慢性心力衰竭药物治疗研究进展

孟立平，郭航远，蒋承建



·新进展·

慢性心力衰竭药物治疗研究进展

孟立平，郭航远，蒋承建

慢性心力衰竭是诸多心血管疾病的最后阶段，难以逆转，一直是医学界面临的重大难题。慢性心力衰竭的治疗由过去强调改善症状、提升生活质量转变为以防治和延缓心肌重构为主，降低病死率和再住院率。现根据心力衰竭治疗指南和大型研究结果，对治疗慢性心力衰竭的常规药物、新药和中药的研究进展进行综述。

心力衰竭；醛固酮受体拮抗剂；伊伐布雷定；左西孟旦；抗凝药；LCZ696；综述

慢性心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难、乏力以及液体潴留[1]。依据左心室射血分数，慢性心力衰竭可分为左心室射血分数降低的心力衰竭(HF-REF)和保留的心力衰竭(HF-PEF)。慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一。我国2007年对10个省市15 518名35～74岁城乡居民的流行病学报告显示，我国慢性心力衰竭患病率为0.9%。

近年来，慢性心力衰竭的治疗策略已发生本质性改变，由过去强调改善短期血流动力学转变为长期修复，注重改善衰竭心脏的生物学性质。治疗慢性心力衰竭的药物也从“强心、利尿、扩血管”向以神经内分泌抑制剂为主、多种药物联合治疗转变。2014中国心力衰竭治疗指南提出了血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂3类药物合用构成一个“金三角”的概念，将“金三角”推荐为慢性HF-REF的基本治疗策略[1]。慢性心力衰竭的治疗目的，也由过去强调改善症状与提升生活质量转变为现在以防治和延缓心肌重构为主，降低病死率，降低再住院率。目前，慢性心力衰竭的治疗以药物治疗为主，虽然取得较大进展，但患者再住院率、病死率仍较高，尤其是重症心力衰竭患者。本文就新型慢性心力衰竭治疗药物研究状况及进展进行综述。

1 醛固酮受体拮抗剂

醛固酮作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)的组成成分，对慢性心力衰竭进展和心肌重构具有重要影响。慢性心力衰竭患者心室内的醛固酮生成及活化增加，并且与心力衰竭的严重程度呈正比。人体中醛固酮受体分布广泛，包括心肌细胞。醛固酮受体激活后，除引起低镁、低钾外，还可导致自主神经功能失调，交感神经激活而副交感神经活性降低。更重要的是，醛固酮还有独立于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)发挥对心脏结构和功能的不良作用[2]。患者长期应用ACEI或ARB，醛固酮水平降低，随后则会逐渐升高，即出现“逃逸现象”[3]。因此，慢性心力衰竭患者治疗过程中加用醛固酮受体拮抗剂尤为重要。2014中国心力衰竭治疗指南推荐醛固酮受体拮抗剂与ACEI/ARB、β受体阻滞剂联合使用，作为治疗慢性HF-REF基本策略。

目前，临床应用的醛固酮受体拮抗剂主要为螺内酯和伊普利酮。有研究证实，螺内酯可显著降低严重心力衰竭患者病死率[4]，但由于螺内酯非选择性地阻断醛固酮受体，产生高血钾以及性激素相关不良反应。依普利酮选择性阻断醛固酮受体，不仅对严重心力衰竭患者有益，并可降低纽约心脏病协会(NYHA)心力衰竭Ⅱ级患者的死亡风险[5]。与螺内酯相比，依普利酮也可引起高血钾，但其他不良反应较少，同时对醛固酮受体的阻断作用较弱。德国拜耳公司开发BAY94-8862对醛固酮受体具有良好的选择性阻断作用，不会引起高血钾、男性乳房发育等不良反应。最近的小规模Ⅱ期临床试验显示，BAY94-8862选择性阻断醛固酮受体的作用优于螺内酯，且比依普利酮有更强的醛固酮受体亲和性[6]。

2 伊伐布雷定

伊伐布雷定是心脏窦房结起搏电流选择特异性抑制剂，通过抑制起搏电流，降低窦房结节律性，从而降低心率。心脏心率减缓，舒张期延长，冠状动脉血流量增加，从而改善心绞痛和心肌缺血。2011年公布的BEAUTIFUL Holter Substudy结果显示，伊伐布雷定可降低心率>70次/min的患者发生心力衰竭的风险[7]。Swedberg等[8]进行的随机对照试验以心血管死亡或因心力衰竭而住院为主要终点事件，平均随访23个月，结果显示伊伐布雷定组主要终点事件发生率较安慰剂组降低了18%，同时也证实心率是心力衰竭的独立危险因素。我国2014年心力衰竭治疗指南中推荐伊伐布雷定适用于窦性心律的HF-REF患者[1]。

3 左西孟旦

左西孟旦为钙离子增敏剂，通过稳定钙离子诱导的心肌纤维蛋白的空间构型，使心肌收缩力增强。不同于传统的正性肌力药物，左西孟旦对患者心率、心肌耗氧影响较小。另外，左西孟旦可激活三磷酸腺苷敏感的钾通道使外周静脉扩张，降低心脏前负荷。

Follath等[9]进行的203例严重心力衰竭患者参与的随机双盲多中心临床试验，分别应用左西孟旦和多巴酚丁胺，比较24 h后血流动力学变化，结果显示，左西孟旦可显著改善严重心力衰竭患者临床症状，增加心输出量。

多项研究也证实左西孟旦在改善慢性心力衰竭患者症状和短期预后方面具有良好的效果[10-11]。欧洲心力衰竭指南推荐左西孟旦可作为急性心力衰竭的治疗药物[12]。左西孟旦独立于β肾上腺素受体发挥正性肌力作用，可与β受体阻滞剂联合使用。

4 华法林、阿司匹林和他汀类药物

慢性心力衰竭出现血栓栓塞事件发生率较低，一般情况下无需常规抗凝或抗血小板治疗。但慢性心力衰竭患者一般合并其他心脏基础疾病，对存在心力衰竭患者使用抗凝或抗血小板治疗一直存在争议。Shaffer等[13]进行的有2 305例患者参与的临床试验比较了华法林和阿司匹林治疗窦性心律左心室射血分数降低患者的有效性和安全性，平均随访3.5年，观察终点为出现缺血性卒中、颅内出血或任何原因引起的死亡。结果显示，华法林和阿司匹林治疗窦性心律左心室射血分数降低患者的终点事件发生无显著差异，华法林降低缺血性卒中的风险与增加大出血的风险相当。我国2014年心力衰竭诊治指南中推荐抗凝药和抗血小板药物应根据患者基础疾病，视具体情况而定[1]。

临床广泛认为他汀类药物可通过降脂而降低冠状动脉疾病风险，但他汀类药物是否可改善慢性心力衰竭尚不明确。多项研究结果显示他汀类药物治疗心力衰竭未见效果[14-15]，我国的心力衰竭指南也不推荐他汀类药物用于心力衰竭的治疗[1]。

5 LCZ696

诺华公司开发的LCZ696结合了缬沙坦和其实验性药物AHU-377。AHU-377是一种脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，缬沙坦是ARB类药物，可改善血管舒张，刺激钠和水排泄。1 328例患者参与的Ⅱ期临床试验显示，LCZ696治疗慢性心力衰竭患者的病死率低于缬沙坦[16]。多中心随机对照Ⅲ期临床试验PARADIGM-HF研究纳入了8 000例患者，平均随访27个月，以心力衰竭住院及心因性死亡为终点事件。结果显示，与ACEI类药物依那普利相比，LCZ696治疗收缩性心力衰竭患者终点事件发生率降低20%，全因病死率降低16%[17]。LCZ696是目前为止第一个试验成功的ARNI类药物，在慢性心力衰竭的药物治疗史上具有里程碑的作用。同时，该研究也存在诸多局限性：(1)对照药物是ACEI类依那普利，未必代表了治疗慢性心力衰竭的最优药物；(2)该研究只是一个孤立的研究，尚需要更多的重复性研究进一步确认其结论；(3)LCZ696不良反应尚不明确。

6 中药

随着祖国传统医学研究的不断发展，应用中药治疗心力衰竭的研究和报道也逐渐增多。张艳等[18]进行的有80例慢性心力衰竭患者参与的随机对照试验，试验组在基础西药治疗的基础上加服益气活血中药颗粒剂，疗程1个月，随访9个月。结果显示，与单纯基础西药治疗相比，益气活血中药可明显改善慢性心力衰竭患者心功能分级，改善慢性心力衰竭临床症状，增加患者运动耐量，提高生活质量，降低其再住院率。

张治祥等[19]研究认为，芪黄颗粒治疗慢性心力衰竭患者改善心功能的作用优于地高辛。但国内研究样本量较小，缺乏大规模多中心的大型临床试验，结论真实性有待进一步研究。

7 总结

慢性心力衰竭是诸多心血管疾病的最后阶段，难以逆转，其治疗一直是世界面临的重大难题。当前，治疗慢性心力衰竭不再仅仅是改善患者临床症状，而更重视患者远期预后，提高患者生活质量，提高生存率，降低再住院率。近几年来慢性心力衰竭的治疗药物研究进展较快，尤其是目前热点关注的LCZ696，有望替代ACEI，成为慢性心力衰竭患者的标准治疗用药，具有良好的应用前景。

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修回日期：2015-04-02)

(本文编辑：吴立波)

·全科医生知识窗·

全科医生小词典——志愿者偏倚和检出征候偏倚

志愿者偏倚(volunteers bias)：一般情况下，志愿者与非志愿者在关心健康、注意饮食习惯、禁烟、禁酒及体育锻炼等方面存在系统差别，因而，志愿者被选为观察对象，而非志愿者落选，研究结果往往有选择偏倚。例如，一项以体育锻炼预防冠心病的研究中干预组均为志愿者，而将非志愿者作对照时可能会得出不正确的结论。

检出征候偏倚(detection signal bias)：是指某因素与某疾病在病因学上虽无关系，但由于该因素的存在会引起该病的临床症状或体征的出现，从而使患者及早就医，接受多种检查，导致该人群有较高的检出率，致使过高地估计该因素与该疾病的关联。例如，1975年，Ziel等以病例对照研究，从美国加州洛杉矶妇女中调查口服雌激素与子宫内膜癌的关系，结果表明子宫内膜癌患者雌激素暴露比例明显高于对照组，认为子宫内膜癌与服用雌激素密切相关。1978年，Horwitz指出，这一结论是由检出征候偏倚所致，两者之间的高度关联是虚假的。因为在人群中有一定量的无症状子宫内膜癌早期患者，其若不服用雌激素，子宫不致出血，而不去医院就诊，从而导致不能被发现。

(本刊编辑部整理)

Research Progress on Pharmacological Therapy for Chronic Heart Failure

MENGLi-ping,GUOHang-yuan,JIANGCheng-jian.

DepartmentofCardiology，ShaoxingPeople′sHospital，ShaoxingHospitalofZhejiangUniversity，Shaoxing312000,China

Chronic heart failure is the final phase of many cardiovascular diseases.It is difficult to reverse and has been the major problem facing the medicine filed.The focus of its treatment was changed from symptom remission and life quality improvement in the past into the deferring of myocardial remodeling,in order to reduce mortality and readmission rate.Based on guidelines and the results of large-scale researches,the study made a review of general drugs,new drugs and traditional Chinese medicine for chronic heart failure.

Heart failure；Aldosterone antagonists；Ivabradine；Levosimendan；Anticoagulants；LCZ696；Review

312000浙江省绍兴市，绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院心内科(孟立平，郭航远，蒋承建)；温州医科大学第一临床医学院(孟立平，郭航远)

郭航远，312000浙江省绍兴市，绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院心内科,温州医科大学第一临床医学院；E-mail：ghangyuan@hotmail.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.030

2014-12-03；

孟立平，郭航远，蒋承建.慢性心力衰竭药物治疗研究进展[J].中国全科医学，2015，18(23)：2870-2872.[www.chinagp.net]

Meng LP,Guo HY,Jiang CJ.Research progress on pharmacological therapy for chronic heart failure[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2870-2872.