心力衰竭相关异常呼吸的新机制、临床意义及治疗策略

陈志高综述，孙兴国、黄洁审校

心力衰竭相关异常呼吸的新机制、临床意义及治疗策略

陈志高综述，孙兴国、黄洁审校

心力衰竭（心衰）相关异常呼吸是心衰常见的合并症，可在静息或运动状态发生。在整体整合生理医学理论体系下，心衰患者循环功能减退是异常呼吸出现的主要机制。异常呼吸的出现会对心衰患者的生存率、二次住院率、活动耐量和心律等产生不利影响。包括药物、呼吸机辅助呼吸等多种治疗方法仍处于初期探索阶段，目前疗效尚不肯定，临床应用有限。心衰相关异常呼吸亟待更加深入的研究。

心力衰竭；异常呼吸；整体整合生理医学

1 概述

心力衰竭（心衰）患者常常出现异常呼吸，表现为呼吸过程中潮气量呈周期性改变，甚至出现呼吸暂停，与心衰状态下机体呼吸调控异常有关。文献中对心衰相关异常呼吸的描述包括：陈-施呼吸、中枢性睡眠呼吸暂停、震荡呼吸、周期性呼吸等。心衰相关异常呼吸可发生在静息或运动状态中，其发生率在不同的报道中差异较大：静息状态下发生率为16%～74%[1-10]，其中凌晨4点及下午2点和6点为高发时间点[1]；运动状态下平均发生率为26.6%[11]，最高可达51%[12]。静息状态下出现异常呼吸的心衰患者以男性多见[2-6]。C反应蛋白、心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）、N末端B型利钠肽原与静息状态下心衰相关异常呼吸有一定相关性[2,7,8]。左心室射血分数值较低、左心室舒张末期内径较大、左心房前后径较大和纽约心脏协会心功能分级较差的心衰患者易在静息状态出现异常呼吸[3，4,6,8，9]。ANP＞3 024 pg/ml及BNP＞210 pg/ml对预测夜间静息状态下异常呼吸的特异性和敏感性较高[4]，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是其独立危险因素[5]。男性及纽约心脏协会心功能分级较差的心衰患者易出现运动状态下异常呼吸，右心室射血分数和心脏指数降低及肺动脉压力升高与运动状态下异常呼吸相关[13,14]。

2 心力衰竭相关异常呼吸的发生机制

传统的睡眠医学认为，心衰患者存在交感神经活性增强、心功能减退所致的体循环时间延迟，慢性过度通气导致的PaCO2降低、肺循环淤血、肺动脉高压[15]，上述因素共同作用，引起中枢及外周呼吸调节功能异常，进而导致呼吸稳态丧失。但上述理论未能从根本上对异常呼吸产生的机制进行合理解释。

整体整合生理医学新理论体系建立后，对心衰相关异常呼吸的机制有了更深入的阐述[16-19]。 在神经体液调控下，呼吸和血液循环共同为全身细胞代谢提供所需的氧气和能量物质，因此呼吸和血液循环调控是一体化且相互依存的。动脉血中氧气和二氧化碳分压非恒定值，是随着呼吸周期而呈现逐渐升高、后又逐渐降低的波浪型信号，这是呼吸调控的主信号。该呼吸调控信号在肺循环形成，左心室收缩射血为该信号由肺循环进入体循环动脉，进而刺激呼吸感受器（外周、中枢）提供动力。正常情况下，肺部气体交换后所形成的波浪式信号到达体循环时，其振幅已有所减低。左心室射血分数为25%的心衰患者体循环动脉信号幅度不足左心室射血分数75%的正常人群的一半。动脉连续血气分析数据证实了上述现象，并基于此形成了新假说：一个正常呼吸信号经过功能衰竭心脏变成了低信号，减弱了对外周化学感受器（快反应感受器）的刺激，使下一次呼吸减弱，形成了低通气；但由于中枢呼吸感受器（慢反应感受器）感受的仍然是半分钟之前的过度通气信号（高氧、低二氧化碳），而不是当前的低通气信号，呼吸中枢更受抑制，进而导致通气进一步下降，直至导致呼吸停止。此后，当慢反应感受器逐渐感受到低通气信号（低氧、高二氧化碳血症）时开始刺激呼吸，形成过度通气，即开始新一轮的循环。动脉血气波浪式信号的衰减现象以及外周快反应感受器和中枢慢反应感受器对呼吸信号感受的“时相差异”共同构成了心衰患者周期性异常呼吸形成的核心机制。

心衰相关异常呼吸新机制强调了循环系统在呼吸调控中的重要作用，为心衰相关异常呼吸治疗方面的手段革新提供了可能，即从单一针对心脏或肺脏的治疗向心肺一体化的治疗转化。呼吸循环一体化理念的提出是人体整合医学在呼吸调控方面的探索，为其他多器官整体整合生理医学研究提出了新的思路。

3 异常呼吸对心力衰竭患者的影响

3.1 死亡率

（1）合并日间静息状态下异常呼吸的心衰患者长期（＞10个月）总体死亡率显著升高,但短期（＜10个月）死亡率未升高[6]。呼吸异常的时间≥10%日间时间是心衰患者36个月内死亡的独立危险因素[1]。（2）运动状态下异常呼吸是心衰患

者短期（≤6个月）心血管死亡的独立预测因子[12]。有研究显示，这类患者心原性猝死发生率高，运动状态下异常呼吸预测心原性猝死的敏感性为75%，特异性可达100%[20]。（3）睡眠时异常呼吸对心衰患者预后的影响仍然存在争议。数项研究发现，睡眠时异常呼吸对心衰患者的生存率无显著影响[1,4,9]。但Lanfranchi等[10]的研究发现，随访28个月时，呼吸暂停/低通气指数（AHI指数，即每小时出现的呼吸暂停/低通气次数）＞30/h的心衰患者死亡率明显升高，若AHI＞30/h同时左心房前后径≥25 cm，死亡率可高达75%。（4）研究表明，心肺运动试验指标与心衰相关异常呼吸相结合，对心衰患者预后的评估价值明显增强[12]。二氧化碳斜率（VE/VCO2）最低值≥155%预计值的心衰患者随访至6个月时，生存率显著降低，住院率显著升高；如果心衰患者VE/VCO2最低值≥155%预计值同时合并心衰相关异常呼吸，则6个月生存率会进一步降低，而住院率进一步升高。VE/VCO2最低值≥155%预计值与异常呼吸联合预测心衰患者死亡的比值比（OR）为38.9，明显高于VE/VCO2最低值≥155%预计值单独预测的OR值（9.4）。

3.2 心律失常

出现异常呼吸的心衰患者心电图平均RR间期较短，室性心律失常发生率高，需要心脏再同步化除颤器治疗的患者比例高。夜间室上性异位搏动及全天阵发性室性心动过速发生率与AHI指数呈正相关[6,8]。

3.3 活动耐量

心衰相关异常呼吸对患者活动耐量的影响存在争议。乏力是合并异常呼吸的心衰患者的常见症状，但缺乏特异性[5]。心肺运动试验和6 min步行试验评估活动耐量更准确。Rouveny等[21]研究发现，合并睡眠异常呼吸的心衰患者心肺运动试验峰值氧耗量显著降低，VE/VO2明显升高； 但Bitter等[8]的研究发现，该类患者的峰值氧耗量并无明显降低，6 min步行距离也无明显缩短。在运动状态下异常呼吸对活动耐量的影响上，Kato等[22]研究发现，呼吸过程中潮气量周期性改变的波长与峰值氧耗量呈显著负相关，与VE/VCO2呈显著正相关。

3.4 二次住院率

Khayat等[4]的研究发现，在总体死亡率相似的前提下，睡眠时异常呼吸是心衰患者6个月内再次入院的独立危险因素，比不合并此类异常呼吸的心衰患者高43%～50%。

3.5 可能产生的有利影响

Naughton[23]认为，心衰患者出现异常呼吸可以视为机体的一种代偿机制：异常呼吸能将呼气末肺容量增加0.1～1.5 L，进而增加氧气贮备；深大呼吸能够刺激迷走神经，减轻交感兴奋；伴随异常呼吸而出现的呼吸性碱中毒能够改善心肌供氧（何尔登效应）、减少乳酸生成；此类心衰患者胸内压较正常人变化更大，有增加心输出量和防止心衰相关肺泡崩解的作用；异常呼吸能将呼气末正压提高5～10 mmHg，产生类似支气管扩张剂的作用；低氧血症能促进血红蛋白合成，有潜在改善心衰患者贫血的作用；强弱不等的呼吸能减少心衰患者呼吸肌做功，避免呼吸肌疲劳。但上述可能存在的有利影响仅限于理论推测，尚未得到实验室和临床研究证实。

4 心衰相关异常呼吸的治疗策略

4.1 药物治疗

（1）β受体阻滞剂：研究较多的β受体阻滞剂为卡维地洛和美托洛尔。存在睡眠呼吸异常的心衰患者接受卡维地洛治疗后AHI指数显著下降，卡维地洛使用剂量与AHI指数呈负相关，不使用卡维地洛是心衰患者睡眠呼吸异常的独立危险因素。美托洛尔同样有降低AHI指数的作用[24]。（2）乙酰唑胺：乙酰唑胺能通过提高PaCO2刺激呼吸，轻度利尿作用有利于减轻肺淤血。乙酰唑胺能够减少心衰患者睡眠或运动状态下异常呼吸的发生率，改善睡眠时缺氧状况，提高整体睡眠质量，减轻患者日间疲劳感。但乙酰唑胺同时提高了化学感受器对CO2的敏感性，长久来看不利于稳定呼吸的维持[25]。（3）茶碱：茶碱能够兴奋呼吸中枢，短期（5～7 d）应用能降低心衰患者的AHI指数，改善血氧饱和度，但不能提高睡眠质量和减少夜间觉醒次数，对患者的心功能也无改善作用。目前仍缺乏茶碱长期应用于合并异常呼吸的心衰患者及治疗相关副作用的研究[26]。（4）西地那非：西地那非是磷酸二酯酶-5抑制剂，通过增加血液中一氧化碳含量，舒张肺动脉进而降低肺动脉压力。一项针对合并运动状态下异常呼吸的心衰患者的研究表明，西地那非不仅可显著降低肺动脉压力，还在6个月和1年时分别使84%及94%的心衰患者的呼吸趋于正常，同时增强了患者的活动耐量[13]。

4.2 二氧化碳吸入

心衰患者异常呼吸的形成与过度通气所致血液PaCO2浓度降低有关，通过计算机程序在患者呼吸最强时段予1%～4%的CO2吸入治疗，通过升高PaCO2水平可以减少睡眠时异常呼吸的发生，还能改善患者的血氧饱和度[27]。运动状态下异常呼吸的心衰患者吸入1%～2%的CO2，异常呼吸显著减少[25]。

4.3 无创呼吸机辅助呼吸

（1）持续性正压通气（CPAP）：CPAP只对约50%合并睡眠呼吸异常的心衰患者有效，CPAP对通气时间与通气时间和呼吸暂停时间总和的比值＞0.7的患者疗效更好，AHI指数、心衰严重程度不能预测治疗有效性[28]。每天至少6 h的长期CPAP治疗能在3个月内显著降低患者的AHI指数，提高血氧饱和度及左心室射血分数，降低血浆去甲肾上腺素水平，但不能降低ANP水平或提高活动耐量、睡眠质量及减少心衰患者住院率；另外，CPAP治疗不能改善合并睡眠呼吸异常的心衰患者的生存率[29]。（2）适应性正压通气（ASV）：ASV可根据心衰患者周期性呼吸过程中气道压力而调节呼吸机所给予的正压水平。与CPAP相比，ASV可有效减少呼吸过程中的潮气量变异，进而抑制交感神经兴奋，在降低AHI指数上效果更显著，同时在提高心衰患者活动耐量、睡眠质量以及改善全因死亡率方面更有优势[30,31]。

4.4 膈肌起搏治疗

通过放置导管电极至右侧头臂静脉、上腔静脉或左侧心包膈静脉，以恒定电流（7～10 mA）对左侧或右侧膈神经进行持续刺激，引起膈肌收缩。该治疗方法应用于睡眠呼吸异常的心衰患者时，能够提高血氧饱和度、减慢呼吸频率和心率、改善过度通气、降低AHI指数。短期进行膈肌起搏治疗不会产生局部肌肉异常收缩、血压波动及疼痛等不良反应，但可能诱发室性心动过速和血栓形成[32]。这种治疗方法目前仍在短期试验阶段，缺乏临床长期应用经验。

4.5 运动训练

Zurek等[33]对合并运动状态下异常呼吸的心衰患者进行了为期3个月的运动训练，具体为：每周3次45 min的踏车

和健美操运动，以达到60%～80%峰值氧耗量为运动限量。71.2%的心衰患者的异常呼吸得到了逆转，同时其心功能及活动耐量得到改善。

5 总结

心衰相关异常呼吸对患者存在不利影响，但在临床实践中尚未得到充分重视，目前仍然需要开展关于心衰相关异常呼吸流行病学、心衰相关异常呼吸对预后的影响及其治疗策略的研究，从而进一步发展和完善心衰的病情评估和治疗体系。

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2015-05-24）

（编辑：朱柳媛）

国家高技术研究发展计划（863计划） 课题（2012AA021009）；国家自然科学基金医学科学部面上项目（81470204）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室国家心血管疾病临床医学中心

陈志高 硕士研究生 主要研究方向为心血管内科学 Email：czg037168760529@163.com 通讯作者：黄洁 Email：huangjie@medmai.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）11-1128-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.023