复发性脑梗死的血管病因学研究进展

解力综述，蔡秀英审校

复发性脑梗死的血管病因学研究进展

解力综述，蔡秀英审校

[摘要]复发性脑梗死在临床上非常普遍。颅内、颅外血管病变与脑梗死复发密切相关。高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等通过导致动脉硬化及动脉粥样斑块形成，进而导致血管狭窄，使脑梗死复发率增加。研究脑梗死复发的病因学，对于脑梗死二级预防具有重要意义。

[关键词]脑梗死；复发；病因学；血管病变；综述

[本文著录格式]解力，蔡秀英.复发性脑梗死的血管病因学研究进展[J].中国康复理论与实践, 2015, 21(11): 1264-1266.

CITED AS: Xie L, Cai XY. Etiology of recurrent cerebral infarction (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(11): 1264-1266.

第四届脑血管病学术会议修订复发性脑梗死诊断标准[1]：①有新发脑梗死临床症状及神经功能缺损体征；②影像学显示有新病灶；③既往脑梗死距本次脑梗死时间1个月以上。据报道，脑梗死后1年复发率为11.2%，10年复发率累计可达40%[2]。目前对脑梗死后复发的机制尚不明确，脑梗死首发的危险因素是否同时为复发的危险因素也无明确研究证实。

1　血管病变

1.1颅内段血管病变

针对亚洲人、非洲裔美国人以及白种人，已有多项报道，颅内段大血管病变，特别是血管狭窄，是引起缺血性脑卒中的主要原因，但它在全球的影响被低估[3]。颅内段动脉系统病变是脑梗死的重要原因之一，大脑中动脉(MCA)是常见受影响血管。Tamura等对并发大脑中动脉狭窄的脑梗死患者检测出微栓子信号[4]。这一发现表明，微栓子和灌注不足可同时存在，从而影响大脑中动脉系统的血液动力学机制，并协同作用导致大脑交界区梗死。

椎基底动脉系统相关性卒中占所有脑卒中的20%，但相对于颈动脉系统卒中，椎基底动脉系统受到的关注很少。曾经认为椎基底动脉系统卒中复发的风险相对较低，但卒中复发高风险早期的发现提示并非如此。两个近期的前瞻性研究，分别基于人群[5]或医院登记[6]，表明椎基底动脉系统病变是脑梗死复发，特别是脑梗死后第1个月的重要预测因素。Gulli等临床研究证明，与脑梗死复发的传统危险因素相比，椎基底动脉系统病变是一个独立的危险因素；颅内血管狭窄患者在脑梗死90 d内，复发率33%[7]。

延长扩张症是一种扩张型动脉病，以动脉血管长度和直径增加为特点，可引起缺血性脑卒中，并与脑梗死复发相关。延长扩张症最常涉及椎基底动脉，在颅内颈内动脉及大脑中动脉系统较少见[8]。

1.2颅外段血管病变

临床研究显示，颈内动脉系统颅外段轻、中、重度狭窄发生率明显高于颅内段，且病变数目随年龄增长逐步增加。最新研究表明，延长扩张症虽在颅外段血管发生率较低，但与缺血性脑卒中及脑梗死复发相关[8]。延长扩张症引起的脑梗死复发与深穿支血管支配区域(如脑桥)关系密切。经颅多普勒超声(TCD)提示膨胀的血管腔内血流速度减低，有利于血栓形成，引起管腔远端栓塞；血管内栓子重复形成，导致脑梗死复发。

国外部分研究认为，脑梗死的复发与血管狭窄、不良生活习惯有关[9-10]。大血管狭窄或闭塞为脑梗死的独立危险因素。血管狭窄越严重，血压波动时越容易发生血流动力学紊乱，从而易于发生脑梗死。目前针对血管狭窄的主要诊断方法包括颈部血管超声、血管CT或血管磁共振、血管数字减影等。Malferrari等提出，在经颅超声和血管数字减影之间，大脑中动脉狭窄的等级差异令人有些吃惊[11]。但目前的文献数据还没有明确的解释。

2　动脉硬化及其危险因素

部分研究者认为，颈动脉硬化斑块与复发性脑梗死有密切联系[12]。动脉硬化及管腔内斑块形成可引起血管狭窄及其他血管形态变化。不稳定性颈动脉硬化性斑块(软斑和混合斑)是造成脑梗死的重要危险因素[13]。颈动脉硬化不稳定斑块的破裂和脱落是引发缺血性脑卒中发生的重要机制。不稳定斑块纤维帽较薄，脂质物质在斑块中所占的比例超过30%，血管壁压力增大时，斑块容易破裂，内膜下脂质和胶原纤维暴露，激活血小板形成血栓。

2.1高血压

多项研究表明，高血压为脑梗死最重要的独立危险因素，积极合理地控制高血压，可使脑梗死复发减少24%。高血压对脑梗死复发的影响基于以下几点：①高血压患者小动脉可发生透明样变，动脉硬化的易感性增加；②高血压时，血流对血管切应力高，促进脂质斑块形成，引起血管狭窄。

Tada指出，过氧化物酶在抗氧化应激中发挥重要作用，其水平上调与较高的氧化应激相关联，即过氧化物酶对氧化应激的二次反应[14]。氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, oxLDL)/β2-糖蛋白Ⅰ(beta2-glycoprotein I, b2GPI)复合物为过氧化物自身抗原。高血压患者口服奥美沙坦降压，可有效降低过氧化物酶及oxLDL/b2GPI复合物水平，从而对抗动脉硬化。奥美沙坦等降压药可降低大鼠的血浆胆固醇水平[15]。由于血管紧张素Ⅱ(Ang II)及胆固醇水平与高血压密切相关，因此高血压患者动脉硬化发生率高，从而与脑梗死复发相关。

血压昼夜节律消失是脑梗死反复发作的重要危险因素之一，可能与自主神经功能受损，引起神经体液调节机制紊乱，外周血管阻力增加有关。

中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)二级预防指南2014有关推荐内容如下[16]。①未接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压≥140 mmHg，或舒张压≥90 mmHg，应启动降压治疗；<140/ 90mmHg的患者，降压效果不明确。②有高血压病史且长期接受降压药物治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗。③由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率70%～99%)导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐收缩压降至140 mmHg以下，舒张压降至90 mmHg以下。由于低血流动力学原因导致的脑卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学影响。④降压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中的特点和患者三方面因素。

2.2糖尿病

糖尿病是脑梗死的独立危险因素之一，也是脑梗死复发的独立危险因素。糖尿病患者发生脑梗死的风险为非糖尿病患者的2～4倍[17]。糖尿病显著增加脑梗死复发风险，可能与长期高血糖引起脂肪代谢紊乱，胆固醇合成增加，加速动脉硬化斑块形成有关；糖尿病还可引起血小板聚集性增高，血浆黏稠度增高，从而导致脑梗死复发；高血糖可引起无氧酵解增加，乳酸蓄积，导致细胞内酸中毒，同时促进兴奋性氨基酸堆积，诱导钙离子通道过度开放，引起线粒体损伤缺血性脑细胞损害，导致神经元死亡。

有研究表明，糖耐量减低(impaired glucosetolerance, IGT)是非糖尿病患者脑梗死复发的危险因素[18]，可通过新陈代谢异常增加脑梗死复发风险。非空腹血糖水平<4.6 mmol/L也可促使脑梗死复发率增高。因此，及时发现并有效地控制糖尿病对预防脑梗死复发有重要意义。脑梗死二级预防指出，糖尿病控制指标应为糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%。

2.3高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是由必需氨基酸蛋氨酸脱甲基化产生的。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)与动脉粥样硬化密切相关。主要机制包括：①氧化应激损伤血管内皮细胞；②促进炎症反应；③引起组织因子表达。近年来，HHcy和复发性脑梗死的关系成为研究热点。大量临床研究表明，MTHFR C677T和A1298C Hcy基因多样性与脑梗死复发关系密切。研究显示，与对照组相比，脑梗死患者基因型AC、CC较多见[19]。联合应用叶酸、维生素B12等制剂可促使Hcy代谢，降低血浆Hcy水平，从而降低脑梗死复发。

另外，Nieto等指出，血尿酸可以通过加快低密度脂蛋白氧化及脂质过氧化，使氧自由基大量生成，促进血小板聚集；尿酸盐结晶又使各级动脉血管内膜的损伤加重，促进动脉硬化的发生[20]。Yakovlev等认为，纤维蛋白原作为炎症发生的标志物，可以通过加速血管内皮损伤，促进动脉硬化发生[21]。近年研究发现，幽门螺杆菌感染通过氧化应激反应、炎症及影响Hcy水平等，可加快颈动脉斑块的形成与发展[22]。一些因子，如抗磷酸胆碱、心脏型脂肪酸结合蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、VWF因子等似乎与脑梗死复发有关，有助于早期预测脑梗死复发，但未得到生物标记法验证。由于生物标记在临床实践研究中的限制，这项研究还有待进一步深化[23]。

高血压、糖尿病、高半胱氨酸、血尿酸、纤维蛋白原均易导致动脉硬化及动脉粥样斑块形成，进而导致血管狭窄，使脑梗死复发率增加。此外，近期感染、吸烟、饮酒、肥胖等也是脑梗死复发的重要因素。Essen卒中评分对非心源性脑梗死的缺血性脑卒中患者脑梗死复发具有较好的危险分层[24]。Essen评分总分9分，≥3分为脑梗死复发的高危患者，评分越高，脑梗死复发的风险越高。

综上所述，控制血管病变的危险因素，从而改善血管狭窄及血管形态，对于预防脑梗死复发具有确定的意义。另外，快速而准确地掌握颅内外动脉狭窄程度及分布特征，对脑梗死患者颅内外动脉狭窄程度及分布特征进行评估，可以为脑梗死复发的早期诊断、治疗预防提供客观依据。颅内外血管病变可通过彩色超声多普勒进行筛查。

颅内血管成形术及支架植入术是针对颅内血管狭窄等病变的干预技术，其降低伴有颅内血管病变的脑卒中风险尚未得到证实。已有调查研究提出，在症状性椎基底动脉狭窄患者实施血管成形术及支架植入术后，30 d内脑梗死的复发率为13%[25]；尽管有较高的风险，颅内血管狭窄患者仍受益于干预措施。因此，美国国立卫生研究院神经疾病与脑卒中研究所(NINDS)成立专门小组，研究颅内血管狭窄的支架和介入性干预对脑卒中的预防作用(Stenting and Aggressive Medical Management for the Prevention of Stroke in Intracranial Stenosis, SAMMPRIS)。SAMMPRIS提出，颅内血管狭窄患者作为一个整体，最好的干预治疗优于支架植入术，相关治疗措施仍需大量临床实践进一步探究。根据可用数据的系统性评价提出，颅外血管支架术的围手术期风险较颅内血管低[26]。

[参考文献]

[1]中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志, 1996, 29(6): 379-381.

[2] Takahashi Y, NishidaY, NakayamaT, et al. Comparativeeffect of clopidogrel and aspirin versusaspirin aloneon laboratory parameters: aretrospective, observational, cohort study [J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12(1): 87-89.

[3] Malferrari G, Zedde M, De Berti G, et al. An unexpected evolution of symptomatic mild middlecerebral artery (MCA) stenosis: asymptomaticocclusion[J]. BMCNeurol, 2011, 11(1): 154.

[4] Tamura A, Yamamoto Y, Nagakane Y, et al. The relationship between neurological worsening and lesion patterns in patients with acute middlecerebral artery stenosis[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35(3): 268-275.

[5] Marquardt L, Kuker W, ChandrathevaA, et al. Incidenceand prognosis of≥50% symptomatic vertebral or basilar artery stenosis: prospective population-basedstudy [J]. Brain, 2009, 132(4): 982-988.

[6] Gulli G, Khan S, Markus HS. Vertebrobasilar stenosispredictshigh early recurrent stroke risk in posterior circulation stroke and TIA [J]. Stroke, 2009, 40(8): 2732-2737.

[7] Gulli G, Marquardt L, Rothwell PM, et al. Strokerisk after posterior circulation stroke/transient ischemic attack and its relationship to site of vertebrobasilar stenosis pooled data analysis from prospective studies[J]. Stroke, 2013, 44(3): 598-604.

[8] Sadahiro H, Ishihara H, Goto H, et al. Repeated cerebral ischemia caused by extracranial carotid artery dolichoectasia [J]. J Neuroimaging, 2014, 24(1): 83-87.

[9] Mynarek M, Bettoni da Cunha Riehm C, Brinkmann F, et al. Normalized transcranial Doppler velocities, stroke prevention and improved pulmonary function after stem cell transplantation in children with sicklecell anemia[J]. Klin Padiatr, 2013, 225(3): 127-132.

[10] Aw D, Sharma JC. Antiplatelets in secondary stroke prevention: should clopidogrel be the first choice? [J]. Postgrad Med J, 2012, 88 (1035): 34-37.

[11] Malferrari G, Zedde M, De Berti G, et al. An unexpected evolution of symptomatic mild middlecerebral artery (MCA) stenosis: asymptomaticocclusion[J]. BMCNeurol, 2011, 11(1): 154.

[12] Zhang M, Ye DJ. Comparison of atherosclerotic carotid plaques of recurrent cerebral infarction and first stroke [J]. Chin J Modern Med, 2007, 17(1): 83-85.

[13] TegosTJ, Sabetai MM, NicolaidesAN, et al. Patternsof brain computed tomography infarction and carotid plaque echogenicity [J]. J Vasc Surg, 2001, 33(2): 334-339.

[14] Tada Y, Yagi K, Uno M, et al. Improvement of plasma biomarkers after switching stroke patients from other angiotensin II type I receptor blockers to olmesartan [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015, 24(7): 1487-1492.

[15] Cushman WC, Bakris GL, White WB, et al. Azilsartan medoxomil pluschlorthalidonereducesblood pressuremoreeffectively than olmesartan plus hydrochlorothiazide in stage 2 systolic hypertension [J]. Hypertension, 2012, 60(2): 310-318.

[16]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[J].中华神经科杂志, 2015, 48(4): 258-273.

[17] Cui R，Iso H，Yamagishi K，et al. Diabetes mellitus and risk of stroke and its subtypes among Japanese：the Japan public health center study [J]. Stroke, 2011, 42(9): 2611-2614.

[18] Vermeer SE, Sandee W, AlgraA, et al. Impaired glucose tolerance increasesstrokerisk in nondiabetic patientswith transient ischemic attack or minor ischemicstroke[J]. Stroke, 2006, 37(6): 2013-2017.

[19] Fekih-Mrissa N, Mrad M, Klai S, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (C677T and A1298C) polymorphisms, hyperhomocysteinemia, and ischemic stroke in Tunisian patients [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22(4): 465-469.

[20] Nieto FJ, Iribarren C, Gross MD, et al. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? [J]. Atherosclerosis, 2000, 148(1): 131-139.

[21] Yakovlev S, Zhang L, UgarovaT, et al. Interaction of fibrin(ogen) with leukocytereceptor alpha M beta2 (Mac-1): further characterization andidentification of a novel binding region within the central domain of thefibrinogengamma-module[J]. Biochemistry, 2005, 44(2): 617-626.

[22] Tolstrup JS, Kristinansen L, Becker U, et al. Smoking and risk of acute chronic pancreatitisamong women and men: apopulation-based cohort study [J].Arch Intern Med, 2009, 169(5): 603-609.

[23] Segal HC, Burgess AI, Poole DL, et al. Population-based study of blood biomarkers in prediction of subacute recurrent stroke [J]. Stroke, 2014, 45(10): 2912-2917.

[24] Zhang Y, Lv Y, Han YF, et al. Evaluation of the patients with internal carotid artery occlusion by ESSEN Score [J]. Neurology, 2015, 84(14 Supplement): P2.271.

[25] Jiang WJ, Du B, Hon SF, et al. Do patientswith basilar or vertebral artery stenosishaveahigher strokeincidencepoststenting?[J]. JNeurointervl Surg, 2010, 2(1): 50-54.

[26] Stayman AN, Nogueira RG, Gupta R. A systematic review of stenting and angioplasty of symptomatic extracranial vertebral artery stenosis[J]. Stroke, 2011, 42(8): 2212-2216.

·基础研究·

Etiologyof Recurrent Cerebral Infarction(review)

XIELi, CAI Xiu-ying
TheFirst Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou, Jiangsu215006, China

Abstract:Recurrent cerebral infarction (RCI) isvery common in clinical practice. Intracranial and extracranial vesselsdiseasesclosely associatewith therecurrenceof cerebral infarction. Hypertension, diabetes, high homocysteine, etc., result in vascular stenosisand moreinfarction recurrenceby atherosclerosisand arterial plaqueformation. Study of theetiology of RCI isimportant for thesecondary prevention of cerebral infarction.

Keywords:cerebral infarction; recurrence; etiology; vascular disease; review

(收稿日期：2015-08-18修回日期：2015-09-23)

作者简介：作者单位：苏州大学附属第一医院神经内科，江苏苏州市215006。解力(1988-)，女，汉族，山东青岛市人，硕士研究生，主要研究方向：脑血管病。通讯作者：蔡秀英，女，博士，主任医师。E-mail: cxy9990888@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.11.006

[中图分类号]R743.32

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2015)11-1264-03