68Ga标记生长抑素类似物的肿瘤显像研究

姜丽莎，王欣璐，尹吉林，王　成

（广州军区广州总医院核医学科，广东 广州　510010）

68Ga标记生长抑素类似物的肿瘤显像研究

姜丽莎，王欣璐，尹吉林，王成

（广州军区广州总医院核医学科，广东 广州510010）

生长抑素；肿瘤；正电子发射断层显像术

在肿瘤成像和靶向治疗中，放射性核素标记多肽受到越来越多的关注［1］。通过选择适当分子来特异性靶向肿瘤，无论在肿瘤的诊断还是治疗中都是一种很有前景的方法［2］。近年来，放射性核素标记的多肽分子用于肿瘤的PET和SPECT显像正成为肿瘤核医学分子影像领域的研究热点之一。

1　生长抑素及生长抑素受体

生长抑素（SST）是一种环形的多肽类激素，天然的生长抑素仅有14和28两种（即SST-14和SST-28）。研究发现，生长抑素是由神经内分泌细胞、免疫细胞及炎性细胞所产生的，在脑、胰腺及胃肠道等器官中分布较为广泛。天然的生长抑素半衰期较短（约2～3 min），限制了其在临床上的应用，故人们开始合成选择性强、半衰期长的生长抑素类似物（SSTA），主要有奥曲肽（OC）、兰瑞肽（Lanreotide）及伐普肽（Vapreotide）等［3］。SST及SSTA的生物学活性主要是通过靶向细胞膜上的生长抑素受体（SSTR）介导发挥作用。

SSTR是细胞膜的一种糖蛋白，在神经内分泌肿瘤、中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、肺癌和其它组织的肿瘤中都有高表达［4-5］。目前，SSTR共发现5种亚型，即SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4和SSTR5，大部分生长抑素类似物主要亲和SSTR2亚型［6］。不同类型的肿瘤表达不同亚型的SSTR，神经内分泌肿瘤常高表达 SSTR2；肠道腺癌高表达SSTR3或SSTR4，脑膜瘤表达SSTR2［7］。与正常组织相比，肿瘤细胞组织SSTR过度表达，可将放射性核素标记的SSTA引入体内，与这些肿瘤表面的受体特异性结合，从而达到肿瘤显像或治疗的目的。

2　放射性核素标记生长抑素类似物

2.1111In标记生长抑素类似物

国内多篇文献报道放射性标记SSTA用于SSTR表达阳性肿瘤的SPECT显像，其中以Octreotide的研究最深入［7-9］。Octreotide与SSTR2、SSTR5有较高的亲和力，与SSTR3亲和力低，对SSTR1和SSTR4没有亲和力。最早使用111In偶联DTPA标记Octreotide（111In-DTPA-OC）在上个世纪主要应用于神经内分泌疾病患者［11］。111In-DTPA-OC起初被用于闪烁扫描术，已证实有助于诊断分化的脑膜瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤及转移瘤。该标记化合物能与SSTR特异性结合，尤其SSTR2和SSTR5［3］，缺点是DTPA不能很好的螯合发射β射线的核素例如90Y和177Lu，而且SPECT对检测微小脑膜瘤的敏感性不足［10］。近年来人们发现111In-DTPA-OC对人的生长抑素受体亚型2（hSSTR2）有高亲和力［6］。AR42J肿瘤鼠分别注射111In-DOTA-Tyr3-octreotide（DOTA-TOC）和111In-DTPA-OC 4小时后显像，对比发现肿瘤对111In-DOTA-TOC的摄取是111In-DTPA-OC的5倍，而且肾内的滞留减少了接近50%［12］。Forrer等报道111In-DOTA-TOC和111In-DOTA-Tyr3-octreotate（DOTA-TATE）的药代动力学比较适合SPECT成像［13］。此外，Breeman等研究发现DOTA-TATE对于SSTR2的结合力是DOTA-TOC的10倍［1］。

2.299mTc标记生长抑素类似物

由于111In系加速器生产的放射性核素，不易获得，且患者接受的辐射剂量较高，目前一种新型SST衍生物99mTc-octreoscan（99mTc-HYNIC/EDDA-TOC）逐渐应用于临床。对神经内分泌肿瘤（NETs）患者的研究发现99mTc-octreoscan能被肿瘤组织快速摄取，其生物学分布与111In-Octreoscan相同，但T/NT比值（Target/Non-target）更高，而且可以发现更多病灶。99mTc-octreoscan较111In-octreoscan成本低，容易制备，而且显像的敏感性更高，更适合临床诊断某些表达SSTR2肿瘤的SPECT显像。99mTc-HYNIC-TOC在欧洲一些国家应用广泛［14］。Hubalewska-Dydejczyk等对75例患者研究证实SPECT示踪剂99mTc-HYNIC/EDDA-TOC优于111In-DTPA-OC［15］。此外，99mTc标记偶联四胺为基础的TATE也已经获得了较好的前临床及临床研究结果［16］。但是这些SPECT显像剂的灵敏度较低，分辨率差，不能满足临床需求，PET由于其分辨率高以及可对肿瘤及器官摄取进行定量分析，具有比SPECT更好的优越性，PET显像剂的研究受到越来越多的重视。目前，以68Ga，66Ga，18F，86Y和64Cu为基础标记多肽的正电子发射体已经开始应用［17-18］，本文就68Ga-SSTA在肿瘤方面的应用研究现状进行综述。

3　68Ga标记生长抑素类似物

68Ga由68Ge/68Ga发生器制备，不依赖加速器，制备方便，在15 min内的放射性标记产率＞95%，68Ga半衰期为67.6 min，89%分支的正电子衰变，由于其核素性质优良，血液清除快、靶向定位，病人受到的辐射相对较少，而成为正电子药物研究的重要关注对象［18-20］。近几年开始应用于临床研究，使得以诊断和治疗为目的的放射性标记多肽得到了进一步发展，特别是在SSTR显像方面。目前常用的68Ga标记SSTA主要有DOTA-TOC（［68Ga-DOTA0-Tyr3］octreotide），DOTA-NOC（［68Ga-DOTA0-1NaI3］octreotide）和 DOTA-TATE（［68Ga-DOTA0-Tyr3］octreotate）。不同示踪剂对SSTR的亲合力不同，68Ga-DOTA-NOC对SSTR2、SSTR3和SSTR5有亲和力，68Ga-DOTA-TOC主要亲和SSTR5（稍低于NOC），68Ga-DOTATATE主要对SSTR2有较高的亲和力［18，21］。

3.1神经内分泌肿瘤显像

68Ga-SSTA对NETs及其转移灶的诊断有较高的敏感性和特异性［22］。

2001年Hofmann等对病理证实为NETs的患者行68Ga-DOTA-TOC PET与传统的生长抑素受体闪烁扫描（SRS），对比发现68Ga-DOTA-TOC PET的T/NT比值比较高［17］。这项研究结果随后在2001年得到了Kowalski等的研究证实，他们对两种技术进行比较发现68Ga不仅可以检测到更多的病灶而且在检测代谢减低的微小病灶方面具有一定的优势［23］。2007年Gabriel等对68Ga-DOTA-TOC与传统SRS及CT进行比较，发现68Ga-DOTA-TOC的敏感性、特异性和准确性分别为97%、92%和96%，明显高于SRS和CT［24］。2007年Buchmann等使用68Ga-DOTA-TOC PET和111In-DTPA-OC SPECT对27例NETs患者进行显像比较，结果显示68Ga-DOTA-TOC PET在检测肺和骨骼神经内分泌肿瘤方面优于111In-DTPA-OC SPECT［25］。2008年Kayani等对68Ga-DOTATATE和18F-FDG PET/CT进行比较发现肿瘤的放射性摄取与病理分级之间有密切的相关性，68Ga对高分化的内分泌肿瘤显像效果较好，而18F-FDG PET/CT对低分化肿瘤具有优势［26］。2008年Ambrosini研究小组对13例病理证实为NETs（胃肠胰或肺）患者行68Ga-DOTA-NOC和18F-DOPA PET检查，比较发现68Ga-DOTA-NOC比18F-DOPA检测出更多的病灶（71 vs 54），尤其是在肝脏、肺及淋巴结水平［27］。2011年Naswa等对 109例 NETs患者注射 132～222 MBq68Ga-DOTA-NOC后进行PET/CT显像，并与传统检查结果进行比较，发现68Ga-DOTA-NOC对原发肿瘤与转移灶的敏感性和特异性分别为78.3%，92.5%和97.4%，100%，明显优于传统影像学检查［28］。2013年Schmid-Tannwald等对18例病理证实为胰腺神经内分泌肿瘤患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT和MRI检查，发现68Ga-DOTA-TATE PET/CT的敏感性高于DWI MRI［29］。2014年Alonso等对病理证实为NETs转移，但传统影像检查未发现病灶的29例患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT检查，其中17例有异常发现，此外还有9例患者发现了新的转移灶，68Ga-DOTA-TATE对原发灶及原发灶不明确的转移灶的定位具有重要意义［30］。2014年Haug等亦证实了68Ga-DOTA-TATE PET/CT对诊断复发NETs具有较高的准确性［31］。

2011年 Poeppel等对 40例 NETs患者同时行68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC PET/CT显像，68Ga-DOTATATE检测到78处病灶，68Ga-DOTA-TOC检测到79处病灶，在检测NETs方面，两者都具有较好的准确性［32］。2012年Kabasakal等对13例不同等级的NETs患者行68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT检查，发现两种显像剂的诊断准确性都比较高，病灶对于68Ga-DOTA-TATE的摄取稍高于68Ga-DOTA-NOC［33］。2013年Wild研究小组对18例病理证实为胃肠胰神经内分泌肿瘤患者进行随机68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT显像，发现对SSTR2、3、5有亲和力的68Ga-DOTA-NOC比仅对SSTR2有特异性结合的68Ga-DOTA-TATE检测到更多病灶［34］。

3.2头颈部肿瘤显像

头颈部的嗜铬细胞瘤、副神经节瘤及甲状腺髓样癌等主要表达SSTR3［35］，之前通常应用传统成像方式CT、MRI或MIBG扫描来进行分期评估，随着SSTA的发展以及PET固有分辨率的提高，68Ga SRS具有良好的临床应用前景。

2013年Naswa等对35例嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT检查，其中25例患者同时行131I-MIBG扫描，68Ga-DOTA-NOC检测到12处新病灶，改变了6例患者的治疗，其对嗜铬细胞瘤和副神经节瘤检测的敏感性和特异性明显优于131I-MIBG扫描［36］。该研究结果随后在2014年得到了Sharma研究小组的证实，他们对这两种技术进行比较发现68Ga-DOTA-NOC PET/CT对嗜铬细胞瘤检测的准确性明显高于131I-MIBG扫描（91.1%vs 66.6%，P= 0.035）［37］。此外，Sharma等还对26例确诊或怀疑为头颈部副神经节瘤的患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT显像、131I-MIBG扫描和传统的头颈部 CT、MRI检查，26例患者的68Ga-DOTA-NOC检查结果均为阳性，检测到78处病灶，131I-MIBG检测到30处，CT、MRI与131I-MIBG共检测到53处，明显低于68Ga-DOTA-NOC［38］。

2012年Naswa等对5例颈动脉体化学受体瘤患者行传统成像、血管造影术及68Ga-DOTA-NOC PET/CT显像，PET/ CT发现了3处新病灶，改变了3例患者的治疗方案［39］。2012年 Naswa等对 52例甲状腺髓样癌（MTC）患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT和18F-FDG PET/CT检查，两种成像方式不仅可以定位复发MTC，而且存在互补关系［40］。

脑膜瘤是中胚层肿瘤，占颅内肿瘤的20%左右［41］，几乎所有的脑膜瘤都表达SSTR2［42］。一般来说，手术切除是主要的治疗方法，对于不能行手术的患者来说，外部光束照射姑息治疗是比较安全的选择［43］。2001年Henze等研究发现68Ga DOTA-TOC PET/CT可以清楚检测到厘米以下的脑膜瘤，具有良好的敏感性、特异性和T/NT比值［10］。

但是，对于某些肿瘤68Ga-SSTA的显像效果不如其它显像剂。2012年Treglia等对18例复发的MTC患者行18FDOPA，18F-FDG和68Ga-SSTA显像，诊断敏感性分别为72.2%、33.3%和16.7%，对病灶的检出率分别为85%、28%和20%。总体看来，18F-DOPA对检测复发MTC是三者中最优的［44］。此外，2014年Kundu等对62例血清甲状腺球蛋白连续升高而131I-WBS（whole body scan）未见异常的分化型甲状腺癌（DTC）患者行68Ga-DOTA-NOC和18F-FDG PET/CT检查，其中68Ga-DOTA-NOC检测到121/186处（65%），18F-FDG检测到168/186处（90.3%），两种显像方式均有显示的病灶有103处（55%）［45］。

3.3其它肿瘤显像

2013年Kroiss课题组对20例病理证实为肾上腺外副神经节瘤的患者行68Ga-DOTA-TOC PET和18F-DOPA PET检查，比较两种方法对每例患者和每处病灶的检出率。两者对非转移性肾上腺外副神经节瘤的的检出率均为100%，对于转移或多灶疾病的检出率分别为100%和56.0%，由此可见，68Ga-DOTA-TOC对转移或多灶肾上腺外副神经节瘤的诊断明显优于18F-DOPA［46］。

2013年 Naswa等对 1周内同时行18F-FDG和68Ga-DOTA-NOC PET/CT显像的10例肾上腺占位患者研究比较，发现10处病灶在18F-FDG PET/CT图像上均有显示，68Ga-DOTA-NOC只显示其中的2处，18F-FDG对较大的肾上腺肿物的显像效果优于68Ga-DOTA-NOC［47］。

2014年Venkitaraman研究小组对26例肺部良性肿瘤及6例非良性肿瘤患者同时行68Ga-DOTA-TOC和18F-FDG PET/CT显像，68Ga-DOTA-TOC与18F-FDG对肺部良性肿瘤诊断的敏感性、特异性及准确性分别为96.15%和78.26%，100%和11.1%，96.87%和59.37%，结果显示68Ga-DOTATOC可以有效评估肺部良性肿瘤，其敏感性、特异性及准确性明显优于18F-FDG［48］。

麦克细胞癌（MCC）是一种罕见的皮肤肿瘤，具有侵袭性及预后差等特点，SSTR在MCC中有表达。2014年Buder等对24例病理证实为MCC的患者行68Ga-SSTA PET与CT扫描，发现PET可以检测到原发及转移MCC病灶，其对于淋巴结、骨及软组织转移的检出率分别为73%、100%和67%，此外，PET与CT联合显像对临床分期具有重要意义［49］。

3.468Ga标记其他

除了标记SSTA，68Ga还被用于标记蛙皮素及促黑素细胞激素等。Hofmann等对11例膀胱癌患者进行68Ga-DOTABOM评估，肿瘤摄取的高峰时间在15～25 min，肾脏排泄比较快，对于诊断原发肿瘤及局部转移瘤的定位是可行的［50］。Wei等将68Ga-DOTA-ReCCMSH（Arg11）用于B16/F1黑素瘤裸鼠显像，发现了适合的受体介导肿瘤摄取，快速的非靶器官清除和高的T/NT比值［51］。

研究表明68Ga-SSTA与高表达SSTR亚型的NETs有特异性结合，因此在NETs诊断准确性方面，68Ga-SSTA PET/CT显像明显优于形态学成像、SRS及使用其它示踪剂（如18FFDG、18F-DOPA）的PET/CT显像，不论原发灶或者转移灶都可以清晰显示；此外，与18F-FDG、18F-DOPA示踪剂相比，68Ga-SSTA可以提供靶向灶内SSTR表达信息，从而制定有效的治疗方案。此外，68Ga-SSTA显像剂尚可用于表达SSTR的肿瘤（如肺癌、神经上皮组织肿瘤、脑膜瘤、分化型甲状腺癌、乳腺癌、麦克细胞癌等）显像。但是68Ga-SSTA显像剂也存在一定的局限性，例如炎性淋巴结（甲状腺、纵隔淋巴结、腹股沟淋巴结及术区或外伤邻近区域的淋巴结）对68Ga-SSTA的摄取增高，临床中需结合病史及其它检查结果综合诊断。

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68Ga labeled somatostatin analogues for tumor imaging

JIANG Li-sha，WANG Xin-lu，YIN Ji-lin，WANG Cheng
（Department of Nuclear Medicine，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA，Guangzhou 510010，China）

R730.44

B

1008-1062（2015）05-0365-04

2014-10-29；

2014-12-02

姜丽莎（1989-），女，山东青岛人，硕士研究生。

王欣璐，广州军区广州总医院核医学科，510010。