热消融在肺癌治疗中的研究进展

郭孟刚 李 丽

（遂宁市中心医院，四川 遂宁 629000）

热消融在肺癌治疗中的研究进展

郭孟刚 李 丽

（遂宁市中心医院，四川 遂宁 629000）

射频消融；微波消融；冷冻消融；激光消融；高强度聚焦超声

肺癌已成为全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤。外科手术治疗是早期肺癌的主要治疗方法，然而肺癌早期缺乏明显症状，大多数的肺癌患者就诊时已属于晚期，肿瘤常多发或贴近血管，加之患者多为老年人，心肺功能差，难以手术切除，而采用化学治疗、放射治疗等传统治疗，效果仍不理想。近年来基因治疗、分子靶向治疗、免疫治疗也不断进步，但肺癌患者总的生存率仍然没有明显的改善。由此，许多新的治疗方法应运而生，热消融作为新的肿瘤治疗手段不断运用于肺癌的治疗当中，主要包括射频消融、微波消融、冷冻消融、激光消融和高强度聚焦超声等。本文就热消融在肺癌治疗中的研究进展综述如下。

1　射频消融（radiofrequency ablation，RFA）

射频消融是在肿瘤组织内施以一定频率的射频电流，产生高频率电磁波，组织内极性分子发生高速震荡产生摩擦，将射频能转化为热能，局部温度可达60～120 ℃，当组织被加热至60 ℃以上时，可引起细胞凝固性坏死，同时可使肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带，有利于防止肿瘤转移，治疗后的炎性反应可进一步导致肿瘤坏死。此外射频的热效应可增强机体的免疫力，从而抑制肿瘤生长。

射频消融应用于肺部肿瘤以来，已显示良好的疗效和安全性，并在肺部肿瘤的治疗中不断受到重视。Simon等［1］报道，Ⅰ期非小细胞肺癌射频消融治疗后1、2、3、4、5年的生存率分别为78%、57%、36%、27%和27%。结肠癌肺转移的1、2、3、4、5年的生存率分别为78%、57%、36%、27%和27%。直径≤3 cm和＞3 cm病灶的1、2、3、4、5年肿瘤局部无进展率分别为83%、64%、57%、47%、47%和45%、25%、25%、25%、25%，并且两组间的生存曲线差异有统计学意义。Beland等［2］采用经皮射频消融治疗79例非小细胞肺癌患者，肿瘤平均大小为2.5 cm（1～5.5 cm）。平均随访17个月（1～72个月），57%患者无复发；平均随访14个月（2～48个月），43%患者出现复发。中位无疾病生存期23个月。Caravajal等［3］对59例肺部原发肿瘤及和转移肿瘤的患者采用射频消融治疗，原发肿瘤的平均生存时间为（27.62±4.12）个月，转移瘤的平均生存时间为（24.65±4.47）个月。Carrafiello等［4］对32例不能耐受手术治疗的单肺肿瘤患者进行射频消融治疗，17患者随访12～72个月无肿瘤复发，15例患者随访6～36个月肿瘤复发，肿瘤局部复发最为常见，中位无病生存期为20个月。肿瘤复发与患者性别、肿瘤位置、大小及分期无关，而与患者的年龄有关。近年来，国内的学者对肺癌的射频消融也做了大量研究，刘宝东［5］等采用CT引导下射频消融对66例中晚期非小细胞肺癌的68个病灶进行治疗，即刻及1个月复查CT提示病灶阴影增大，而64个病灶CT值降低，占94.1%，4个病灶CT值增加，占5.9%。1个月复查SPECT提示T/N降低至正常值以下的患者占82.4%（56/68）。治疗后3个月CT扫描显示在68个肿瘤中，没有肿瘤完全消失者，肿瘤缩小者73.5%（50/68），肿瘤无变化者2.9%（2/68），肿瘤增大者8.8%（6/68），6例增大的病灶进行了第2次消融；3个月复查SPECT提示T/N降低至正常值以下的患者占79.4%（54/68）。

射频消融作为一种局部治疗手段，具有微创、安全、可靠和可以重复进行等优点，对于高龄早期非小细胞肺癌患者，能够获得满意的局部肿瘤病灶控制和患者的长期生存，而对于中晚期肺癌患者则能够减轻肿瘤符合，作为综合治疗的手段之一为后续的放疗、化疗和靶向治疗创造有利条件。

2　微波消融（microwave ablation，MWA）

微波消融一般采用915 MHz或2450 MHz两种频率，在微波电磁场的作用下，肿瘤组织内的水分子、蛋白质分子等极性分子产生极高速振动，造成分子之间的相互碰撞、相互摩擦，在短时间内产生高达60～150 ℃的高温，从而导致细胞凝固性坏死。由于辐射器将微波能集中在一定氛围内，故而能有效地辐射到所需靶区。

Wolf等［6］报道CT引导下经皮穿刺微波消融治疗50例患者82个转移性肺癌，平均随访10个月、肿瘤直径＞3 cm的患者，26%微波消融部位有肿瘤残余，22%的患者有肿瘤复发，1年局部控制率为67%，第1次复发时间平均为16.2个月。微波消融术后1年、2年和3年存活率分别为65%、55%和45%。Yashiro等［7］采用CT引导下经皮微波消融治疗71例患者210个肺部肿瘤，中位随访期为454 d，50（23.8%）个肿瘤发生局部进展。1年、2年和3年肿瘤局部无进展率分别为80.4%、69.0%和67.7%，技术效率分别为91.4%，83.0%和83.0%。Vogl等［8］对57例患者91个病灶采用CT引导下经皮微波消融治疗，33.0%（30/91）个病灶局部肿瘤进展，21（36.8%）例患者肿瘤局部进展，肿瘤局部进展平均时间为（8.3±5.5）个月（2.1～25.2个月），局部肿瘤进展估计中位时间为（22.6±12.4）个月。因为肿瘤残留或局部肿瘤进展，7个病灶再次行微波消融，2个病灶行两次微波消融。国内卢强等［9］报道了69例经皮微波消融治疗肺部恶性肿瘤的临床疗效，肿瘤直径＞4 cm患者的3年原位进展率与＜4 cm的2组患者之间差异有统计学意义。非小细胞肺癌、肺转移肿瘤患者的1、2和3年的总生存率分别为77.1%（37/48）、43.7%（21/48）、22.9%（11/48）和52.4%（11/21）、28.6%（6/21）、14.3%（3/21）；无癌生存率分别为72.9%（35/48）、35.4%（17/48）、12.5%（6/48）和47.6%（10/21）、19.0%（4/21）、9.5%（2/21）。非小细胞肺癌和肺转移癌的总生存率及病死率之间差异有统计学意义（P＜0.05）。

微波消融具有消融范围大、温度高、效果直接、可控性强等优点，其对病灶原位灭活的同时，能限制对正常含气肺组织的损伤，还可以增加局部血流和淋巴循环，加快组织再生和修复能力，提高机体免疫力。微波消融在肺癌的局部治疗中取得良好的治疗效果，但对于不规则或体积较大的肿瘤存在消融不完全的可能，这将成为肿瘤复发转移的隐患。

3　冷冻消融（cryoablation）

氩-氦冷冻消融是目前较成熟的冷冻治疗技术。其原理是高压氩气可以冷却至-140 ℃，氦气可使-140 ℃迅速上升至20～40 ℃，这种温度梯度的变化可以通过以下机制损伤靶组织：①靶组织蛋白质变性；②细胞内外渗透压改变和“结冰”效应造成细胞裂解；③微血管栓塞引起组织缺血坏死等。用CT或MRI观察到的“冰球”可以直接将消融区域与肿瘤边界进行区分，使手术者能够对临近重要结构的肿瘤进行相对安全的治疗，可以测定冷冻损伤的边界，这一边界大致在冰球最外缘内侧4～6 mm范围内。

冯华松等［10］采用CT引导对725例肺部肿瘤患者的816个病灶行经皮穿刺氩氦刀靶向冷冻消融治疗，术后随访0.5年、1年、2年和3年，患者生存率分别为91%、76%、36%和18%，中位生存时间17.8个月。按肺癌临床分期，随访24个月的存活率，Ⅰ～Ⅱ期达86%，Ⅲ期达21%，Ⅳ期10%。Pusceddu等［11］采用CT引导下细针冷冻消融治疗32例患者的34个病灶，所有的原发及转移灶均成功消融，没有与消融相关的死亡发生。消融肿瘤整个病灶密度降低、中心坏死和实体病灶出现分别是21（62%）、7（21%）和6（17%），消融区域无淋巴结肿大。术后1个月、3个月、6个月的CT随访，技术成功分别是82%、97%、91%，对比基线和6个月后的CT肿瘤的最大直径，92%的技术成功。

冷冻消融形成的“冰球”边界清晰，易于术中监测，适用于邻近危险脏器的肺部肿瘤。冷冻消融较少引起局部疼痛，对于肿瘤距离胸膜≤1 cm或有骨转移引起骨质破坏的肿瘤患者，冷冻消融明显优于微波消融和射频消融。此外，冷冻后的原位坏死组织还可以作为抗原，诱导机体产生抗肿瘤免疫反应，提高患者的抗肿瘤能力［12］。

4　激光消融（laser ablation）

激光消融是利用波长为1064 nm的Nd：YAG的激光，或一种连续波长为820 nm的激光作为能量源，当光能量被组织吸收，导致加热、蒸发以及凝固性坏死。由于其低渗透吸收、高分散的特点，能使能量最大化分布和渗透组织。

Weigel等［13］对42例肺癌患者64个病灶行CT引导下激光消融，其中14个病灶为位于中央，50个病灶位于周围。随访6周～39个月，20%的病灶复发，直径＞4.0 cm病灶较直径＜4.0cm的病灶更容易复发，而与病灶所在位置无关。Rosenbergd等［14］对64例患者的108个病灶进行激光消融治疗，病灶直径为0.4～8.5 cm，中位生存期为23.1个月，1、2、3、4、5年的总生存率分别为69%、48%、30%、30%和18%；其中31例进行完全消融治疗的患者，中位生存期为32.4个月，1、2、3、4、5年的生存率分别为81%、59%、44%、44%和27%。

激光消融作为肿瘤局部治疗的新手段，其安全性及有效性已得到基本证实，但大规模的随机多中心临床实验尚未有效开展，同时缺乏治疗后长期有效的随访研究。

5　高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）

高强度聚焦超声作为热消融治疗新手段，主是利用超声传播的可汇聚性，在组织中形成高强度声场，从而引起一系列生物效应，如细胞坏死、凋亡、溶解及细胞膜的通透性改变。

HIFU对肝癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的治疗疗效可靠，且无明显全身不良反应，但对肺癌的治疗报道较少。袁淑兰等［15］报道一定剂量的HIFU可抑制体外培养的人肺癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，其作用机制可能与其调控细胞增殖、凋亡相关的基因表达有关。李长毅等［16］研究发现HIFU干预下的热敏脂质体具有独特的温度敏感特性，使癌组织中PTEN表达上调，从而诱导细胞凋亡增多。张桐民等［17］研究采用HIFU协同紫杉醇热敏脂质体治疗小鼠Lewis肺癌具有明显的抑瘤效果，HIFU加热可以显著提高紫杉醇热敏脂质体的抗瘤效果，并为热敏脂质体提供了热源，同时紫杉醇热敏脂质体也弥补了HIFU治疗过程中，治疗范围不足的缺陷，二者结合将会为肿瘤的综合治疗提供一种新的临床治疗手段。目前HIFU在肺癌临床治疗方面还有待进一步研究。

6　展 望

近年来，热消融已被证实是一种有发展前途并且安全有效的肿瘤治疗手段，但目前在肺癌的治疗中还面临许多亟待解决的问题。热消融治疗中可能出现气胸、咯血、胸腔积液等并发症，如何尽可能的减少并发症；热消融在肺癌中的治疗效果尚缺乏大规模、多中心、随机的、前瞻性的临床研究；同时进一步研究其与放疗、化疗、生物治疗、基因治疗等其他治疗手段的联合应用，以期提高消融效果，降低局部复发，提高患者生活治疗，延长生存期。

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1671-8194（2015）26-0044-03