饮酒与2型糖尿病及其常见并发症关系的研究进展

范芳，龙洋，陈娇，徐勇

·专题研究·

饮酒与2型糖尿病及其常见并发症关系的研究进展

范芳，龙洋，陈娇，徐勇

全世界大约有3.47亿糖尿病患者。生活方式与2型糖尿病的发生、发展息息相关，而饮酒是人们日常生活中比较普遍的生活行为，国内外学者做了大量的研究来了解饮酒与2型糖尿病之间的关系。本文对饮酒的剂量、类型与2型糖尿病的关系及其潜在的作用机制进行综述，进一步了解饮酒对2型糖尿病的发病率、大血管并发症、微血管并发症、认知功能、并发肝癌的影响及潜在机制，使患者对饮酒能有理性认识，为患者提供一个科学的饮酒方式。

饮酒;糖尿病，2型;糖尿病并发症

范芳，龙洋，陈娇，等.饮酒与2型糖尿病及其常见并发症关系的研究进展［J］．中国全科医学，2015，18 (30):3644－3647.［www.chinagp.net］

Fan F，Long Y，Chen J，et al.Research progress of the relation between alcohol drinking and type 2 diabetes and its common complications［J］．Chinese General Practice，2015，18(30):3644－3647.

【编者按】9月3—5日，“2015中国全科医学大会暨中华医学会全科医学分会第十三次学术年会”在北京顺利召开，本次会议主题为“建立全科制度，践行全人服务”，国内外多位卫生机构专家学者参会并作了大会报告，激起了关于完善中国全科医生制度建设、创新社区卫生服务模式及全科医生培养等多个热点问题的积极发言与讨论。大会还收到了与会者的积极投稿，就全科医疗实践中的常见疾病、慢病共病的现状、诊疗等进行了论述。本期“慢病共病专题研究”栏目选取大会优秀论文的同时，组织多位专家就社区中常见的慢病共病进行探讨，综述饮酒与2型糖尿病及其常见并发症关系的研究进展，研究糖代谢异常与甲状腺结节的相关性，分析胰岛素抵抗及肥胖对中老年女性甲状腺结节的影响，探讨2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变的危险因素，调查社区2型糖尿病伴发高血压的现状，希望能反映全科医生在临床实践中的问题及其对问题的思考。

糖尿病是一种很常见的慢性代谢性疾病，全世界大约有3.47亿糖尿病患者，根据中国糖尿病协会2010年的统计数据显示，中国糖尿病患者接近1亿［1］。随着人们生活水平的提高、人口老化、生活方式改变，2型糖尿病发病率呈现不断上升的趋势，且发病年龄逐渐年轻化。生活方式与2型糖尿病的发生、发展息息相关，而饮酒是人们日常生活中比较普遍的生活行为。2型糖尿病与饮酒之间的交叉关系受到人们的密切关注，故国内外学者做了大量的研究来了解其之间的关系，但结果尚存争议［2］。酗酒易引起、诱发、恶化糖尿病?适量饮酒对糖尿病患者有益吗?潜在的作用机制是什么?本文对饮酒的剂量、类型与2型糖尿病的关系及其潜在的作用机制进行综述。

1 饮酒与2型糖尿病及其常见并发症的关系

1.1 饮酒剂量与2型糖尿病发病率的关系大量的研究发现，2型糖尿病的发病率与乙醇消费剂量呈现一个U型关系，即不饮酒和酗酒者发生2型糖尿病的风险高于适量饮酒者［3－4］。目前有大量的队列研究及荟萃分析证实了这一观点，如在一项前瞻性队列研究中发现，适量饮酒者2型糖尿病发病的风险比(HR)=0.80〔95%CI(0.67，0.94)〕，偶尔饮酒和危险饮酒者2型糖尿病发病的HR分别为0.88〔95%CI(0.70，1.12)〕、0.91〔95%CI(0.74，1.13)〕，得出的结论为适量饮酒(14～42 g/d)能降低2型糖尿病的发病率［5］。Baliunas等［6］的荟萃分析证实，与适量饮酒相比，不饮酒和过度饮酒均会增加患2型糖尿病的风险。Baliunas等［6］建议男性饮酒22 g/d为预防2型糖尿病的最佳饮酒量，如果超过66 g/d属于酗酒，2型糖尿病发病风险达到最高;而女性饮酒24 g/d为最佳饮酒量，超过50 g/d属于酗酒。甚至有研究表明，适度饮酒可以降低2型糖尿病的发病率达到20%～40%［7］。

1.2 饮酒剂量与2型糖尿病患者心血管事件的关系

Blomster等［8］的队列研究对11 140例2型糖尿病患者进行5年的随访，其中1 031例死亡，1 147例经历了心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)，1 136例经历了微血管事件(新发或恶化的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病)。适量饮酒比不饮酒的2型糖尿病患者心血管事件发生率以及总病死率均降低，心血管事件发生率以及总病死率的HR分别为0.83〔95%CI(0.72，0.95)，P=0.008〕、0.87〔95%CI(0.75，1.00)，P=0.05〕;大量乙醇消费比不饮酒的2型糖尿病患者患心血管事件和总病死率的风险增加，并且酗酒者发生心血管事件的风险及全因病死率与乙醇消费呈现一种剂量反应关系。对于女性，适量饮酒比不饮酒的2型糖尿病患者发生心肌梗死的风险降低28%，大量饮酒比不饮酒的2型糖尿病患者发生心急梗死的风险增加55%;对于男性，适量饮酒比不饮酒的2型糖尿病患者发生心急梗死的风险降低38%，大量饮酒比不饮酒的2型糖尿病患者发生心急梗死的风险增加52%。而适宜饮酒量定义为男性每周啤酒饮用量为0～5.88 L、葡萄酒0～2.625 L、白酒0～0.525 L;女性啤酒每周饮用量为0～3.92 L、葡萄酒0～1.75 L、白酒0～0.35 L。Koppes等［9］的荟萃分析共纳入6篇队列研究，得出适量的乙醇消费比不饮酒的2型糖尿病患者能降低总病死率的21%～36%、降低致死性冠心病风险的25%～66%。一项前瞻性队列研究共纳入3 198例女性未患心血管疾病的2型糖尿病患者，通过问卷调查发现，饮酒的频率和量与患冠心病的风险呈负相关，绝经后女性2型糖尿病患者适度的饮酒可能降低冠心病发生率［10］。Dunkler等［11］的队列研究发现，适量饮酒能降低糖尿病肾病的发病风险和病死率。

1.3 饮酒剂量与2型糖尿病患者认知功能的关系有证据表明，2型糖尿病是认知功能降低的一个极大的危险因素［12］。一项荟萃分析发现，2型糖尿病使认知功能衰退的风险增加20%～70%，使阿尔茨海默病的风险增加60%［13］。人们日常生活中，普遍饮酒和2型糖尿病的叠加对认知功能会有什么影响?对于2型糖尿病患者，适量饮酒可以降低动脉粥样硬化的发生，使炎症和内皮功能障碍标志物的水平下降，降低冠状动脉心脏疾病风险，适量饮酒可能有助于保护2型糖尿病血管健康［14］，所以有可能对认知功能有保护作用。一些研究报道称，适量饮酒可改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，正常胰岛素水平可防止脑中突触β淀粉样蛋白的积累和神经原纤维的缠结，阻止阿尔茨海默病的发展［15］。但是一项护理健康的队列研究中，对1 698例女性2型糖尿病患者随访了4年，发现适量饮酒(1.0～9.9 g/d)者平均认知功能得分是0.31〔95%CI(0.02，0.60)〕，适量饮酒不会改善2型糖尿病患者认知功能，适量饮酒与2型糖尿病患者的认知功能改变无关联;大量饮酒(10.0～30.0 g/d)不会降低2型糖尿病患者的认知功能，对2型糖尿病患者的认知功能无影响［16］。从理论上推论适量饮酒对糖尿病患者是有利的，然而结果却无关联，与理论推论不符合，原因分析可能其他潜在的机制使得利弊相平衡;或者由于该研究存在样本量有限、混杂因素影响较大等问题。关于饮酒对2型糖尿病患者认知功能的影响需要大样本随机对照前瞻性研究进一步记录，以评估适量饮酒与2型糖尿病患者认知功能减退的关联。

1.4 饮酒剂量、2型糖尿病与肝癌的关系有研究发现，女性适量饮酒(≤23.0 g/d)和男性不酗酒(≤69.0 g/d)均可降低肝癌发生的风险［17］。近年来越来越多的证据表明，2型糖尿病与肝癌之间有很强的联系，最近一项荟萃分析共纳入25个队列研究，得出的结果为，有2型糖尿病者患肝癌风险是无2型糖尿病者的2倍，2型糖尿病与肝癌的发生呈正相关［18］。在一项队列研究中了解到糖尿病、丙型肝炎病毒(HCV)、酗酒发生肝癌的比值比(OR)分别为2.2〔95%CI(1.2，4.0)，P=0.011〕、106.5〔95%CI(58.2，194.9)，P＜0.001〕、121.2〔95%CI(61.9，233.7)，P＜0.001〕。饮酒和2型糖尿病是肝癌发生、发展的独立危险因素，同时其对肝癌的发病风险具有协同效应。以不酗酒且无2型糖尿病者作为参照组，发现酗酒而无糖尿病者发生肝癌的OR=3.7〔95%CI(2.5，5.4)，P＜0.001〕、既酗酒又有糖尿病者发生肝癌的OR=49.0〔95%CI(21.5，111.8)，P＜0.001〕［19］。酗酒和2型糖尿病对肝癌的发生具有协同效应。

2 饮酒类型选择葡萄酒

Rasouli等［20］研究结果显示，饮用葡萄酒患2型糖尿病的OR=0.96〔95%CI(0.92，1.00)〕，然而饮用啤酒、白酒的OR分别为1.00〔95%CI(0.96，1.04)〕、1.01〔95%CI(0.96，1.05)〕，即正常人因饮用葡萄酒患2型糖尿病的风险降低，暴露与疾病之间为“负”关联;Shi等［5］的前瞻性研究显示，饮用葡萄酒患2型糖尿病的HR=0.80〔95%CI(0.65，0.97)〕，然而饮用啤酒、白酒的HR分别为0.95〔95%CI (0.69，1.31)〕、0.93〔95%CI(0.73，1.19)〕，进一步证实了饮用葡萄酒的益处。超重的女性如果每天饮用0.25 L葡萄酒，比不饮用葡萄酒的女性可降低2型糖尿病发病风险的59%;女性(年龄10～15岁)早期饮用葡萄酒比终生不饮酒能显著降低2型糖尿病的发病风险［21］。饮用葡萄酒的2型糖尿病患者与不饮酒的2型糖尿病患者相比发生心血管事件、微血管事件、全因病死率的aHR分别为0.78〔95%CI(0.63，0.95)，P =0.01〕、0.85〔95%CI(0.68，1.04)，P=0.12〕、0.77〔95%CI(0.62，0.95)，P=0.02〕，而饮用其他类型乙醇的2型糖尿病患者与不饮酒的2型糖尿病患者相比发生心血管事件、微血管事件、全因病死率的aHR分别为0.86〔95%CI(0.73，1.01)，P=0.07〕、0.77〔95%CI(0.71，1.01)，P=0.07〕、0.93〔95%CI (0.78，1.10)，P=0.38〕，提示葡萄酒降低心血管事件风险效果最好，能将风险降到最低［8］。有临床试验表明，红葡萄酒的非醇馏分(主要多酚)具有增强胰岛素敏感效果［22］，葡萄酒中除了乙醇还富含多酚，还含有黄酮类和非黄酮类化合物(如白藜芦醇)。而黄酮类、非黄酮类化合物(如白藜芦醇)、多酚均具有抗氧化性能［23］。因此认为，饮酒类型以选择葡萄酒最佳，长期适量饮用葡萄酒能使2型糖尿病的发病风险降到最低。

3 饮酒对人体的潜在作用机制

3.1 适量饮酒可以降低胎球蛋白A水平适量饮酒降低2型糖尿病发病风险的潜在机制虽然尚无明确的结果，但是Ley等［24］认为，乙醇通过改变循环血液中胎球蛋白A水平来改善细胞对胰岛素的敏感性，从而降低2型糖尿病的发病率。胎球蛋白A是一种胰岛素诱导的胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，能诱导细胞对胰岛素的抵抗。胎球蛋白A虽然不和胰岛素竞争受体，但是能改变受体的功能，特异性抑制胰岛素抵抗自体磷酸化，阻断胰岛素的信号传递作用。磷酸化后的胎球蛋白A能调控胰岛素诱导和胰岛素信号转导过程，可以在胰岛素信号传递级联过程中具有重要的功能［25］。所以其是可以用于预测2型糖尿病发病风险的标志物，胎球蛋白A水平越高说明2型糖尿病发病风险越高［26］。适量饮酒可以降低胎球蛋白A水平来增强细胞对胰岛素的敏感性，从而降低2型糖尿病发病率，这可能是适量饮酒能降低2型糖尿病发病率的机制之一。

3.2 饮酒与内皮舒张功能然而最新临床试验表明，适宜的乙醇消费能使胰岛素的敏感性提高的同时改善内皮依赖性血管舒张功能［27］。内皮血管舒张功能降低在2型糖尿病心血管并发症中扮演重要的角色，2型糖尿病在病程的各个阶段其内皮依赖性血管舒张功能均已经明显下降，可能是高糖降低内皮型一氧化氮合酶(eNOS)启动转录水平的表达［28］。

3.3 饮酒与胰岛素敏感性、炎性因子Shai等［29］认为，适量饮酒能降低纤维蛋白原、肿瘤坏死因子α (TNF－α)、可溶性血管细胞黏附分子1(sVCAM－1)、C反应蛋白(CRP)水平，提高高密度脂蛋白胆固醇、脂联素水平，增强胰岛素敏感性。同样在Chiva－Blanch等［14］的随机对照试验中进一步证实，适量饮酒能升高血清高密度脂蛋白胆固醇(5%)、载脂蛋白A－Ⅰ(6%)、载脂蛋白A－Ⅱ(7%)和脂联素(7%)水平，降低血清纤维蛋白原(8%)、白介素(IL)－5 (14%)水平，降低动脉粥样硬化相关的炎性标志物。

3.4 饮酒与氧化应激氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，也是由自由基在体内产生的一种负面作用。有证据表明，高血糖导致活性氧增加，从而降低了细胞抗氧化防御和诱导DNA损伤［30］。也有证据表明，2型糖尿病患者增加的血糖可刺激蛋白质糖基化水平增加，促进铁从血红蛋白中释放，同时也使自由基的产生增加。铁是一种很强的促氧化剂，使氧化应激增加［31］。

4 小结

总之，2型糖尿病的发病率与乙醇消费呈现一个U型关系，适量饮酒能降低2型糖尿病的发病率。适量饮酒比不饮酒的2型糖尿病患者可降低心血管事件、微血管事件、总病死率，适量饮酒或大量饮酒对2型糖尿病患者的认知功能无影响。酗酒和2型糖尿病对肝癌的发生具有协同效应。目前尚无研究讨论适量饮酒或不同的饮酒类型对2型糖尿病发生肝癌风险的研究。关于饮酒与2型糖尿病及其常见并发症之间的关系及潜在机制还有待进一步研究论证，为患者提供一个科学的饮酒模式。

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Research Progress of the Relation Between Alcohol Drinking and Type 2 Diabetes and Its Common Complications

FAN Fang，LONG Yang，CHEN Jiao，et al.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

There are approximately347million people with diabetes in the world.Lifestyle is closely correlated with the occurrence of type 2 diabetes，and alcohol drinking is common in daily life.Domestic and foreign scholars have done a lot of researches to understand the relationship between alcohol drinking and diabetes.In this paper，a review was made about the relationship between the type and amount of drinking and diabetes and also about the potential mechanism.The influence of alcohol drinking on the incidence of type 2 diabetes，the complications of great vessels and capillaries，cognitive function and liver cancer as complication were further studied，so as to promote the rational understanding of drinkers about alcohol drinking and provide a scientific way of drinking for them.

Alcohol drinking;Diabetes mellitus，type 2;Diabetes complications

R 587

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.30.002

2015－07－04;

2015－09－17)

(本文编辑:陈素芳)

四川省国际合作项目(14GH0003)

646000四川省泸州市，泸州医学院附属医院内分泌科

徐勇，646000四川省泸州市，泸州医学院附属医院内分泌科;E－mail:xywyll@aliyun.com