中医药治疗肝纤维化研究进展

王保芹

安徽中医药大学，安徽 合肥 230038

中医药治疗肝纤维化研究进展

王保芹

安徽中医药大学，安徽 合肥 230038

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是发展至肝硬化可逆转的最后阶段。研究表明，西药对肝纤维化的治疗缺乏稳定性；近年来，中医药在诊治和研究肝纤维化方面效果显著，主要体现在对病因病机、临床治疗、实验室研究等方面。本文就中医药治疗肝纤维化的研究进展进行综述。

中医药；肝纤维化

肝纤维化可作为一个病名（K74.001），但主要是一个现代组织病理学概念，是肝硬化病程中必不可少的环节，是由各种致病因子 （常见的病因为病毒性肝炎、酒精性、非酒精性脂肪性肝炎、药物或化学毒物、寄生虫、遗传或代谢性疾病等）引起肝脏的损伤和炎症，导致细胞外基质 （ECM）的产生增多，降解减少而引起肝纤维化，其中星状细胞（HSC）的活化是关键。肝纤维化是肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的慢性、渐进性的病理过程，是各种肝病发展为肝硬化的必经阶段和共同病理途径［1］。本文从肝纤维化的病因病机、肝纤维化的治疗，包括单药、经方验方、自拟方剂治疗肝纤维化的现状综述如下。

1 肝纤维化的病因病机

肝纤维化是现代医学病理形态学的概念，其病因病机较为复杂，且证候多变，常以胁痛、黄疸、胁下结块、腹胀等为主要临床表现。郑其进［2］等认为本病多因先天不足，外感湿热疫毒之邪，或饮酒过度酿生湿热，羁留不去，复因情志不畅，肝气郁结，渐至肝、脾、肾功能失调，气血津液相搏结而致气滞血瘀痰阻，肝络不利，发为此病。骆欢欢［3］等认为肝瘀正虚贯穿肝纤维化发生发展过程的的始终。其中肝瘀多缘于热灼血瘀、气滞血瘀或阴亏血瘀，故其治疗当重视在活血化瘀的基础上或清热、或行气、或养阴；正虚则以肝郁脾虚、脾胃气虚、肝肾阴虚、气阴两虚多见，治疗当重视健脾疏肝、滋养肝肾、气阴双补等。陈国中［4］等认为酒食、情志、湿热疫毒、蛊毒等多种病因侵袭肝脏，留而不去，肝失疏泄，藏血失职，气滞血瘀，同时肝脾不和，脾失健运，湿停聚痰，瘀责之肝，痰责之脾，瘀痰互结。故而肝纤维化的病机主要是瘀血阻滞，痰湿停聚，进而导致瘀痰互结。目前多数医家认为肝纤维化的病因病机为湿、热、毒、瘀、痰、郁、虚作用于肝经，使络脉瘀阻，病变涉及肝脾肾三脏［5］，治疗上多从活血化瘀、益气健脾、软坚散结、养血柔肝、清热利湿、滋阴潜阳等几个方面着手。

2 肝纤维化的治疗

2.1 单味中药治疗肝纤维化 甘子明等［6］观察了中药小茴香对大鼠肝纤维化的预防作用，得出中药小茴香具有抑制大鼠肝脏炎症、保护肝细胞、促进纤维化肝脏中胶原降解及逆转肝纤维化的作用，其作用机制可能与小茴香抑制脂质过氧化及HSC活化与增殖有关。赵文丽等［7］进行了红花对实验性大鼠肝纤维化的影响的实验研究，发现红花治疗组大鼠肝组织纤维化程度计分、血清HA、LN、PCⅢ浓度、肝组织中Desmin染色阳性细胞面积低于CCl4对照组，差异有统计学意义。证实红花可通过多个环节抑制肝纤维化，早期应用可能对肝纤维化的发生、发展具有一定的防治作用，且不会产生有害的不良反应。王登妮等［8］通过观察黄芪对肝纤维化过程中血浆内毒素水平的影响来探讨黄芪抗肝纤维化的作用机制。证实黄芪在抑制大鼠肝纤维化过程中，可降低血浆内毒素、血清ALT、肝组织MDA等水平，从而具有抗肝纤维化作用。陈斌等［9］通过实验研究当归抗肝纤维化的作用及机理，得出当归尤其是小剂量具有明显提高肝细胞SOD、降低MDA的作用（P＜0.05），并能提高肝细胞膜ATP酶（ATPase）活性（P＜0.05）。证实当归具有明显的抗肝纤维化作用，且小剂量优于大剂量。任明等［10］通过实验研究发现，大鼠肝纤维化损伤时，肝组织HYP含量及MAO活性明显增加，而苦瓜可降低肝组织HYP含量及MAO活性，提示苦瓜能降低肝纤维化的活跃和进展程度。此外还得出苦瓜能减轻肝脂肪变性，减少胶原纤维增生，证实苦瓜具有较好的抑制胶原蛋白合成，减轻肝损伤和肝纤维化的作用。杨先振等［11］通过实验观察虎杖水煎液对四氯化碳诱导肝纤维化的作用，得出虎杖能减轻肝细胞的损伤，减少ECM沉积，减缓或阻止肝纤维化进程，此作用可能与虎杖良好的抗氧化作用有关，其可通过提高抗自由基能力，减少脂质过氧化，在肝纤维化形成的早期减轻肝细胞的损伤，并在纤维化的发展过程中通过减少MDA，从而防比肝纤维化的进展。陈艳军等［12］发现玉米须能有效地抑制肝纤维化的发展，其机制可能是通过下调肝组织内Smad3mRNA表达，降低ECM的分泌而达到的。李娟等［13］实验研究发现三棱、莪术联用可通过调节细胞凋亡相关蛋白bax、bcl－2表达，抑制肝纤维化大鼠的肝细胞凋亡，从而起到抗肝纤维化作用。

2.2 经方验方治疗肝纤维化 张晓丽［14］通过实验研究桂枝茯苓丸对大鼠肝纤维化的防治作用，得出桂枝茯苓丸可有效的防治大鼠纤维化，显著降低模型大鼠血清HA含量，减轻肝脏胶原纤维增生程度。陈园［15］等进行了当归补血汤对大鼠肝纤维化与肝脏脂质过氧化的影响的实验研究，发现当归补血汤能显著改善模型大鼠的异常肝功能，降低肝组织TG、MDA及HyP含量，降低I型胶原表达，减轻肝组织胶原沉积与肝细胞脂肪炎性变，证实当归补血汤有良好的抗脂肪性肝炎及抗肝纤维化作用。茹清静等［16］将60例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为两组，治疗组 （28例）采用口服血府逐瘀汤加常规护肝治疗，对照组 （32例）只用常规护肝治疗，3个月后发现治疗组治疗后血清肝纤维化指标（HA、PCIII、LN）和门脉主干血流动力学指标中平均血流速度、血流量等参数均有改善 （P＜0.05或P＜0.01），与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。证实血府逐瘀汤对慢性乙型肝炎纤维化有一定的治疗作用。陈丹丹等［17］采用小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎纤维化36例，证实小柴胡汤可明显改善肝功能及肝纤维化指标，减轻甚至逆转肝纤维化，对乙肝病毒标志物及HBV－DNA阴转率也有明显改善，并具有副作用少、使用安全等优点。慕永平［18］等通过实验探讨下瘀血汤对进展期四氯化碳 （CCl4）大鼠肝纤维化的干预作用，得出下瘀血汤能显著抑制造模因素持续刺激条件下进展期肝纤维化的发展，并且疗效优于小柴胡汤，为临床治疗肝纤维化提供有力证据。高天曙［19］通过实验证实一贯煎可显著降低肝纤维化指标，减轻CCl4导致的肝组织病理损害，从而阻断肝纤维化进程，起到修复肝细胞的疗效。

2.3 自创方剂治疗肝纤维化 王道春［20］自拟保肝化纤汤（主要由丹参、黄芪、三七、生地黄、当归、白术、茯苓、鸡血藤、桃仁、红花等组成）治疗慢性肝病肝纤维化患者42例，三个月后进行疗效评价，得出该方能显著改善患者临床症状，具有明显的保肝护肝作用，能明显降低HA、PCⅢ、LN、C－Ⅳ（P＜0.01），说明该方有明显的抗纤维化作用。陈香妮等［21］在常规保肝治疗的基础上采用自拟桃红化浊汤 （藿香、佩兰、香藿、茵陈、白茅根、板蓝根、金钱草、青皮、郁金、苡仁、茯苓、炙鳖甲、鸡内金、红花、桃仁）治疗肝纤维化湿热内蕴型患者64例，发现该方可明显改善肝纤维化患者症状，降低肝纤维化指标HA、LN、PCIII，可缓解或逆转肝纤维患者肝纤维化进展，提高患者生活质量。贺旭辉等［22］采用自拟复肝汤 （主要组成：丹参15g，赤芍15g，当归10g，郁金15g，柴胡6g，茯苓15g，白术10g，黄芪15g，石见穿30g，虎杖15g，平地木30g）联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者160例，治疗三个月后，评价疗效，发现该方能明显改善患者的临床症状、体征、肝功能纤维化指标，在临床上具有一定的推广价值。王中甫等［23］随机将126例慢性病毒性肝炎肝纤维化患者分为2组，各63例，对照组用甘利欣加肌苷片治疗，治疗组用甘利欣加肌苷片加中药 （基本方：黄芪30g，茵陈30g，金钱草20g，大黄10g，川芎12g，麦冬15g，沙参12g，赤、白芍15g，当归12g，丹参15g）治疗，6个月后得出治疗组总有效率为85.7%，优于对照组的71.4%（P＜0.05），肝脏形态学超声参数积分的变化、肝功能的改善及肝纤维化指标的变化均明显优于对照组 （P＜0.05或P＜0.01）。证实中西医结合治疗病毒性肝炎肝纤维化的疗效优于单纯西药护肝治疗。

3 结语

中医药治疗肝纤维化取得了一定的进展，但目前研究中仍存在许多不足。临床研究中，辨证论治是核心及精髓，但由于其病机复杂，故辨证标准至今难以统一。现有方药及治则治法研究主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上，比较局限，其他不同治法的研究还需广泛深入开展。另外，缺少适合于中医药抗纤维化研究的有关疗效评价标准和指标体系，难以达到评价指标科学化、标准化、统一化，同时中药复方是复杂的多组分的药物，其作用也是多靶点、多层次的，对于中药复方的有效活性成分及其作用机制难以完全阐明［24］。此外，目前对肝纤维化的研究多以动物模型为主，各种肝纤维化的动物模型与人体有一定差距，其症状表现与中医症候之间缺乏一定的相关性，即形成了实验与临床的差异，且存在着低水平重复的问题。临床研究设计、观察及方法学上不够严谨，临床上严格随机、双盲、多中心、大规模的研究极少，故难以得到公认和推广。因此，设计科学的实验方案、建立合理的动物模型、采用严格规范的实验室操作所得出的科研结果才更有说服力。最后通过实验揭示中医药抗肝纤维化的机理研究在深度、广度上尚有不足。从分子水平上阐明中医药调控ECM代谢的研究不够，另对中药复方抗纤维化的多途径、多层次、多环节、多靶点的综合药理学作用机理缺乏研究。因而，应更加深入研究中医药治疗肝纤维化的机制，在研究中应用分子生物学、细胞生物学知识、药理学、药物代谢学知识等来阐明治疗肝纤维化的机理。

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Progress of Chinesemedicine in treating liver fibrosis

WANG Baoqin
Anhui university of traditional Chinesemedicine，Hefei230038，China

Liver fibrosis is a variety of common pathological basis of chronic liver disease，which is the last stage of the development to cirrhosis of the liver can be reversed.Research shows thatwesternmedicine treatmentof liver fibrosis is lack of stability；In recent years，traditional Chinesemedicine in the treatment and research of liver fibrosis effect significantly，mainly reflected in the etiology and pathogenesis，clinical treatment，laboratory research，etc.In this paper，the traditional Chinese medicine（TCM）combined chemotherapy in the treatment of non－small cell lung cancer research progress were reviewed.

traditional Chinesemedicine；Liver fibrosis

R256.4

A

1007－8517（2015）13－0018－02

2015.03.29）