心脏移植患者血肌钙蛋白水平的临床价值

史立英综述，黄洁审校

1 肌钙蛋白（Tn） 特性

人体Tn存在于横纹肌的细肌丝中，是由C、T、I三个亚基组成的复合物，通过调节Tn与肌球蛋白之间的相互作用，参与控制横纹肌的收缩及舒张运动。其中Tn C在心肌细胞及骨骼肌细胞中均有存在， TnT及TnI则仅存在于心肌细胞中，因此二者有着较高的特异性。大部分Tn以与心肌结构蛋白结合的状态存在于心肌细胞中，约7%的TnT和3%～5%的TnI则游离于心肌细胞胞浆中[1]。由于正常情况下人体心肌细胞亦存在微小损伤，血浆中可检测出微量Tn，通常浓度在0.1～0.2 µg/L以下；当心肌细胞损伤时，早期游离状态的Tn快速释放，随后心肌结构蛋白降解，通常情况下在心肌细胞损伤出现2～4 h，即能检测出血浆Tn升高，TnI升高可持续至损伤后4～7 d，TnT可持续至10～14 d[2]。 目前有关Tn清除机制尚不完全明了，网状内皮系统可能参与其中。Tn水平与心肌缺血、心肌损伤密切相关，同样，心肌细胞受牵拉[发生慢性心力衰竭（CHF）等状态]以及肾功能不全、全身炎症反应及脑血管病变等亦可导致体内Tn水平的变化[3]。

2 移植术后Tn水平

研究发现，心脏移植术后早期患者血Tn普遍升高。一项有关移植术后3个月内血清心肌TnT（ScTnT）浓度变化的前瞻性研究显示[4]， 原位心脏移植手术患者（n=19）术后当天ScTnT开始上升，平均在移植术后7.1d浓度上升至最高值3.6 µg/L，多数患者在移植术后至少43 d时ScTnT仍在0.5 µg/L以上。此外，持续的TnT释放与心脏移植供体总缺血时间、术前受体肝肾功能、术前受体原发心脏病类型、主要组织相容性复合物配型等因素无关。而与术后1年内未发生排斥反应的患者相比，发生一两次甚至两次以上排斥反应的移植术患者TnT释放水平无显著差异。Labarrere等[5]对110例移植术后存活时间1年以上的患者进行的有关心肌TnI（cTnI）浓度的前瞻性队列研究发现，移植术后最初1个月内110例患者的cTnI均有升高。其中51%的患者cTnI在术后1年仍高于正常值；49%的患者cTnI在术后1年则恢复至正常范围，且后者cTnI在术后第1个月内即低于前者（P=0.003）。此研究证实cTnI与患者年龄、血压、血脂水平、总缺血时间、人白细胞抗原（HLA）配型、巨细胞病毒感染、供体特异性细胞毒抗体以及活检证实的细胞浸润等无明显相关性，而术后心脏微血管病变及心肌细胞中纤维蛋白沉积与cTnI升高明显相关（P＜0.001）。

3 Tn水平与心脏移植术后患者生存率及心血管事件的关系

曾有研究证实TnI是CHF患者发生进行性心功能障碍及死亡的独立危险因素[6]，同样其对于急性肺血栓栓塞（PTE）患者有一定的预后价值[7]。对于心脏移植患者，相关研究证实移植术后Tn水平可以作为心脏移植术后心血管事件的重要预测因子。作为心肌坏死标志物，Tn与移植心脏存活率以及术后移植物衰竭、移植心脏冠状动脉血管病变（CAV）等有密切联系。Erbel等[8]对于141例心脏移植患者及40例对照患者进行有关血清高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）水平的研究显示，移植术后1年内死亡的患者在术后前6 W即有着较高的hs-TnT水平[（156±203） ng/L vs（29±21） ng/L，P=0.0002]。141 例移植患者术后6 W hs-TnT水平为（65±120） ng/L，其中66%患者hs-TnT水平＞14 ng/L，术后6 W hs-TnT水平对移植1年死亡率诊断价值进行的受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，将移植术后6 W血清hs-TnT水平为33.55 ng/L作为界点，对预测术后1年死亡率的敏感性为90.91%，特异性为70.97%；同样，低于此界值者术后5年生存率亦较高[风险比（HR）0.15，95%可信区间（CI）0.06～0.35]。多因素分析显示，移植术后6 W血清hs-TnT浓度可作为术后1年患者死亡率的强有力的独立预测因素（hs-TnT， HR 0.9，95%CI 0.81～1.00， P=0.003）。 同样 Tn能够有效的预测心脏移植术后移植心脏 CAV以及移植物功能衰竭等心血管事件。Labarrere等[5]对110例移植术后存活时间1年以上的患者进行平均随访45.1个月的研究，结果显示移植术后ScTnI水平持续升高与发生CAV风险升高相关[比值比（OR）4.3，95%CI 1.8～10.1，P＜0.001]，并且发生器官衰竭的风险增加（OR 3.4，95%CI 1.2～9.7， P＜0.02）。同样，TnI水平较高者更易发展为严重的CAV与其进展亦有关系。

有关移植术前供体Tn水平与移植术后发生心血管事件及患者生存率方面的研究结果存在争议。一方面有些研究认为术前供体Tn水平与移植术后器官功能有明显相关性。Potapov等[9]对92例脑死亡供体心脏移植患者进行的一项有关供体心脏cTnT及降钙素（PCT）水平与术后早期移植物功能衰竭的病例对照研究显示，cTnT与PCT二者均是移植术后早期移植物功能衰竭的独立预测因素。其中，以cTnT＞0.1 µg/L作为界点，对于预测早期移植物功能衰竭的敏感性与特异性分别为64%和97%;可能的机制为原发的心肌损伤。同样，Riou等[10]对100例脑死亡供体进行有关术前供体TnT水平与移植术后受体发生移植心脏功能之间关系的研究证实，较高的供体TnT水平与术后移植心脏射血分数的减低呈明显相关，可能预示着严重或不可逆的心肌损伤。另外一项研究同样支持了上述结论，通过对79例供体TnI水平进行分析，Venkateswaran等[11]发现，供体TnI＞1 ng/ml者，术后中心静脉压及肺毛细血管楔压较高，而心指数及移植心脏射血分数较低，室壁运动较差。另一方面，一些研究则证实，供体Tn水平与移植术后器官功能状态等无明显相关性。Lin 等[12]进行的一项大型回顾性研究（n=839）证实术前供体TnT水平与移植术后心脏功能无关。同样，一项对于139例移植心脏供体TnI进行研究，将患者分为两组，TnI＞ 1.0 ng/ml（96 例）以及 TnI＜ 1.0 ng/ml（43 例），随访发现两组患者移植术后30 d使用循环辅助装置率及术后1年器官存活率无明显差异[13]。Vijay等[14]进行的一小规模队列研究通过进行7年的随访研究同样证明供体Tn水平与移植术后心功能及患者存活率无明显相关性。尽管以上研究结果存在矛盾，但普遍证实供Tn水平升高，可能与脑死亡本身有关。

4 Tn水平与移植术后急性排斥反应的关系

急性移植物排斥反应以免疫介导的细胞损伤为特征，是移植术后早期及中远期死亡的主要死因，移植术后1年及5年分别占总死亡率的9.7%及4.8%，其中多数发生在术后3个月内[15]。目前，心内膜心肌活检（EMB）是诊断急性排斥反应的金标准，但是此方法为有创性且有一定的并发症。因此，有很多研究试图寻找无创指标用来监测急性排斥反应的发生。研究的结果存在争议，一方面一些未能证实血Tn水平与排斥反应之间存在显著相关性。Mullen等[16]对29例心脏移植患者术后进行173次心内膜心肌活检，同期进行血浆TnT/TnI浓度测定，随访（129±9）d发现，Tn水平与活检证实的排斥反应之间无明显相关性（P＞0.05）。另一方面，一些研究证明血浆Tn水平与排斥反应的发生及程度有关。Dengler等[17]选取了95例心脏移植术后存活时间＞3个月的患者进行研究，并以35名正常人进行对照。对于移植术后患者在取TnT的同时进行活检。结果证实，术后无急性排斥反应发生组，平均血浆TnT水平等同于对照组。TnT水平不但与急性排斥反应的发生有关，并且随排斥反应严重程度而上升。且根据国际心肺移植协会（ISHLT）标准对急性排斥反应进行分级，发现发生3、4级排斥反应患者的TnT水平[3级A：（54.6±6.5）ng/L；3级 B及4级: （105±53.7）ng/L]与对照组及0、1、2级排斥反应[0级:（22.4±1.7）ng/L； 1 级 :（27.8±1.8）ng/L； 2 级 :（33.2±2.7）ng/L各级之间差异有统计学意义（P＜0.001）]。而1、2级排斥反应患者TnT水平与对照组之间差异无统计学意义。以研究试剂能检测到的最小值15 ng/L作为界值，ScTnT对于诊断严重排斥反应（ISHLT3～4级）的敏感性为80.4%，特异性为61.8%，阴性预测值为96.2%。另一项研究采取高敏试剂检测72例原位心脏移植术后ScTnT水平[18]，并进行术后常规心内膜心肌活检，结果证实术后所有患者TnT均为阳性，发生急性排斥反应者ScTnT水平较高。以0.035 ng/ml作为界点，诊断急性排斥反应的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为83%、45%、56%、77%，术后2个月，以TnT为1.10 ng/ml为界点，特异性和阳性预测值提高至100%，敏感性为58%，阴性预测值为66%。但利用TnT诊断急性排斥反应，早期仍需要临床表现或EMB结果支持。因此ISHLT发布的有关移植受体方面的指南尚不推荐将血Tn作为急性排斥反应的监测手段[19]。

5 结论

综上所述，在心脏移植后，Tn水平升高较普遍。Tn是心脏移植术后心血管事件的重要预测因子，研究发现其与排斥反应的的发生及级别有关系，并且可能预测移植患者生存率及发生器官衰竭及移植心脏CAV等。总之，Tn可作为心内膜心肌活检重要的补充检查，并且对预测心脏移植预后具有重要意义，然而尚需要更多的研究支持。

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