生长激素在神经系统疾病治疗中的作用①

孙晓静，张皓,2

生长激素在神经系统疾病治疗中的作用①

孙晓静1，张皓1,2

生长激素的生理作用主要是促进物质代谢与生长发育。研究表明，生长激素对机体各器官和各组织均有影响，在神经系统疾病的神经再生和神经保护过程中，生长激素也起到了一定的作用。本文总结生长激素治疗常见神经系统疾时所起的作用以及可能的机制。

生长激素；神经再生；神经保护；神经修复；综述

[本文著录格式]孙晓静，张皓.生长激素在神经系统疾病治疗中的作用[J].中国康复理论与实践,2015,21(1):54-57.

CITED AS:Sun XJ,Zhang H.Role of growth hormone in treatment for neural diseases(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):54-57.

生长激素(growth hormone,GH)是由脑垂体前叶嗜酸性颗粒的生长激素分泌细胞分泌的一种单一肽链的蛋白质激素，其分泌具有波动性，夜间变化幅度最大，青春期分泌最旺盛，随后逐渐减少。它肯定的作用是促进生长发育和影响代谢。最近发现，生长激素对神经系统疾病也具有较广泛的生理作用，特别是在神经修复和神经保护方面有比较肯定的作用。

1 生长激素与神经再生和神经发育

生长激素是一种多向性激素，从胚胎发育期到成年期，可以在多个系统发挥作用，包括神经系统。越来越多的证据表明，生长激素参与大脑神经元的发育、分化以及功能整合的过程；大量证据表明，生长激素可以刺激神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞的再生，以及髓鞘的生成和树突多样化的形成[1]。

生长激素在神经发育过程中的调节作用是通过多种机制完成的，包括对神经前体细胞和新生神经元的增殖、分化、转移的调控。Lyuh等的体外研究发现，神经杂交细胞在一定的生长激素浓度中培养时处于增殖状态，高于此范围，神经杂交细胞就会处于分化状态[2]。

生长激素还能调节神经干细胞的存活、转移和凋亡。Martinez-Moreno等的研究表明，生长激素抑制神经干细胞凋亡可能与生长激素释放激素的水平有关[3]。尽管最近有研究表明生长激素对神经干细胞的转移有一定的作用，但作用机制仍不明确。Pathipati等发现，生长激素和催乳素均可促进神经前体细胞的增殖和转移，尤其是在高浓度时作用更明显，并且发现生长激素是通过催乳素受体进行信号转导，而不是通过本身受体来促进神经干细胞的迁移[4]。

成年时期，生长激素对大脑的功能仍有重要作用。有记录表明，生长激素对某些动物的运动、摄食行为和睡眠有一定作用[5]。生长激素的这些作用主要与大脑内神经递质的调节作用有关。除此之外，生长激素还能够提高人类和实验动物的记忆和学习等认知功能[6]。Srimontri等在大鼠海马内注射重组人生长激素后，发现快反应基因Arc、Nr4a1和Npas4 mRNAs的表达发生变化，而这种变化与大鼠的探索行为和自发运动具有相关性[7]。

生长激素在中枢神经系统的某些作用可通过提高胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表达完成。生

长激素通过肝脏内生长激素受体促进肝脏IGF-1的合成释放，在正常脑组织中存在生长激素和IGF-1以及它们的受体。对大鼠的研究发现，血液中来自肝脏的IGF-1可以穿过血脑屏障与脑内各处的IGF-1受体结合而发挥作用[8]。越来越多的证据表明，生长激素也可通过直接作用于神经元而发挥作用。生长激素受体广泛分布于中枢神经系统，包括神经胶质细胞、神经细胞、内皮细胞和小神经胶质细胞，生长激素可根据其理化性质通过血脑屏障，直接作用于其受体而发挥神经保护作用[9]。

2 缺血缺氧性脑病

缺血缺氧性脑病是指因大脑缺血缺氧造成脑损害和由此引发的一系列神经精神症状。目前倾向于认为，它的发生是多环节、多损伤因素相互作用的结果，最终会导致神经细胞的炎症性坏死和凋亡，从而继发性引起神经系统功能性障碍。

虽然不同原因(年龄、缺血缺氧程度等)导致的神经精神症状可能不同，但大多会伴有癫痫、感觉功能障碍、认知功能障碍、情感障碍和行为障碍[10]。由宫内窘迫、新生儿窒息缺氧引起的缺血缺氧性脑病常见的后遗症有脑性瘫痪、脑积水、智力低下、癫痫。

在缺氧条件下，大脑产生神经营养性因子可作为一种内源性保护机制，减少神经元的损伤。一些研究表明，生长激素治疗对缺血缺氧性脑病具有明显的神经保护作用[11]。缺血缺氧性脑病缺血半暗带周围不仅神经营养性因子和神经保护性因子被激活，生长激素和生长激素受体表达也明显增高，提示生长激素和神经保护有密切联系。Li等在研究睡眠呼吸障碍动物模型导致的缺氧性脑损伤时发现，生长激素治疗可减少缺氧引起的神经元损伤以及相关的认知功能障碍[12]。

有研究表明，生长激素和IGF-1对新生儿期缺氧缺血性脑损伤具有中等程度的保护作用。将生长激素注入缺氧缺血性脑损伤后的鼠脑中，可发现脑损伤的面积较对照组明显缩小，程度也较对照组明显降低[13]。生长激素的神经保护机制可能与局部诱导IGF-1的产生有关。Shin等将生长激素直接注入缺氧缺血性脑损伤小鼠的脑室内，发现生长激素可通过减少神经细胞凋亡而促进小鼠的恢复[14]。Alba-Betancourt等将15 d的鸡胚胎放在缺氧环境中24 h，发现大脑和小脑内生长激素水平均增加；给予外源性生长激素后，Bcl-2表达增多，caspase-3表达降低，说明细胞活性增加，而细胞凋亡的比例降低[15]。

除了神经保护作用，生长激素还能够促进缺血缺氧性脑病后的神经再生过程。大量的研究表明，缺血缺氧性脑病发生后，大脑的神经再生能力增强，神经干细胞可迁徙到受损区域替代受损的细胞。这个过程受某些神经营养性生长因子调节。有研究表明，这些因子在生长激素治疗后表达量增加，从而提高大脑的神经再生能力。Li等发现，持续低氧状态可导致生长激素mRNA和蛋白以及IGF-1表达增加，而生长激素治疗可改善间断低氧导致的海马损伤和相关的认知障碍，其可能与生长激素水平增加促进神经再生有关[12]。

有研究发现，缺血缺氧性脑病引起的脑瘫儿童身高增长很慢，最终导致身高低于正常，但是脑瘫儿童的生长激素分泌能力是否受损仍不明确[16]。基于此，生长激素被用于脑瘫患者以促进其身高增长。有研究表明，在给予脑瘫和生长激素缺乏症儿童生长激素治疗与适当的肢体康复训练后，他们的一些运动功能和认知功能得到较明显改善[17]。因此生长激素治疗可能对脑瘫儿童具有改善认知的作用。

3 脑卒中

目前，脑卒中是造成全世界成人致死率和致残率的主要原因之一。尽管脑卒中普遍存在，有效的治疗措施却很少。脑卒中患者通常有肢体功能障碍和感觉障碍。Yamashita等发现，局灶性脑缺血动物模型的侧脑室室管膜下区产生神经干细胞的能力增强，这种能力可持续数天或数周，产生的神经干细胞迁徙到病灶部位，起到神经修复作用[18]。因此，针对脑卒中患者，可通过促进大脑的神经再生来改善预后。刘海涛等研究重组人生长激素治疗缺血再灌注损伤大鼠时发现，损伤部位的神经元细胞凋亡显著减少，nestin蛋白显著增加[19]。说明生长激素不仅能促进神经元修复，还能减少神经细胞的凋亡。Pathipati等制作脑卒中动物模型后4 d开始予生长激素治疗，生长激素直接微量泵入侧脑室并持续6周，结果表明，生长激素治疗能够促进神经干细胞增殖，并且改善动物的空间记忆能力[20]。初步研究表明，生长激素对脑卒中患者确有一定的效果。完全性脑卒中患者在最佳康复时期，生长激素治疗能够提高患者巴氏指数，降低肌肉疲劳，抑制肌肉纤维数量的减少[21]。

4 脑外伤

脑外伤是35岁以下青年人死亡及致残的主要因素。脑外伤可以导致运动障碍以及记忆、执行功能下降等认知性障碍。目前对脑外伤所造成的损伤还没有有效的疗法，大部分治疗措施都是针对脑外伤急性期的神经保护性治疗，对于慢性期脑外伤患者的治疗并不是很有效。

有研究发现，重度脑外伤患者急性期时可出现生长激素一过性增高，中重度脑外伤患者伤后3～7 d常表现为垂体激素水平升高，而伤后2周激素水平会降至正常，甚至低于正常；在慢性期内最易出现不同程度生长激素缺乏[22]。目前大量的实验研究旨在探讨生长激素对脑外伤并发生长激素缺乏症患者的效果。一些患者经过生长激素替代治疗后的确出现一些好的效果，包括营养代谢、生活质量评分以及认知功能的改善；这些患者也出现了运动功能及肌肉力量的提高[23]。生长激素和肢体训练联合治疗后，效果更明显。

虽然大部分脑外伤患者出现生长激素缺乏的现象，但生长激素缺乏是否是开始使用生长激素替代治疗的强制性指标仍有待研究。生长激素缺乏和脑外伤所导致的功能障碍之间的关联并没有完全确定。虽然一些研究显示，生长激素缺乏的患者有

轻微认知功能障碍的表现，但另一组研究显示，脑外伤的成年患者中，生长激素缺乏和认知功能障碍并没有相关性[24]。生长激素缺乏可能仅仅是脑外伤引起的后果之一，而不是脑外伤导致功能障碍的主要因素。Heredia等研究显示，额叶皮质严重受损但不存在生长激素缺乏症的大鼠模型，早期应用生长激素治疗后，能够明显改善运动功能[25]。Lavrnja等研究大鼠大脑皮层损伤后损伤部位的生长激素受体表达，发现垂体内生长激素含量变化与受损皮层生长激素受体表达具有相关性，受损皮层神经胶质细胞增殖过程和生长激素受体表达增多可能有关[26]，这些研究表明，尽管脑外伤后出现生长激素缺乏的患者是生长激素替代治疗的首选，但是无论是否存在生长激素缺乏，生长激素治疗对患者均有一定的效果[27]。

5 其他神经系统疾病

肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种神经系统疾病，其特征是进行性运动神经元变性。目前没有有效的治疗方法，神经元变性导致大部分患者最终死亡。2/3的ALS患者存在生长激素缺乏[28]。目前一些临床实验调查生长激素或IGF-1治疗是否对ASL存在一定作用[29]，但这些研究表明，生长激素或IGF-1对ASL导致的肢体功能障碍或患者生存率无任何作用。值得注意的是，生长激素被证明在第1个月能够提高肌肉力量和改善一些临床症状，但这种作用并没有在所有治疗组中出现。这些研究表明，生长激素目前还不能作为ALS药物治疗的一个选择。针对一些ALS患者为什么对生长激素治疗有反应还需要做进一步研究。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是另一个神经退行性疾病，其特点是进行性选择性脑区神经元缺失，与认知功能恶化有关。因为AD是一种与年龄相关的疾病，随着人类平均寿命提高，这种疾病的发病率在世界范围内也在增加，并成为一个医学和社会问题。生长激素治疗已经在AD动物实验中进行了评估。研究发现，外源性生长激素治疗能够明显降低AD动物的学习和记忆减退的程度[30]。虽然这些作用的机制仍有待进一步研究，但似乎仍是通过其神经保护作用。AD初期应用生长激素进行治疗效果会更明显。

此外，有研究表明，脑肿瘤术后的放射治疗易引起生长激素缺乏和增加中枢神经系统肿瘤的发生率，但Patterson等对12,098个脑肿瘤术后幸存的5岁儿童进行回访统计，发现生长激素治疗和神经胶质瘤和脑膜瘤的发生率并无相关性[31]。

综上所述，生长激素在治疗某些神经系统疾病时，的确具有一定作用，但仍需要更深入的研究。虽然基础研究为生长激素在神经保护和神经修复的积极影响提供了一些证据，尤其是生长激素治疗与其他方法(药物、物理、认知治疗)结合后的显著作用，但临床研究方面仍需进一步验证和更深入地研究其具体机制。

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Role of Growth Hormone in Treatment for Neural Diseases(review)

SUN Xiao-jing,ZHANG Hao.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Department of Neurological Rehabilitation,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing100068,China

Growth hormone mainly promotes metabolism,and growth and development,and works for all organs and organizations. Some studies have found that growth hormone also played a role in the neurogenesis and neural repair after neural diseases.This paper summarized the role of growth hormone in the treatment for some neural diseases and the possible mechanisms.

growth hormone;neurogenesis;neuroprotection;neural repair;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.014

R741

A

1006-9771(2015)01-0054-04

2014-02-10

2014-06-30)

中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金(No.2012CZ-5；No.2011CZ-6)。

1.首都医科大学康复医学院，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院神经康复科，北京市100068。作者简介：孙晓静(1988-)，女，北京市人，硕士研究生，主要研究方向：生长激素和脑外伤。通讯作者：张皓。E-mail:zh1665@163.com。