Duchenne型肌营养不良携带者心脏损伤评估方法的研究进展

贾梦芸，吴士文

Duchenne型肌营养不良携带者心脏损伤评估方法的研究进展

贾梦芸，吴士文

Duchenne型肌营养不良(DMD)是一种X染色体连锁隐性遗传性神经肌肉病。DMD基因携带者可在没有肌无力情况下出现心脏损伤，甚至危及生命。早期发现心肌损害，并提前预防可以改变生活质量，降低死亡率。DMD基因携带者心脏损害的早期检查手段包括心电图、心脏超声、心血管磁共振成像、放射性核素心肌灌注显像及冠状血管造影术等。不同检查手段从不同角度评估DMD基因携带者心脏损伤情况。

Duchenne型肌营养不良；心肌病；携带者；综述

[本文著录格式] 贾梦芸，吴士文.Duchenne型肌营养不良携带者心脏损伤评估方法的研究进展[J].中国康复理论与实践, 2015,21(8):917-920.

CITED AS:Jia MY,Wu SW.Progress of cardiac damage assessment in carriers of Duchennemuscular dystrophy(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(8):917-920.

Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是一种致死性X染色体连锁隐性遗传性肌病，多见于男性患儿。Dystrophin基因突变导致Dystrophin蛋白表达缺失，使得DMD患者出现一系列的临床症状，如进行性肌肉无力、呼吸衰竭、心力衰竭等[1-2]。在一段时间内，DMD被认为是一种单纯X连锁隐性遗传病，DMD基因携带者仅携带致病基因，不出现临床症状。随着基因测序等技术发展，临床医生逐渐发现DMD基因携带者也可以出现类似DMD患者的临床表现。1970年，Penn等首次对于一组女性DMD基因携带者临床表现进行总结，证明DMD基因携带者可能出现进行性肌无力、双侧腓肠肌肥大、血清肌酶升高等症状[3]。而后这一事实逐渐被人们关注。

越来越多的研究发现，DMD基因携带者可出现进行性肌无力、肌肉萎缩、血清肌酶升高、心力衰竭等类似DMD患者的临床表现[4-5]。有研究发现心脏受累为DMD基因携带者常见的症状，心脏受累过程与DMD患者类似，临床表现为心悸、胸闷、活动耐力下降等[4,6-7]。部分报道提示，DMD基因携带者出现围生期心肌病的风险可能会较正常人提高[8]。Hoogerwaard等发现36%～44%DMD基因携带者可出现心电图及超声心动图的异常，约10%的携带者可出现扩张性心肌病改变，同时发现不同个体间心脏损害变异性很大。研究中的一部分个体可以一直没有或几乎没有任何临床症状，而少数携带者则会突然出现严重的致死性心律失常或逐渐出现肥厚性心肌病改变，继而发展成为扩张性心肌病，导致心力衰竭。随着年龄增长，心脏受累的比例逐渐增加[4,9-10]。心脏显微结构分析显示，携带者心肌组织经染色后可出现Dystrophin阳性纤维与阴性纤维镶嵌表达的模式，且受损心肌表现出心肌细胞间质纤维化和巨噬细胞浸润[11-12]。这些结果均表明心脏损伤已成为影响DMD基因携带者生活质量及寿命的重要因素。2005年美国儿科年会在DMD及贝克型肌营养不良(Beckermuscular dystrophy,BMD)患者心脏管理方面的指南中指出，应重视对DMD及BMD基因携带者心脏管理并提出相关建议，包括关于疾病风险的认识、早期对心脏情况的评估及心脏损伤的相关治疗[13]。可见对DMD基因携带者心肌损害的早期发现和干预，对于延缓心肌损害、延长携带者的生命具有重要意义。

随着医学及其相关技术的迅速发展，心电图、心脏超声、心血管磁共振成像(cardiovascularmagnetic resonance,CMR)以及放射性核素显像等技术都已逐步应用于携带者心肌损害的研究或临床应用中，为携带者心脏损害早期发现、诊断及治疗带来了可能。而不同检查方法存在不同的优势，对于DMD基因携带者心脏结构及功能的评估存在不同的意义。现对常见的检查方法研究现状进行综述。

1 心电图

临床应用中常见的心电图类型主要包括普通心电图(electrocardiogram,ECG)、24 h动态心电图(24-hour Holter)等，对于DMD基因携带者心脏功能检查有不同意义和价值。

心电图具有方便、快捷、费用较低、容易开展等优点。1969年，Emery等已发现DMD基因携带者心电图右室导联与正常女性相比可出现高R波和低S波[14]。其他心电图异常表现为V1和V2导联R/S比值＞1、侧壁导联和下壁导联可见病理性Q波、完全性或不完全性左或者右束支阻滞等[4,9]。心电图与其他检查手段相比，对于携带者心肌异常检出率较高。但因其无法反映心肌病变的严重程度，且心电图检查正常的DMD基因携带者也可能存在心脏结构改变，故无法仅依靠心电图结果对携带者心肌受累情况做出评估[9]。

24 h动态心电图与普通心电图相比，存在监测时间长、更容易捕获异常心电图改变的优点。由于室性心律失常是DMD基因携带者猝死的重要原因，故当DMD基因携带者心电图异常主要表现为传导阻滞、室性心动过速及房室交界性心动过速等心律失常时，24 h动态心电图更容易发现心电图的异常改变[4]。2005年美国儿科学会诊治指南中建议，当证实DMD基因携带者已存在心脏损伤时，应考虑定期行24 h动态心电图检查[13]。因此，当首次发现DMD基因携带者普通心电图出现阵发性心律失常表现时，应及时考虑并发其他相关心脏电活动改变，及时予以24 h动态心电图监测。

2 心脏超声

随着超声技术发展，心脏超声在DMD基因携带者中得到广泛的应用，其中包括不同的超声类型及超声测量指标，如普通超声心动图(echocardiography)、血流多普勒Tei指数(Doppler Tei index)、超声斑点追踪成像技术(speckle tracking imaging,STI)等，使得对于DMD基因携带者心脏情况评估更加准确、全面。

普通超声心动图同样具有便捷、容易开展等优点，可以用来判断开始心脏损害药物治疗的时机，判定治疗效果和预测病情的预后。普通超声心动图对DMD基因携带者心脏收缩、舒张功能降低和扩张性心脏病等心脏损伤的监测有重要的价值。既往文献表明，DMD基因携带者可出现类似DMD改变，如左室短轴缩短率，左室射血分数，左房内径，左室舒张末内径，舒张期室间隔、后壁厚度等超声数值改变[14-15]。研究发现心脏功能与年龄存在明显相关性，随着年龄增大，射血分数(EF)会逐渐降低，最终发展为扩张性心肌病，且DMD基因携带者扩张性心肌病的发生和肌肉功能异常无明显相关性[9,15]。2005年美国儿科学会指南中指出，DMD基因携带者应在早期出现临床不适症状时或特定时期(如青春期晚期、成人期早期)即进行完整的心脏检查，包括心电图和心脏超声，并且应在25～30岁开始最少每5年进行1次完整的心脏检查[13]。

血流多普勒Tei指数是1995年由Tei等提出的一种综合评估心脏收缩和舒张功能的参数，该指数在心脏功能降低时变大[16]。应用血流多普勒Tei指数对早期DMD患者心功能情况进行探讨，可发现血流多普勒Tei指数与普通超声心电图相比，可以及早发现DMD患者心脏功能受损[17]，在临床应用中存在较大价值。目前尚未有关于血流多普勒Tei指数应用于DMD基因携带者心功能情况评估的研究。

STI技术是一种新发展的超声检测手段，通过重建心肌组织的运动过程，显示心肌运动速度、应变、应变率以及心脏整体的旋转角度和速度等多项指标，从多个方面对心肌运动进行评价，为研究心肌力学运动提供了定量测量手段；且在测量左心室局部心肌扭转程度方面，与磁共振标记成像、多普勒组织成像具有较好的一致性[18]。随着研究的深入，证实STI技术在评估心肌梗死、糖尿病、肥厚性心肌病患者心室收缩功能改变等方面均存在应用价值[19-21]。目前在DMD患者及DMD基因携带者中尚未应用STI研究，但已在mdx鼠及DMD模型狗等动物实验中证实了STI的应用价值。研究发现在DMD基因携带狗、DMD模型狗中应用二维STI技术检测心肌节段性径向应变率改变对于早期发现心脏损伤存在一定价值，表明径向应变率在DMD心肌损伤早期可能是一个有用的参数[22]。在以mdx鼠为研究对象的实验中，与普通心脏超声相比，STI技术对于心肌受损的敏感性更高，可早期发现心脏结构的改变[23]。因此STI技术为DMD基因携带者心脏损伤的及早发现提供了可能性，为研究DMD心脏损伤进展过程提供良好的监测手段，同时为临床药物治疗DMD心脏损伤疗效分析提供敏感的检测指标。

3 CMR

随着磁共振成像技术的发展，CMR逐渐成为可能。与其他检查手段相比，CMR具有较高的敏感性和可靠性，且CMR可利用不同的脉冲序列来评估心脏结构及功能，但由于其较昂贵的价格，未得到广泛应用。2005年美国儿科学会指南支持对心脏超声声窗受限的患者考虑应用CMR[13]。故对于并发有胸肺疾病或脊柱疾病所致胸廓变形、严重肥胖无法接受心脏超声检查的携带者可以选择CMR，且CMR可将心肌的纤维化部位直观地描绘出来，对于DMD心肌损伤有较高的敏感性，这是其他检查方法难以做到的[24]。

相关研究表明，CMR T2弛豫时间可作为心肌纤维化的指标，T2弛豫时间减少表明心肌存在明显纤维化。将其应用于DMD患者中，部分患者T2驰豫时间减少相对明显，但因其敏感性较差，在小于12岁的患者中，T2驰豫时间未见明显改变[25]。

CMR增强成像技术晚期钆增强(late gadolinium enhancement,LGE)在DMD基因携带者心肌组织局部纤维化改变的检测中显示出良好的敏感性，且被作为DMD患者心脏治疗药物疗效评估的指标，为LGE在DMD基因携带者药物试验中的应用提供了依据[26]。Walcher等在某个DMD家系中，使用CMR 及LGE图像对携带者、DMD患者及正常人进行检查，长期随访后发现所有的DMD患者及DMD基因携带者均出现平均LGE体积增加，但LGE进展与左心室功能障碍并不一致[12]。也有研究显示，表现为LGE增加的携带者，其左心室射血分数明显低于LGE正常组[27]。另一个研究结果表明，心电图及超声心动图正常的DMD基因携带者中，约1/4 LGE为阳性，且存在无力等肌肉症状，肌酶升高的携带者LGE阳性率高于没有出现肌肉症状的携带者。该实验同时发现，LGE与携带者年龄无明显相关性[28]。且近期研究表明，透壁LGE可独立预测DMD/BMD患者的不良心脏事件(心源性死亡、心脏移植、心力衰竭等)[29]。这些发现与既往研究中关于超声心动图的结论相比缺乏一致性，因LGE与心肌纤维化存在明显相关性，故这些发现均提示心肌纤维化有可能是导致心源性死亡的重要原因，且与左心室功能改变无明显相关性，也不排除研究对象不足所致的偏移，需要更多的研究证实。

应用CMR标记成像技术(the technique of CMR tagging)测量心脏超声未见异常的DMD患者左心室室中水平面、基底横断面的圆周应变(global circum ferential strain,GSc)，发现存在明显下降，且DMD患者左心室圆周应变最大值随着年龄增加表现出持续下降的趋势[30-31]。Hagenbuch等研究DMD患者连续圆周应变，发现平均间隔为15.6个月时患者圆周应变有明显下降，但此时心脏EF未有明显变化[32]。因此应用MRI应变分析技术能够在DMD患者心室功能正常时检测到隐匿的心肌病变，由于这种隐匿的心肌病变会随年龄进展，所以此技术不但能够了解DMD心肌损害的发展过程，而且相比EF更加敏感，可应用于观察疗效。这些研究证明圆周应变可以用来评估DMD基因携带者心肌纤维化的进展，并可能因此成为一个重要的评估治疗的诊断指标。

4 放射性核素心肌灌注显像

放射性核素心肌灌注显像(radioactive nuclidemyocardial perfusion imaging)原理是利用正常心肌细胞能摄取放射性核素，心肌活性降低后摄取量降低，从而根据心肌显影图像程度判断心肌损伤程度，诊断心肌病变。目前，放射性核素显像在多种心肌病中有广泛的应用。对于DMD基因携带者来说，检查过程中的同位素暴露问题使其应用受到限制。

201T1、99Tcm-M IBI、123I-BM IPP等是心肌灌注显像常用的显像剂。心肌对201T1、99Tcm-M IBI摄取量与局部血流量呈正比。123I-BM IPP代表局部游离脂肪酸代谢水平，在DMD及BMD患者中有一定应用，而在DMD基因携带者仅有个案应用。报道显示，DMD基因携带者应用123I-BM IPP和99Tcm-tetrofosm in (99Tcm-TF)进行心肌灌注成像，123I-BM IPP的早期显像和延迟显像均灌注缺损，与使用99Tcm-TF相比，123I-BM IPP检测显示的心肌损伤范围更大，表明DMD基因携带者心肌损伤是一个进展过程，心肌灌注显像可发现早期心脏损伤，为预测心脏损伤部位及进程提供可能性[33]。从敏感性角度分析，与心电图、心脏超声结果相比，99Tcm-M IBI对于心脏损伤检出率最高[34]。从组织学角度分析，DMD患者中201T1SPECT显示灌注缺损的局部心肌，染色后显微镜下可见严重的纤维化和脂肪浸润，表明心肌灌注显像与心肌组织病理学是一致的[35]。

5 冠状血管造影术

冠状血管造影术(coronary angiography)在心脏冠状血管病变诊断方面具有重要意义，是冠状血管病变诊断的金标准，但在心肌损害中应用较少。DMD基因携带者年龄范围较大，年龄较大者需排除冠状血管病变所引起的心肌改变，诊断DMD基因携带者心脏损伤时多行冠脉造影术检查排除冠脉病变造成的心肌损伤[36]。

6 展望

DMD基因携带者与DMD/BMD同样可造成心肌损伤，选择合适的心脏检查方法可以动态观察心功能及心脏结构改变，从而进行早期诊断，早期开始干预治疗。联合使用心电图及心脏超声可作为携带者心脏状况评估的基本手段，且根据不同心脏损害表现，实时考虑使用24 h动态心电图可减少DMD基因携带者猝死。新兴的超声检查手段如血流多普勒Tei指数、超声斑点追踪成像因其技术支持相对简单、操作性强、敏感性高，可为DMD基因携带者心脏损伤及早发现提供新的手段。CMR、放射性核素显像具有较高的敏感性和可靠性，但因其较高的技术要求，目前仅在并发胸肺疾病或脊柱疾病致胸廓变形无法接受心脏超声检查的携带者中应用较多。最新的研究表明CMR检测可预测患者不良心脏事件，表明其在未来的临床实践中将会有更为广泛的应用。临床医生应依据DMD基因携带者年龄、症状、体征、损伤进展程度及并发疾病等情况，选择合适的心脏检查方法，改善携带者的生存质量，减少心源性猝死的发生。

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Progressof Cardiac DamageAssessment in Carriersof DuchenneM uscular Dystrophy(review)

JIAMeng-yun,WU Shi-wen
ClinicalCollege ofGeneralHospitalof Armed Police Force,AnhuiMedicalUniversity,Beijing 100039,China

Duchennemuscular dystrophy(DMD)is an X-linked recessive neuromuscular disorder,and the carriers of DMD can suffer from cardiac damage withoutmuscle weakness,which can predispose to death.Consequently detecting and preventing cardiac damage in the early stage can improve the carriers'quality of life.The detection of early cardiac abnormalities and the evaluation of cardiac function for carriersmainly rely on the differentexam inationmethods,including electrocardiogram,echocardiogram,cardiovascularmagnetic resonance,radioactive nuclidemyocardial perfusion imaging and coronary angiography.Carriers of DMD with cardiac damage are assessed by differentexam inationmethods in differentways.

Duchennemuscular dystrophy;cardiomyopathy;carrier;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.08.009

R747.9

A

1006-9771(2015)08-0917-04

2015-06-12

2015-07-30)

安徽医科大学武警总医院临床学院，北京市100039。作者简介：贾梦芸(1991-)，女，汉族，安徽六安市人，硕士研究生，主要研究方向：神经肌肉病。通讯作者：吴士文。E-mail:neurowu@gmail.com。