表达降低细胞的迁移。Tβ10表达缺失的胆管癌细胞,反而增加脾植入胆管癌细胞裸鼠模型的肝转移。研究表明Tβ10低表达与胆管癌在体内外转移表型相关,这是通过激活Ras， ERK1 / 2和上调Snail和基质金属蛋白酶(MMPs)表达而介导的。Ras GTP酶抑制剂，FPT抑制剂Ⅲ，有效的阻断了与ERK1 / 2的激活、Snail的表达有关的Tβ10阴性表达和胆管癌细胞迁移。

1.8Tβ10与卵巢癌的关系研究者构建了表达Tβ10的腺病毒载体,感染卵巢癌细胞株(PA-1)和(SKOV3),结果受感染的细胞干扰F-actin纤维束,明显降低卵巢癌细胞运动，同时引起较高比率的细胞凋亡。因此,由于Tβ10的表达缺失可能促进卵巢癌发展,表明Tβ10表达恢复可能成为卵巢癌治疗新途。

2Tβ10的作用机制

恶性肿瘤的发生发展是一个复杂的过程，其转移更是一个非常复杂的生物过程。恶性肿瘤发生转移可能需要经过脱离原发肿瘤细胞群体、黏附、降解、运动迁移、生成新生血管甚至变异等一系列复杂的过程。虽然目前对Tβ10在恶性肿瘤发生发展过程中的作用机制的研究尚不充分，但许多研究发现Tβ10通过其复杂的生物学功能影响了多种恶性肿瘤的发生和转移。

2.1影响细胞运动重组Tβ10 通过截短Tβ10的C 端与G-肌动蛋白结合抑制F-肌动蛋白聚合活性。成纤维细胞过表达Tβ4、Tβ10，应力纤维大量损伤，两者功能都是有效的肌动蛋白纤维动力学调节因子。转染小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3)使其至少3倍的过度表达内源性Tβ10，聚合肌动蛋白增加23%～33%，而且肌动蛋白纤维变得粗壮。证实Tβ10控制组装肌动蛋白单体参与肌动蛋白纤维丝，重排肌动蛋白，影响细胞运动。在卵巢癌研究中，卵巢癌细胞F-肌动蛋白应力纤维因为通过腺病毒过表达Tβ10而遭到破坏，显示细胞生长受到明显抑制，出现高比例细胞凋亡，提示Tβ10表达缺失可以促进卵巢癌的生长。Tβ10表达缺失显著增加细胞迁移，胆管癌细胞体外的侵袭和伤口愈合,Tβ10过度表达则降低了细胞的迁移,因此恢复Tβ10的表达也许是治疗部分恶性肿瘤的一种新策略。

在肿瘤转移这个复杂过程中，早有研究证明细胞运动能力的增强与转移潜能的演进具有相关性。刘从容等〔9〕研究结果发现Tβ10 的mRNA和蛋白表达水平在高转移潜能的人类肺癌、黑色素瘤和乳腺癌细胞中高于相应的不转移或低转移能力的肿瘤细胞。研究中Tβ10 mRNA 和蛋白表达水平与肿瘤的转移能力呈正相关,肿瘤转移潜能的增高伴有肌动蛋白多聚体的丢失和微丝结构的解聚,微丝骨架的变化与Tβ10 的表达增高具有相关性。提示Tβ10可能对细胞微丝骨架的改变起着重要的作用,证明Tβ10 对肿瘤转移具有的是正性作用。

2.2影响肿瘤新生血管生成多项研究显示血管内皮生长因子(VEGF)是多种恶性肿瘤血管生成的最关键因素。体外试验研究中发现Tβ10过度表达明显抑制了VEGF，影响内皮细胞增殖、迁移、侵袭，影响血管发生。试验证实Tβ10过度表达明显抑制新生毛细血管网早期萌发。有研究显示Tβ10可通过正向调节VEGF和VEGF-C从而诱导肺癌组织中的微血管和淋巴管形成。有研究发现Tβ10的过度表达直接干扰并抑制Ras下游MAPK/ERK信号通路，导致VEGF 低表达，在人卵巢癌瘤负荷的裸鼠模型中注射Tβ10，会明显抑制其肿瘤生长及血管供应。有文献报道胸腺素多肽对鸡胚绒毛膜/尿囊膜模型血管生成的影响，Tβ10、副胸腺素、Tβ9 抑制血管的发生；Tβ4、前胸腺素、胸腺素α1促进血管的发生。

2.3影响细胞凋亡异常的细胞凋亡打破存在于细胞增殖和死亡之间的平衡，进而诱发多种疾病，比如恶性肿瘤。β族胸腺素的促进细胞凋亡性质有可能是G-肌动蛋白隐蔽作用介导的，与脱氧核糖核酸酶Ⅰ(DNaseⅠ)的相互作用有关。研究证实Tβ10促进细胞凋亡的活性通过转染质粒过表达的Tβ10，提高成纤维细胞的凋亡比例，抑制其细胞生长并加速凋亡。另有研究显示，通过腺病毒载体使卵巢癌细胞过表达Tβ10，诱导卵巢癌细胞的高比例凋亡 。有研究将E-原肌球调节蛋白cDNA转染的肿瘤细胞与Tβ10竞争/阻断其和与肌动蛋白结合，结果逆转了Tβ10 介导的细胞凋亡，调节细胞凋亡的稳态，恢复了肌动蛋白装配〔8〕。针对Tβ10与肌动蛋白结合的关键序列构建12个突变体，通过转染卵巢癌细胞，检测到12个突变体对肿瘤细胞生长抑制作用的影响各不相同。其中仅Thr20/Ser20的突变会降低卵巢癌细胞的生长抑制作用。卵巢癌细胞中Tβ10的保守序列中仅Thr20是Tβ10结合肌动蛋白的关键位点〔9〕。Tβ10影响细胞凋亡的具体抑癌机制尚需进一步研究。

3结语

综上所述,Tβ10与多种恶性肿瘤关系密切，与甲状腺癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌等恶性肿瘤的病理类型、分化程度、淋巴结转移及预后密切相关。Tβ10也有可能成为一种新的，有效的抗肿瘤药物，是否可以通过调节Tβ10的表达或功能而实现治疗控制恶性肿瘤的目的。同时，对其深入的研究有助于进一步了解Tβ10在肿瘤侵袭转移中的发生机制，挖掘其在恶性肿瘤早期诊断、疗效预测、预后判断及治疗中的潜在应用。

4参考文献

1Erickson-Viitanen S,Ruggieri S,Natalini P,etal. Thymosin β10,a new analog of thymosin β4 in mammalian tissues〔J〕.Arch Biochem Biophys,1983;225(3):407-13.

2Califano D,Monaco C,Santell G,etal.Thymosin beta-10 gene overexpression correlated with the highly malignant neoplastic phenotype of transformed thyroid cells in vivo and in vitro〔J〕.Cancer Res,1998;58(4):823-8.

3刘尚国,李汉臣,赵宝生,等.胸腺素β10 在食管癌中表达的病理意义〔J〕.天津医药,2010;38(9):743-5.

4刘尚国,李汉臣,赵宝生,等.胸腺素β10在食管癌中表达的临床意义〔J〕.肿瘤防治研究,2010;37(7):827-9.

5兰海燕.胸腺素β4和β10及β15在乳腺癌中的表达及意义〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2009;16(1):22- 4.

6谷雨妹.Thymosin β10、Thymosin β15在肺癌侵袭和转移过程中的作用〔D〕.中国医科大学硕士论文,2008.

7曹骥,杨春,李丽萍,等.胸腺素β10在肝细胞癌中的表达及其临床意义〔J〕.中国癌症防治杂志,2009;1(2):121-3.

8Li M,Zhang Y,Zhai Q,etal. Thymosin beta 10 is aberrantly expressed in pancreatic cancer and induces JNK activation〔J〕. Cancer Invest,2009;27(3):251-6.

9刘从容,杨京平,王玉平,等.胸腺素β10 在人类乳腺癌中的表达〔J〕. 中国肿瘤临床,2004;31(9):481- 4.

〔2013-09-01修回〕

(编辑袁左鸣)