视黄醇结合蛋白4与糖尿病血管病变的研究进展①

李丹玲，张景义

视黄醇结合蛋白4与糖尿病血管病变的研究进展①

李丹玲1，张景义2

视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种由肝脏合成、存在于血液循环中的脂肪细胞因子。它与糖尿病大血管并发症的发生密切相关，同时也可能促进了糖尿病微血管病变的发生和发展。本文概述RBP4的结构和功能，及其与冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变关系的研究进展。

视黄醇结合蛋白4；糖尿病；血管病变；冠状动脉性心脏病；动脉粥样硬化；综述

[本文著录格式]李丹玲，张景义.视黄醇结合蛋白4与血管病变的研究进展[J].中国康复理论与实践,2015,21(1):62-64.

CITED AS:Li DL,Zhang JY.Relationship between retinol binding protein 4 and diabetic vascular impairment(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):62-64.

随着我国社会生活方式的改变，2型糖尿病患者人数急剧增加，糖尿病所导致的大血管及微血管病变均能导致糖尿病患者生存期缩短以及生存质量下降，揭示此类病变的机制，寻找防治方法显得十分重要。视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)为一种新发现的可与维生素A结合，并影响胰岛素敏感性、增加肝糖输出的脂肪细胞因子。它与糖尿病血管并发症的发生、发展具有密切关系。

1 概述

RBP4是2005年由Yang等发现的一种存在于血液中的脂肪细胞因子[1]。它为单一肽链的蛋白质，属脂溶性维生素运载蛋白家族，由181个氨基酸组成，相对分子量约为2.1×104，为单拷贝基因，位于染色体10q23-24，长约10 kb。它由6个外显子和5个内含子组成，mRNA全长941 bp，编码201个氨基酸。外显子较短，内含子大小变化很大。基因的旁侧序列包括3个不同的控制元件，即1个非组织特异性增强子、1个负性顺式激活元件以及1个启动子元件。这些控制元件如何相互作用以及调控RBP4基因的表达仍不十分清楚。

RBP4释放入血后，与视黄醇、甲状腺激素转运蛋白以1∶1∶1结合，形成三元复合物，这就是体内运送视黄醇至其特定靶组织的转运蛋白，最后通过肾脏排出体外。RBP4主要在肝细胞粗面内质网和脂肪细胞合成，广泛分布于人的血液、脑脊液、尿液及其他体液中，其中血液含量最高。

2 RBP4与糖尿病大血管病变

1999年美国心脏学会(AHA)首次提出，糖尿病是一种心血管病(大血管病)[2]。近十几年来，这一新观念已被广泛认可，并极大地推动了糖尿病大血管病变的研究。

2.1 冠心病

糖尿病并发冠状动脉粥样硬化是糖尿病主要的大血管病变之一。Cabré等在糖尿病人群中的研究表明，较无冠心病的患者，并发冠心病患者的血清RPB4水平明显升高；同时，肾功能受损较重的患者，血清RPB4水平高于肾功能受损较轻或是肾功能正常的患者[3]。认为患者血清RBP4有可能成为糖尿病并发肾病和心血管疾病的新的生物学标记物。Salgado-Somoza等在冠心病患者中发现，心外膜脂肪组织RBP4水平高于皮下脂肪组织，且高于正常对照组，在并发糖尿病的患者中水平更高[4]。美国一项针对女护士健康状况的前瞻性研究表明，较高的RBP4水平与冠心病风险增高相关[5]。另有研究表明，冠心病并发高胰岛素血症患者血浆RBP4水平显著升高，并且血浆RBP4与体质量指数(BMI)、血脂、尿酸等心血管危险因素相关，但单纯冠心病患者血浆RBP4水平不高[6]。不过一个针对健康人群的大样本回顾性研究发现，最终发展为冠心病的人群与没有发生冠心病的人群相比，血中RBP4浓度一直维持在较

高水平，但当校正了传统心血管疾病危险因素后，这种相关性消失[7]。

由于以上各项研究所调查的人群不同，研究结果有所不同，但提示糖尿病患者的冠心病发生可能与RBP4关系密切。

2.2 动脉粥样硬化

近年来，很多研究发现RBP4与动脉粥样硬化密切相关。Gauvreau等研究表明，动脉硬化患者RBP4的水平明显升高，并认为RBP4可能是动脉粥样硬化形成的一种生物标志物[8]。Mallat等的回顾性研究也认为RBP4与AS有相关关系，但血清RBP4对心血管事件的预测价值不及传统的风险因子[7]。Bobbert等报道，在校正年龄、性别和BMI等因素之后，RBP4与颈动脉内膜中层厚度密切相关，提示RBP4在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用[9]。中国香港的一项研究显示，在2型糖尿病患者中，循环中的载脂蛋白-2和RBP4水平与颈动脉内膜中层厚度和亚临床动脉粥样硬化正相关，说明这两个脂肪因子与糖尿病血管并发症的发病机制密切相关[10]。在对健康、最近绝经的妇女进行的一项研究证实，高水平RBP4与高甘油三脂和冠状动脉钙化弱相关，提示RBP4可能是亚临床冠状动脉粥样硬化的新增危险因素[11]。Ingelsson等认为，在老年人中，RBP4水平可能是代谢综合征、动脉粥样硬化以及冠心病的生物学标记物[12]。

尽管以上研究结果存在着一定差异，但可以肯定RBP4在动脉粥样硬化性血管病变中起重要的媒介作用，血清RBP4对糖脂代谢存在广泛的影响，而糖脂代谢异常是心血管事件发生的重要机制。

3 RBP4与糖尿病微血管病变

3.1 糖尿病性肾病

糖尿病性肾病是最严重的糖尿病微血管并发症之一，是终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的首要原因。在糖尿病性肾病早期，因为尿RBP4排泄增加先于微量白蛋白尿的出现，所以它是早期肾损害的标志之一。Ziegelmeier等报道，糖尿病性肾病早期血清RBP4水平增加，即使是轻、中度肾损害，血清RBP4水平也与肾功能密切相关，而且在终末期肾病中，RBP4水平明显增加[13]。一项日本的研究表明，糖尿病性肾病患者血清RBP4水平明显升高；与无微量白蛋白尿的糖尿病患者相比，有微量蛋白尿者血清RBP4水平明显升高；随着病程延长，其水平逐渐升高[14]。Toruner等也报道，糖尿病患者血清RBP4水平与血肌酐水平相关[15]。Xu等发现，血清RBP4水平不仅与糖调节受损状态密切相关，而且是微量白蛋白尿的独立危险因素[16]。

也有不少研究认为，血清RBP4浓度的变化与肾功能减退有关，它的改变并非2型糖尿病所特有。Chang等发现，2型糖尿病患者血清RBP4水平显著高于正常人，它不仅与甘油三酯、尿酸、肌酐清除率以及肾小球滤过率相关，而且随着肾功能衰退，RBP4水平会进行性升高[17]。在早期糖尿病性肾病肾功能受损后，肾小球滤过率和尿酸是影响血清RBP4浓度变化的决定因素。Henze等认为，在肾小球滤过率相近的研究对象中，2型糖尿病组与非2型糖尿病组患者血清RBP4水平无显著差异，说明2型糖尿病血清RBP4水平仅与肾功能相关，而与糖尿病本身无显著关系[18]。Cabré等发现，慢性肾功能不全的糖尿病患者血清RBP4显著升高，血清RBP4水平与血清肌酐水平呈显著正相关，而与尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)无显著相关[3]。

糖尿病性肾病患者系膜细胞增生，基膜合成加速，肾小球率过滤改变，从而使RBP4排泄障碍，水平增高。从上述研究可见，血清RBP4浓度可能是糖尿病患者发生肾损害的标志之一，但是否能够作为糖尿病肾病的风险预测因子，尚需进一步研究。

3.2 糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是最常见的糖尿病微血管并发症，已成为人群中首位致盲性眼病。其病理生理改变主要为基底膜增厚、微血管瘤形成、内皮细胞增生、血-视网膜屏障破裂、毛细血管闭塞以及新生血管形成等。RBP4负责结合、转运血液中的视黄醇，它与视网膜上RBP4受体结合后，可以将视黄醇释放至视网膜上[19]。Li等发现，与非增生型糖尿病性视网膜病变患者和无视网膜病变患者相比，增生型视网膜病变患者的血清RBP4水平明显升高[20]，推测RBP4可能是导致糖尿病性视网膜病变发生的因素之一，可能成为糖尿病性视网膜病变诊断和治疗新的生物标志物。Takebayashi等通过多元回归分析发现，2型糖尿病患者血清RBP4水平高于正常人，甘油三脂、收缩压等是它的主要相关因素；同时，并发增生型糖尿病性视网膜病变组，血清RBP4水平显著高于无糖尿病性视网膜病变组及单纯糖尿病性视网膜病变组[21]。他们研究发现，RBP4导致糖尿病性视网膜病变发生的机制，可能是由于RBP4抑制了血管内皮细胞中一氧化氮的产生。可见，高浓度的RP4水平可能是参与糖尿病性视网膜病变发生和发展的机制之一。

4 小结

RBP4作为一个新发现的脂肪细胞因子，不仅与糖尿病大血管病变的发生相关，也与糖尿病微血管并发症关系密切，参与了2型糖尿病血管并发症的发生和发展。但由于对RBP4的研究尚处于初始阶段，还有很多问题有待解决，如循环中RBP4作为信号分子参与动脉粥样硬化的详细机制、RBP4与糖尿病微血管病变的相互作用机制等，仍然需要更多、更深入的研究以及循证医学证据的支持。对RBP4的研究将为认识糖尿病及其血管并发症提供新思路，为糖尿病的治疗提供新途径，采取措施降低血清RBP4水平可望成为干预糖尿病血管并发症的新靶点。

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Relationship between Retinol Binding Protein 4 and Diabetic Vascular Impairment(review)

LI Dan-ling,ZHANG Jing-yi.Jianshe Road Campus of Hebei United University,Tangshan,Hebei 063000,China

Retinol binding protein 4(RBP4),synthesized in the liver,is an adipocytokine existing in the circulation.It is closely related to the incidence of macrovascular complications of diabetes.It also promotes the occurrence and development of diabetic microangiopathy. This paper summarized the progress in the field about the structure and function of RBP4,RBP4 and coronary heart disease and atherosclerosis,as well as RBP4 and diabetic nephropathy and diabetic retinopathy.

retinol binding protein 4;diabetes mellitus;vascular disease;coronary heart disease;atheroselerosis;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.016

R587.1

A

1006-9771(2015)01-0062-03

2014-01-04

2014-02-13)

1.河北联合大学建设路校区，河北唐山市063000；2.河北联合大学附属开滦总医院，河北唐山市063000。作者简介：李丹玲(1988-)，女，汉族，河北唐山市人，硕士研究生，主要研究方向：内分泌与代谢性疾病。通讯作者：张景义(1963-)，男，汉族，天津市人，教授，主任医师，硕士研究生导师，主要研究方向：内分泌与代谢性疾病。E-mail:zhangjingyi63@sina.com。