基于生理药代动力学模型在药物评价中的应用进展

牛喜英，吴敬敬，葛广波，徐少贤，王顺钦，杨 凌（.南阳师范学院生命科学与技术学院，河南南阳 47306；.中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发研究组，辽宁大连 603）

基于生理药代动力学模型在药物评价中的应用进展

牛喜英1，2，吴敬敬2，葛广波2，徐少贤1，王顺钦1，杨 凌2
（1.南阳师范学院生命科学与技术学院，河南南阳 473061；2.中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发研究组，辽宁大连 116023）

基于生理的药代动力学（PBPK）模型是当前药物研究领域的重要方法，已被广泛应用于药物发现和开发的各个阶段。在药物发现阶段，利用PBPK模型对药物药代动力学性质进行预测，完成对候选药物的筛选；在临床前阶段，通过结合体外数据和生理放大系数，利用PBPK模型预测候选药物在动物和人的整体药代动力学行为，并结合体外代谢实验，可提前预测药物药物相互作用；在临床阶段，PBPK模型有助于预测不同参照人群（不同年龄、不同疾病状态、不同种族）的差异，尤其是对儿童给药剂量及采样时间的预测。目前，PBPK模型的输入参数多为群体均值，难以达到服务个体的目的。在个体化需求前提下，要求模型的输入参数更能反映个体特征，且导入更加符合实际生理条件的时间参数。本文综述了PBPK模型的原理和特征，及其在药物发现阶段、临床前开发阶段、临床开发阶段、药物相互作用和个体化用药的应用，并简要介绍了常用的PBPK软件的特点。

药代动力学；生理药代动力学模型；药物发现；药物相互作用；个体化医学

基于生理的药代动力学模型（physiologically based pharmacokinetic models，PBPK模型）是根据生理、生化以及解剖学知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官或组织相互联结，每一房室代表一种器官或组织，每一器官或组织（房室）在实际血流速率和组织/血液分配系数以及化合物性质的控制下遵循物质平衡原理进行转运［1］。PBPK模型目的是描述药物在体内与血流量、组织容积、给药途径、生物转化途径以及与组织器官相互作用的药物靶点暴露量的经时变化过程。模型所模拟的每一房室代表一种器官或组织，每一器官或组织（房室）在实际血流速率和组织/血液分配系数以及化合物性质的控制下遵循质量守恒原理进行转运。与传统房室模型最大的区别在于，后者仅描述药物自身动力学变化的相关数据，而PBPK模型在生物体系和药物处置机制清晰的条件下，描述药物在各组织及靶点组织中的暴露量及其经时变化过程［2-3］。

这种PBPK模型具有模块化的特征，具体表现为PBPK模型允许进行不同药物、不同个体、不同给药剂量、不同给药途径和不同种属间的药代动力学（pharmacokinetics，PK）行为和参数的放大和转换［4］。PBPK模型以模块化的形式进行分类、构建并加以组合，模型可以只描述某一脏器或几个脏器组织的药物处置和变化，将各个部位看成一个模块，总体PBPK模型由各个模块连接而成。因此，种属及个体的差异表现为组成模块的基本因素如解剖结构、生理及生化等参数的不同。参数类型决定模型模拟结果类型，以群体均值参数模拟模型其结果表现为群体数据特征，以个体参数模拟模型其结果表现为个体数据特征。因素或参数质和量构成的不同决定了药代机制的不同。

1 PBPK在药物研发中应用

目前，PBPK模型已广泛应用于药物研发的各个阶段［5-6］。在药物发现阶段，只需通过体外实验和基于化合物自身理化性质的PK性质预测，即可筛选出理想药物。临床前早期阶段包括动物和人体PK的预测、有效剂量的预测和吸收研究［7］，候选药物的动物和人的PK行为（通过结合体外实验数据和生理放大系数）可由PBPK模型来预测；临床开发阶段PBPK模型有助于预测不同参照人群的差异［8］。

1.1 药物发现

PK性质不良是导致新药开发失败的主要原因之一。PBPK模型能预测先导化合物体内血浆及组织暴露量的经时变化过程，该过程反映候选药物体内的变化情况及其表观动力学行为，进而预测药物的有效性和毒性。筛选新药前确定候选新药应具备理想的PK特征，通过PK性质预测和体外实验完成候选药物的筛选，为药物是否进入下一研究阶段提供决策参考。Germani等［9］运用PBPK模型预测比较了45种药物的动力学参数（包括清除率、组织分布和血浆游离分数等），为使模型性能评估具有高可信度，45个化合物来自于不同发现方案，包含6个已知药物和39个候选药物。预测得到的血浆药时曲线具有良好的精度，所得PK参数的平均值是实际值的2～3倍，通过多变量分析，鉴别候选属性。研究表明，预测得到的药物的体内PK性质对于筛选药物设计首次动物实验具有一定的指导意义。

1.2 临床前开发

在临床前开发阶段，候选药物在动物和人的整体PK行为、有效剂量和吸收分布可通过PBPK模型（结合体外数据和生理放大系数）来预测，也可根据组织特异性转运载体和结合位点的不同，模拟代谢酶和转运体所介导的PK行为，追踪代谢物的体内过程，对药物间相互作用（drug-drug interaction，DDI）进行预测，优化临床前和临床研究的设计［10］。

1.2.1 预测人血浆药物浓度

Liu等［11］利用GastroPlus软件建立YQA-14（选择性多巴胺D3受体拮抗剂，治疗药物成瘾的潜在药物）针对大鼠和犬的PBPK模型，比较实测和模拟的药时曲线，优化大鼠和犬的PBPK模型。通过计算得到的YQA-14在大鼠和犬体内的清除率来推算人体内的血浆清除率，利用GastroPlus软件预测YQA-14在不同种属的稳态表观分布容积（Vss）和组织分布，为其进一步的临床研究提供参考。Jones等［12］将PBPK模型与非等容放大方法分别用于血浆药物浓度预测，并对结果进行比较分析，发现PBPK模型的预测准确性更高，19个分子中70%都能被成功预测。其中未能准确预测的原因是由于模型中缺失了某些生理过程，如并行的消除过程（如胆、肺消除，肝肠循环）或主动转运过程（如肝摄取、胆道主动外排等）。这些预测值可用于模型的机制性评估，从而解释一些不准确的模拟，更好地理解化合物的PK属性。之后，Jones等［13］又挑选了21种辉瑞公司研发的药物，利用Gastroplus软件对每种药物进行静注和口服模拟，模型采用实验获得的清除率作为模型输入，预测出人体PK的血浆药时曲线。与传统单室模型相比，该模拟结果能准确预测被动扩散和吸收过程，说明PBPK模型能增加对药物的理解，在系列化合物研究中起到指导实验设计和帮助候选药物筛选的作用。

1.2.2 预测药物间相互作用

我们生活在新媒介迅猛发展的时代，不能无视技术的作用和力量。特别是在外语学习中，学习资源的获取和利用早已不像互联网技术普及以前那样了。在MOOC风靡全球的当下，信息资源的公开共享彻底改变了几千年来人们在知识占有上的鸿沟。在这个互联网时代，海量的免费资源，一键可及。

在过去15年中，许多药物由于严重和无法控制的DDI被迫退出市场，其中很多是由于对某种代谢酶特别是CYP3A4的抑制引起的。DDI导致的严重后果包括QT间期延长和尖端扭转型（如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、左旋乙酰美沙醇和多非利特），横纹肌溶解症（西立伐他汀）等。事实上，通过药物体外代谢实验，这些DDI很可能被预测出来。研究证实，很多严重后果是由于生成了抑制活性的代谢物从而失去了疗效。例如，流行病学调查表明，帕罗西汀与他莫昔芬联合用于乳腺癌治疗时，患者死亡率的增加可能是由于帕罗西汀对CYP2D6产生了抑制［14］。CYP2C19能影响氯吡格雷活性代谢物的生成，在服用奥美拉唑的患者中，氯吡格雷抗血小板作用降低，原因是奥美拉唑对CYP2C19的抑制作用使氯吡格雷活性代谢物的生成受到影响，并且这两种药物联用还有可能带来心肌梗死的风险［15］。因此，在药物研发过程中对DDI的研究显得尤为重要。

通过体外研究预测体内代谢抑制程度的想法最早可追溯到20世纪90年代初［16］。当时，评估代谢性DDI是在健康受试者人群中进行的，主要方法是通过标准底物如安替比林和标准抑制剂如西咪替丁，使用肝微粒体、肝细胞和重组酶来进行研究。这种体外向体内外推（in vitro-in vivo extrapolation，IVIVE）的定量评价方法是利用清除率变化评价竞争性酶抑制［17］，此种情况的决定因素是酶活性位点的抑制剂浓度与抑制常数的比值及药物被酶代谢的百分比（fm）。酶活性位点的抑制剂浓度以循环血中的游离药物浓度近似计算，考虑口服药物的肝首过效应，最终以药物进入门静脉的浓度计算，50%最大失活速率时的抑制剂浓度值（KI）可通过体外实验测得并经过非特异性结合校正。后续更复杂的DDI预测的算法还考虑了以下几个方面：肠壁代谢酶抑制、葡萄糖醛酸转移酶的抑制、不可逆的机制性抑制和酶诱导。其中对后两种DDI的预测需知道酶的降解速率常数，同时也需要合理设计体外实验以获得最大失活速率常数（Kinact）和KI值，以及酶被诱导后最大增加程度（Indmax）和50%最大诱导速率时的诱导剂浓度值（IndC50）。

用于预测药物清除率变化的“静态”方程，在CYP介导的体内抑制实验中的应用相当成功，医药界研究人员的相关报道颇多。总的来说，在不考虑肝渗透性和转运体的情况下，采用更复杂的计算方程和相应的体外数据，80%的药物抑制程度预测值在观察值2倍误差范围之内。在酶诱导程度的预测上相关经验比较有限，但也取得了一些鼓舞人心的成绩［18］。涉及到转运体的药物相互作用预测目前则仍是难点［19］。Jamei等［20］利用IVIVE法获得肝转运蛋白相关参数，构建整体PBPK模型，评价了罗素伐他汀和环孢素对于肝的一系列摄取和外排转运体的抑制作用。Chen等［21］利用PBPK模型，对抗肿瘤药物盐酸埃克替尼（icotinib）代谢进行研究，成功预测埃克替尼和CYP3A4抑制剂或诱导剂之间的DDI。另外，DDI中涉及到细胞因子对CYP介导的药物代谢具有调节作用的过程需进一步研究。

1.3 临床开发

临床试验通常是在标准群体（如健康志愿者）中进行，但这通常不是新药使用的目标人群。人口统计学参数和生理参数（体质量及构成、肾、肝及心血管的功能）在不同患者中是不同的，也可能因不同基因谱或使用其他药物而不同。因此，PBPK模型有助于预测不同参照人群，如健康志愿者、不同疾病人群、不同人口统计学特征的人群和不同种族人群的差异［22］。

1.3.1 预测不同年龄对药代动力学行为的影响

PBPK最常应用在儿童用药剂量的试验设计预测，以确保有效的采血时间点和最大疗效，减少受试儿童的人数。目前各国科学家已构建了多种相应的PBPK模型［23-25］。Edginton等［23］通过将已构建的成人PBPK模型予以延伸扩展，输入随年龄而改变的相关生理参数（如体质量、身高、组织质量、血流、组织间隙和血管空间等），对成人模型进行修正，以反映儿童从出生到18岁之间的生理变化。将增加年龄因素的模型与已构建的只适用于成人的清除模型相结合，预测从新生儿到18岁人群的血药浓度和组织浓度。为了对建立的模型进行充分验证，研究者分别选取对乙酰氨基酚、茶碱、氧氟沙星、阿芬太尼和吗啡作为研究对象进行相关研究。首先，利用成人PBPK模型模拟以上5种药物的代谢行为，将预测参数与已报道的实验数据相互比较；当模拟的药时曲线与实验数据在一定程度上能吻合时，利用该模型对儿童服药后的血药浓度曲线、组织分布容积、清除半衰期等参数进行预测；最后将预测的参数与实验观测值进行比较，对预测的准确性进行评估。通过对研究结果进行分析，在＜2岁的儿童中，预测值均与文献报道的不同年龄组（新生儿，婴幼儿和儿童）中的数据一致［23，26］。预测值与实验观测值具有良好的相关性，说明通过该法构建的PBPK模型能准确预测药物在儿童人群中的PK。

在使用PBPK模型对儿童用药的给药剂量进行预测和建议方面，已有诸多研究和报道［27-29］。例如，Hsien等［30］通过体质量对成人地西那非PBPK模型进行剂量校正，利用虚拟的不同年龄的儿童人群估计药物的暴露量，建立儿童西地那非的PBPK模型。模拟结果显示，＞3月龄且相同体质量的儿童其常规剂量暴露量随年龄的增加而增加，在成人群体和儿童群体中为了获得一个相对稳定的药物暴露量，相关的剂量调整是必要的。据此建立和使用PBPK模型，所得数据使临床试验更具实证性而不是探索性，因此，模型的预演将会节省大量时间和临床试验所需的儿童人数。

此外，Willmann等［31］提供了一个利用PBPK模型预测儿童最优采样时间的范例。比较基于成年人的药物浓度时间曲线数据决定的儿童采样时间与基于PBPK模型模拟出来的采样时间二者之间存在的差异，有助于寻找最佳采样时间，避免在药物浓度达不到检测线时采集血液样品。新生儿和婴儿的血样采集与成年人相比更加困难，找到最佳采样时间尤为重要，这也是目前儿科用药临床试验的主要挑战之一。因此，使用PBPK模型预先模拟出最佳采样时间，有助于优化临床试验设计。

1.3.3 预测不同疾病状态对药代动力学行为的影响

不同疾病状态对药物在人体内的PK行为具有显著影响，借助PBPK模型预测评判药物在不同疾病状态患者中的暴露量的经时变化，可对患者用药剂量进行有效调整和设计。Edginton等［32］通过将健康个体和有病个体的生理差异（血流量、血浆蛋白含量、功能性肝质量、肝代谢酶活性和肾小球滤过率等生理参数）整合到模型中，构建了整体PBPK模型用来预测肝硬化患者的PK行为。该模型已被用于4个化合物（包括阿芬太尼、利多卡因、茶碱和左乙拉西坦）PK参数和血浆浓度的预测，预测结果与文献数据高度一致。通过输入合适的数据进行校正后的PBPK模型可准确预测患者在不同疾病状态下PK的改变。该模型还能作为特定模块用于构建肝硬化发展进程中的通用型整体PBPK模型，预测其他药物的PK参数。

1.3.4 预测遗传多态性的影响

遗传多态性对药物在人体内代谢具有显著的影响，根据药物代谢酶的多样性以及代谢酶的分布族群通过随机双盲方法评估不同人群和虚拟人群的药物代谢。Dickinson等［33］能评估已发表的遗传药理学研究中不同基因型的酶在PK和临床应用上的区别。Jornil等［34］报道了以某一人群为基础预测CYP2D6基因多态性对药物帕罗西汀PK的影响，以及代谢酶的不可逆性自身抑制的影响。Vieira等［35］建立了以CYP3A4和CYP2D6作为代谢酶的4种药物的PBPK模型，预测结合给药和（或）遗传多态性对药物暴露量的影响，结果表明，至少≥70%的观测结果是有用的。因此，PBPK模型可作为一种预测及评价代谢酶基因多态性对药物PK性质影响的手段。

2 PBPK计算软件

PBPK模型建立以后根据目的和模型特征选择合适的商业软件或MATLAB等数学运算软件对模型进行模拟和灵敏度分析并检验模型是否需要简化，最后进行模型验证和参数优化。商业化PBPK软件的基本原理为使用标准的仿真软件，将模型转化为特定的编程语言，设置和模拟不同类别的PBPK模型，提供求解微分方程、参数优化方法，利用实验数据和相关工具进行灵敏度分析并将模拟结果以图像的形式输出［8，36-37］。各种软件的相关信息总结如下。

（1）GastroPlus（http：//www.simulations-plus. com）支持多种给药途径包括：静脉注射、口服、眼部给药、吸入给药、舌下给药、口腔黏膜（包括颊黏膜和舌下黏膜）给药。可实现单次模拟，批量模拟，不需要专业的建模知识，在药物发现中应用广泛。该软件还具有能模拟灌注限制型和渗透限制型模型及代谢酶和转运体介导的可饱和和非线性过程的模块，还可与药物相互作用模块联用进行DDI预测，并且该软件还具有儿科模块，可为儿科临床用药提供指导。GastroPlus软件预测准确性最高，应用范围最广泛。

（2）Simcyp（http：//www.simcyp.com）支持的给药途径包括：静脉注射、口服、吸入给药、经皮给药。包含大量的生理信息数据库，可用于人群差异性的预测，利用虚拟人群综合多种因素（人群、生理、病理、遗传和种族差异）模拟药物相互作用，该软件也具有儿科模块。

（3）PK-Sim（http：//www.systems-biology.com）支持的给药途径包括：静脉注射、口服、皮下注射、真皮给药和用户自定义。该软件包含最重要的生理过程，具有高度的灵活性，且所有的模型参数都可用于特定案例，其模型结构固定，不需要专业的建模知识，该软件也有儿科模块。

（4）Cloe PK（http：//www.cyprotex.com/cloepredict/）支持的给药途径包括：静脉注射和口服。该软件是一件基于服务器的产品，能模拟简单的PK完整过程和药物的理化性质，为药物发现提供参考。但由于其分布模型极度简化，在药物发现后进程中的应用受到限制。

（5）acslXtreme（http：//www.acslx.com）能模拟连续的、动态的进程，可构建特异性的模型，需要专业的建模知识，不支持模型参数化，被广泛用于PBPK和PK/药效学（PD）建模。

（6）PKQuest（http：//www.pkquest.com）为免费软件，该软件可使用预编程序优化人/大鼠的PK数据或任一组数据集。药物被归为“细胞外”和“高脂溶性”两类，不需要组织/血浆的分布参数，因此，输入参数最少，可作为一款优秀的PK教学工具。

（7）MATLAB（http：//www.mathworks.com）是一款功能强大的数学计算编程软件。该软件可进行数字分析、矩阵计算、科学数据可视化，并与非线性动态系统的建模和仿真等诸多强大功能共同集成在一个用户友好窗口环境中，可根据研究需要自行编写PBPK模型解析代码。通过四阶龙格库塔算法解析微分方程，以最小二乘法、最大似然法优化参数，以Gauss-Newton法、Nelder-Mead单纯形法、遗传算法等寻优，同时又以贝叶斯方法估算参数变异。

3 结语

目前，PBPK模型输入参数多为由IVIVE方法获得的群体均值［38］，忽略了患者的个体特性，难以达到服务个体的目的，这也是现阶段PBPK在临床应用受限的主要原因。因此，在个体化需求前提下，未来的PBPK要求模型的输入参数更加能反映个体特征，且导入更加符合实际生理条件的时间参数（即考虑相关的动力学因素），比如：①在蛋白结合过程中，考虑蛋白结合动力学，将时间因素纳入其中，以微分方程的形式描述药物与蛋白结合的动态过程［39-41］；②在药物的跨膜输运进程中，将被动扩散和载体介导的跨膜输运过程加入时间参数，得到一个药物的跨膜输运量随时间变化的动态模型［42-45］。并且，该需求一方面推动了个体化诊疗试剂的发展，如采用体内探针技术对个体的代谢酶活性进行定量测定［46］，并且美国国家食品药物管理局（FDA）推荐在体外实验中选择合适的、针对不同CYP酶的底物探针用以研究相关酶的代谢［47］；另一方面也对模型的细化和算法提出更高要求［48-49］。

PBPK模型对于理解机制、预测和模拟PK行为以及与其相关的差异、组织药物浓度的经时变化、种属之间的外推及DDI的研究都有重要的作用；已被用于化合物的设计，敏感性的分析，假说的生成和检测，优化给药剂量，临床试验的设计以及靶向治疗等方面。PBPK模型的应用可降低研究成本和减少动物实验。理想状态下，PBPK模型可被看成在药物研发各个阶段所产生的知识和数据的储库。对这样一个整合性的工具进行策略性的应用和开发有助于促进人们在药物研发中进行更理性的决策，同时兼顾效率和节约开支。监管机构也越来越推荐使用PBPK的手段［50］。

然而，PBPK也面临着巨大的挑战。目前，PBPK模型输入的参数多为由体外获得的群体平均值，因此，模型表现的实际为“群体”特征，无法反映具体“个体”的PK特征。模型参数的个体化是解决上述挑战的根本途径，未来PBPK的工作重点亦应着重个体化模型参数的获取，同时，这也对临床个体患者的生理/生化数据库的构建提出了较高要求。此外，整合系统生物学将PBPK和PD结合形成PK-PD模型，进一步扩展了PBPK模型的应用广度，尤其是在个体化用药方面，针对个体患者可实现“量身定做”式用药，在最适时间给予最适剂量，最终致力于改善个体患者的预后。

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Corresponding authors：WANG Shun-qin，E-mail：math.wangsq@163.com，Tel：（0377）63513720；YANG Ling，E-mail：yling@dicp.ac.cn，Tel：（0411）84379317

（本文编辑：乔虹）

Application of physiologically based pharmacokinetic models to drug evaluation：research progress

NIU Xi-ying1，2，WU Jing-jing2，GE Guang-bo2，XU Shao-xian1，WANG Shun-qin1，YANG Ling2
（1.College of Life Science and Technology，Nanyang Normal Institute，Nanyang 473061，China；2.Laboratory of Pharmaceutical Resource Discovery，Dalian Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences，Dalian 116023，China）

Currently，a physiologically based pharmacokinetic（PBPK）model plays a key role in pharmaceutical research，which has been widely used at each stage of drug discovery and development.In the process of drug discovery，the selection of drug candidates is finished using the PBPK model to predict the pharmacokinetic properties of the drugs.In the process of preclinical development，through a combination of in vitro and physiological data amplification coefficient，the PBPK model can be used to predict not only the overall pharmacokinetic behavior of drug candidates in humans and animals and in vitro metabolism experiments，but also drug-drug interactions（DDI）.In the course of clinical development，the PBPK model can help predict the difference between reference populations （age，different disease state，and polymorphism），especially the dosage and sampling time of the children. At present，the input parameters of PBPK model are mostly the mean values of the population，making it difficult to serve individuals.It is hoped that the input parameters of the model can reflect more of the individual characters according to the individual requirement，and that the time parameters of the input accord more with the actual physiological condition.In this article，we briefly introduced the characteristics of common PBPK software，and reviewd the principle and feature of the PBPK model，as well as its application to drug discovery，preclinical development and clinical development，DDI，and individualized medication.

pharmacokinetics；physiologically based pharmacokinetic models；drug discovery；drug interactions；individualized medicine

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81403003）

R969.1

A

1000-3002-（2015）06-0993-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.018

国家自然科学基金（81403003）

牛喜英，硕士研究生，主要从事生物信息工程及药代动力学研究。

王顺钦，E-mail：math.wangsq@163.com，Tel：（0377）63513720；杨 凌，E-mail：yling@dicp.ac.cn，Tel：（0411）84379317

（2015-06-03接受日期：2015-09-09）