HIV/SIV入侵血脑屏障的分子机制探讨

黄 丹，丛 喆，徐 珮，金 光，高锡强，魏 强

（北京协和医学院比较医学中心，中国医学科学院医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021）

HIV/SIV入侵血脑屏障的分子机制探讨

黄 丹，丛 喆，徐 珮，金 光，高锡强，魏 强

（北京协和医学院比较医学中心，中国医学科学院医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021）

IV/SIV侵入中枢神经系统（CNS），造成严重的神经病理学改变，引发艾滋病相关的神经认知性障碍（HAND）。尽管有效地使用了高效抗逆转录病毒疗法，HAND在慢性感染者中的发病率仍然很高。通常认为，HIV/SIV在感染早期即可通过感染脑毛细血管内皮细胞或破坏内皮细胞间的紧密连接穿透血脑屏障进入CNS，但其机制尚不明确。目前有几种比较公认的假说，包括病毒直接入侵假说、单核/巨噬细胞入侵假说、T细胞诱导假说和液相入胞假说。本文将就HIV/SIV入侵血脑屏障的分子机制作一综述。

BMECs；血脑屏障；趋化因子受体

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的获得性免疫缺陷综合症。HIV进入人体后，除攻击免疫系统外，还伴随有严重的神经侵袭性。HIV侵入CNS导致的认知障碍、行为和运动缺陷称为艾滋病相关的神经认知紊乱（HAND）［1-4］。艾滋病相关的神经认知障碍伴随着艾滋病的疾病进程而产生，尽管有效地使用了高效抗逆转录病毒治疗，HAND在慢性感染者中的发病率仍高达18％～50％［4］。目前认为，HIV在感染早期即可穿透血脑屏障（BBB），侵入中枢神经系统（CNS），但具体的作用机制，依然不是十分明确。本文将就HIV穿透血脑屏障的途径，目前比较公认的几种假说两个方面进行综述。

1 HIV/SIV病毒入侵BBB进入CNS的途径

血脑屏障是介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮（BCECs）及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中脑毛细血管内皮细胞是血脑屏障的主要结构。然而，在HIV/SIV感染等某些病理情况下，血脑屏障的结构和功能发生紊乱，内皮细胞间的紧密粘合处开放，屏障的通透性显著提高，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果，那么HIV/SIV病毒是藉由何种途径进入脑组织内部的呢？

1.1 经过血管内皮细胞穿透BBB进入CNS

内皮细胞是血脑屏障的主要结构，这就决定了病毒如果要穿透血脑屏障，进入中枢神经系统，通过内皮细胞应该是一条必经之路。随着相继在内皮细胞、星形胶质细胞内发现病毒颗粒，分子生物学的证据显示病毒可以通过感染内皮细胞继而在基底膜释放进入到CNS。Zink［5］等人从感染SIV/17E-Br（即SIVmac239/17E）6个月后发生脑炎的猴脑组织血管内皮细胞中检测到病毒RNA。SIV/17E-Br感染原代脑内皮细胞7d后上清中检测到病毒载量和P27蛋白，同时电镜观察到脑内皮细胞内存在病毒颗粒提供了更加确凿的证据。进一步证明，HIV/SIV病毒可以通过感染内皮细胞，继而穿透血脑屏障，侵入CNS。

游离病毒的感染和细胞介导的感染是病毒传播的两种主要方式。研究发现，细胞介导的感染比游离病毒的直接感染，感染能力强10～1000倍［6］，抑制细胞间的接触能有效抑制病毒的复制及传播［7］。携带HIV-1病毒的DC细胞和T细胞与正常的T细胞之间，通过形成病毒突触这种特殊的结构增强感染［8-12］。病毒突触（virological synapse）是肌动蛋白依赖的感染细胞Gag、Env极化于与未感染细胞接触位点，并与其CD4受体结合形成的一种特殊结构［13］。整合素（LFA-1）和ICAMs以及Envs与CD4受体的结合能够促进病毒蛋白在粘附位点的聚集、组装和病毒在细胞间的转移。这种传播方式有利于病毒对中和抗体的抵抗［14-15］。感染的T细胞或单核/巨噬细胞和血脑屏障的主要组成成分内皮细胞能否通过细胞间的粘附形成病毒突触，高效感染内皮细胞目前还不清楚，有待进一步研究。

1.2 破坏内皮细胞间的紧密连接入侵BBB进入CNS

脑微血管内皮细胞之间的紧密连接（tight junction，TJ）是血脑屏障的结构与功能的基础。在病理情况下，内皮细胞间的紧密粘合处开放，通透性显著提高，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。ZO-1是构成紧密连接的重要成分之一，能与其同源体ZO-2、ZO-3一起，为紧密连接的许多跨膜蛋白和细胞质紧密连接蛋白搭建具有连接作用的脚手架样平台［16］。如果其水平下降或活性降低均会影响细胞间紧密连接结构的稳定性和细胞功能的完整性。

对比HIV未感染者和感染者（又分脑炎和非脑炎）的CNS中ZO-1蛋白免疫组织化学结果，发现在HIVE患者（HIV脑炎患者）的皮质下白质区、基底节和皮质的灰质区均有ZO-1蛋白免疫着色的缺失或断裂［17］。进一步研究表明HIV/SIV完整的病毒颗粒，分泌型Tat蛋白，Nef蛋白均可以使得紧密连接蛋白ZO-1表达量下降［18］。由此看来，ZO-1的表达下降导致紧密连接的破坏，继而导致HIV/SIV藉此进入CNS也是可能的途径之一。

2 HIV/SIV入侵BBB的机制

HIV可以通过感染血管内皮细胞或破坏血脑屏障进入脑组织，引起艾滋病性神经系统综合症（HIV neurosyndrome，HNS）［1］。然而，HIV入侵BBB是以游离病毒的形式，还是借助了其他的载体呢？目前有几种比较公认的假说。

2.1 病毒直接入侵假说

病毒感染的高峰期甚至平台期，机体外周血内都存在大量的游离病毒，这在相当长时间内为病毒感染进入内皮细胞提供了机会。很多研究都在脑部毛细血管内皮细胞内发现了HIV/SIV病毒的存在［19］，体外实验也多次证实了HIV病毒具备感染脑血管内皮细胞的能力［20-21］，SIV的变异株也可以直接感染BMECs［22-23］。然而，BMECs并没有与Gp120结合的CD4分子，在缺乏CD4受体的情况下，病毒是如何感染的呢？

HIV/SIV感染除了需要CD4分子外，还需要细胞膜上的辅助受体的参与，如趋化因子受体家族中的CXCR4、CCR5、CCR3和STRL33（BONZO）等［24］，这些分子在脑血管内皮细胞上都有表达。如作为HIV感染的主要辅助受体的CXCR4和CCR5，通常与CD4分子协同作用介导HIV病毒进入靶细胞［25］。但在CD4缺乏的情况下，某些病毒或其变异株可以通过CD4非依赖的途径感染。1997年EdingerA.L.［24］就发现，神经嗜性毒株SIV/17E-Fr（SIV/17E-Br的单克隆株）可以通过CD4非依赖，CCR5依赖的途径感染脑毛细血管内皮细胞。HIV-2的突变毒株HIV-ROD也被证明可以感染CXCR4顺转的猫肾细胞系CCC细胞［26］和CD4-/CCR5-/CXCR4+T细胞［27］。以上这些研究结果为包膜蛋白Gp120和CXCR4或CCR5分子的直接作用提供了重要证据，证明HIV病毒在体外可以通过CD4非依赖的途径感染CD4-细胞。

然而迄今为止，除CXCR4或CCR5分子外，其他的辅助受体，如STRL33和CCR3分子都被认为是CD4依赖的辅助受体，即只有在CD4分子存在的情况下才能介导病毒的感染，在CD4缺乏的情况下，这些分子是否能单独介导感染，还没有确凿的证据。

针对该假说的另一个疑点是细胞外循环流动的HIV/SIV为什么能够长时间存活且有效地感染脑血管内皮细胞，内皮细胞上的糖蛋白似乎解决了这一问题。某些蛋白聚糖，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）、硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG）等在HBMECs细胞上高表达，表达量可达CXCR4和CCR5的十倍以上。他们能够长时间约束和保护循环流动中的HIV免受降解［28］。进一步研究发现，HSPG和CSPG与Gp120结合，促进BMECs对病毒的吸附、内化和转胞吐作用。当使用肝素酶和软骨素酶分别处理BMECs细胞后，将抑制病毒对内皮细胞的感染［29］。这表明细胞表面高表达的蛋白聚糖促进HIV-1病毒吸附于BMECs，进而增强感染。

2.2 单核/巨噬细胞（monocytes/macrophages，M/MΦ）入侵假说

血液和组织中的单核/巨噬细胞是病毒的重要储存库之一［30］。在HIV/SIV感染者（猴）脑组织中会发现血管周围有单核/巨噬细胞聚集的现象［31］，且目前为止脑组织中发现的病毒均为巨噬细胞（R5）嗜性。因此有学者提出感染的单核/巨噬细胞进入脑组织，是发生脑部HIV/SIV感染的主要方式，继而引起脑内与巨噬细胞同源的小胶质细胞等的进一步感染，引发一系列感染症状。

研究表明，HIV感染的单核/巨噬细胞可以高表达CD16和CX3CR1分子、唾液酸化和硫酸化的低聚糖乳糖脎［32-33］、分泌性Tat蛋白和低水平的NO［34-35］。CD16和CX3CR1可以分别和CNS产生的趋化因子CXCL12和CX3CL1结合，这种结合能促进HIV感染的单核/巨噬细胞与脑部微血管内皮细胞有较高频率的接触和黏附。CXCL12可以通过β2整合蛋白调节血流中单核细胞迁移并黏附到BMVEC。Tat蛋白和NO则诱导BMVEC高表达黏附分子E-选择素，E-选择素可以和HIV感染的单核/巨噬细胞产生的细胞间黏附分子（intracellular adhesion molecules，ICAMs）发生结合，使其更加牢固的粘附在BMVEC表面［36-37］。NO可以扩张血管，使血液循环中的单核/巨噬细胞流动速度减慢，这也提高了与BMVEC的黏附频率。

单核/巨噬细胞在黏附到BMVEC以后，一方面可以募集更多的感染巨噬细胞到局部BMVEC，另一方面可以产生及促进其他细胞分泌大量的促炎分子，如TNF-α，IL-1，IFN-γ等［38］。这些促炎分子一方面介导炎症反应，进一步破坏紧密连接，另一方面可以进一步活化BMVEC和星形胶质细胞。例如，IFN-γ能够上调BMVEC趋化因子受体CCR3和CCR5的表达，进而增强感染和产生毒性。IFN-γ、HIV的膜蛋白Gp120、激活的促分裂原活化蛋白激酶P38共同作用还能够对BMEC产生毒性。Yang［39］发现Gp120能够激活BMVEC的信号转导和ATF-1，并且释放IL-8和IL-6增强单核/巨噬细胞穿透BBB。因此Gp120蛋白能够通过多途径来影响BBB正常功能的发挥，进而促使单核/巨噬细胞细胞入侵BBB［40］。除Gp120蛋白以外，病毒的Nef蛋白和Vpr蛋白在单核/巨噬细胞入侵过程中也发挥了一定的作用［41］。可见，单核/巨噬细胞入侵BBB是一个很多途径而复杂的过程，具体的机制还不是十分清楚。

2.3 T细胞诱导假说

CD4+T淋巴细胞是HIV/SIV攻击的靶细胞，也被认为是循环系统中最主要的HIV贮存库。当血脑屏障出现损坏时，CD4+T淋巴细胞进入脑内，产生免疫应答［42］。在此过程中，IL-2的量明显下降，T细胞受体发生交联，T细胞受体与HIVGp120结合，这些综合因素导致T细胞发生凋亡。T细胞凋亡是神经系统控制脑部炎症特有的机制。此时血液中的巨噬细胞可以进入CNS并且对凋亡产物进行吞噬。T细胞凋亡小体内的HIV DNA以非整合的形式存在细胞质中［43］，可以耐受巨噬细胞的吞噬和水解并且能在其中产生感染性的病毒［44］。然而迄今为止，在脑组织中很少检出T淋巴细胞，且脑中发现的病毒大多为巨噬细胞嗜性（R5嗜性），而非淋巴细胞嗜性（X4嗜性），这也使得人们对这一假说质疑不断。

2.4 液相入胞假说

HIV进入机体的第四个机制是毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞的内摄作用或者是巨吞饮作用促使HIV跨越血脑屏障，然后将病毒转移到CNS实质［45］。BBB的巨吞饮依赖于完整的脂笩和促分裂原活化蛋白激酶信号转导途径，HIV通过巨吞饮进入CNS表现为脑部毛细血管内皮细胞的微绒毛数量的增加，丰富的细胞质囊泡。通过二甲基氨氯吡咪抑制膜表面的Na+/H+泵可以抑制HIV侵入CNS，这也间接地证明HIV是借助于Na+/H+泵进入CNS［46］。然而内皮细胞内病毒粒子的存在也可以归因为病毒直接感染这些细胞。由于脑血管内皮细胞的胞饮作用较弱，这一机制的可能性存疑。

2.5 小结

免疫缺陷病毒除攻击人体免疫系统外，也会进入神经中枢系统，造成神经性损伤。但HIV/SIV侵入血脑屏障的机制尚不明确。目前认为，HIV/SIV可以通过单独使用趋化因子受体CXCR4、CCR5等直接感染BMECs，进而侵入中枢神经系统；也可能破坏紧密连接，以游离病毒或感染的单核-巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞的形式将病毒携带进入CNS，甚至可能通过内皮细胞的内吞以及通过感染细胞和内皮细胞接触形成病毒学突触使病毒进入。总之，HIV/SIV病毒进入脑组织应该是一个多因素、多途径共同作用的结果，彻底弄清楚病毒的感染机制还需要进一步深入研究。

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The molecular mechanism of HIV/SIV invading the blood brain barrier

HUANG Dan，CONG Zhe，XUE Pei，JIN Guang，GAO Xi-qiang，WEI Qiang
（Comparative Medicine Center，Peking Union College（PUMC）＆Institute of Medical Laboratory AnimalScience，Chinese Academy of Medical Sciences（CAMS）；Key Laboratory of Human Dieases Comparative Medicine，Ministry of Health；Key Laboratory of Human Diseases Animal Models，State administration of Traditional Chinese medicine，Beijing 100021，China）

HIV/SIV invade the central nervous system，causing severe nerve pathological changes and AIDS related neural cognitive dysfunction（HAND）.While effectively combined with highly active antiretroviral therapy，the incidence of HAND in the infected is still high.It is universally accepted that HIV/SIV could penetrate BBB（blood brain barrier）invading CNS in the early stage of infection through infecting brain capillary endothelial cells or just destroying the tight junction between the endothelial cells（ECs），however the mechanism of HIV/SIV invading BBB is unclear.There are several more renowned hypotheses towards HIV/SIV invading CNS，including virus directly infecting ECs hypothesis，monocyte/macrophage invasion hypothesis，T cells induced penetrating BBB hypothesis，and the hypothesis of liquid phase into ECs.This article will elucidate molecular mechanisms of HIV/SIV invading BBB.

BMECs；BB；Mechanisms；Chemokinereceptors

R-332

A

1671-7856（2015）11-0081-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2015.11.017

国家十二五科技重大专项课题（2012ZX10004-501和2013ZX10004608-003）。

黄丹，女，硕士生，从事实验动物病毒学研究工作。

魏强，教授，博士生导师，研究方向：实验动物病毒学。E-mail：weiqiang0430@sohu.com。

﹞2015-09-18