血清标志物及年龄筛查与羊水染色体的相关性

段利利，王 林，吝蓓蕾，陈必良，张建芳，白 洁，郝 毅，武晓凤

(第四军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710032)

血清标志物及年龄筛查与羊水染色体的相关性

段利利，王 林，吝蓓蕾，陈必良，张建芳，白 洁，郝 毅，武晓凤

(第四军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710032)

目的 通过孕中期母血清标志物和孕妇年龄的产前筛查与羊水染色体检查阳性率的统计学处理，分析两者之间存在的相关性。方法 选取2010年1月到2015年1期间在第四军医大学西京医院产检通过时间分辨免疫荧光法检测孕妇血清中甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(E3)以及促绒毛膜性腺激素(hCG)浓度筛查的唐氏综合征高危孕妇1 684例、爱德华综合征156例以及年龄35岁以上高危孕妇889例作为研究对象，行羊水穿刺，核型分析羊水染色体。结果 在2 729例高危孕妇中有1 648例进行了羊水穿刺，穿刺率为60.39%。唐氏综合征根据分母依次递增分为4个等级，N≥1/100的产前诊断阳性率为5.88%，高于其他风险等级，等级间比较有显著性差异(χ2=4.24，P<0.05)。爱德华综合征根据分母依次递增分为7个等级，N≥1/50的阳性率为15.79%，高于其他风险等级，等级间比较有显著性差异(χ2=32.75，P<0.05)。对1 648例行羊水穿刺的患者根据年龄判断产前诊断阳性检出率，结果表明35岁及以上年龄患者产前阳性诊断率高于小于35岁的患者，年龄段之间比较有显著性差异(χ2=4.25，P<0.05)。结论 孕中期母血清标志物的产前筛查与羊水染色体检查对于降低唐氏综合征有重要意义，但如何提高产前筛查效果，降低出生缺陷率，还需根据患者的临床症状及相关检查进行综合判断。

血清标志物；产前筛查；产前诊断；羊水穿刺；唐氏综合征

唐氏综合征和爱德华综合征属于新生儿染色体异常的两大疾病，发生率为0.2%左右。唐氏综合征发病的原因是多了一个G组染色体，后来研究定为21号染色体，因此也称为21-三体综合征。有60%以上的唐氏综合征在孕早、中期发生流产或者胎死宫内。爱德华综合征也称为18-三体综合征，平均寿命2个月左右，30%以上出生1个月内死亡，存活率较低。由于唐氏综合征和爱德华综合征与孕妇血清中的甲胎蛋白(AFP)以及促绒毛膜性腺激素(hCG)浓度水平相关，一般产前筛查通过血清标志物评估高危孕妇，再进行羊水穿刺进行染色体异常诊断[1-2]。本文分析了孕中期母血清标志物产前筛查及年龄筛查与羊水染色体检查产前诊断结果的相关性，现将分析结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2010年1月到2015年1期间在第四军医大学西京医院产检筛出的唐氏综合征高危孕妇1 684例，爱德华综合征高危孕妇156例，以及年龄35岁以上的高危孕妇889例为研究对象；后进行羊水穿刺诊断的有1 648例，年龄在32～46岁之间，平均年龄为(38.74±3.92)岁，孕周在15～21周之间。入选研究对象排除患有心血管疾病、肿瘤疾病、免疫疾病以及血液类疾病等。

1.2 方法及观察指标

采用时间分辨免疫荧光法检测孕妇血清中AFP和hCG浓度值，根据孕妇的年龄、体重、孕周以及其他因素使用风险计算软件计算胎儿可能患唐氏综合征以及爱德华综合征的风险率，采用美国进口的VICTOR2D-1420型分析仪及试剂盒。风险率的表现形式为1：N区分高风险与低风险的数值为截取值，本院采取的唐氏综合征的截取值为1/270，爱德华综合征的截取值为1/350。产前染色体异常诊断通过孕妇的羊水穿刺进行细胞培养，利用胰酶消化法进行洗脱，常规GR显带，利用德国ZEISS分析软件进行核型染色体分析。

统计唐氏综合征及爱德华综合征产前阳性诊断率，不同年龄段的阳性诊断率，并分析孕中期母血清标志物产前筛查及年龄筛查与羊水染色体检查产前诊断结果的相关性。

1.3 统计学方法

应用SPSS 11.5统计分析软件，对唐氏综合征产前筛查和产前诊断结果的相关性进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在2 729例高危孕妇中有1 648例进行了羊水穿刺，穿刺率为60.39%。部分高危孕妇因各种原因未做羊水穿刺。

2.1 唐氏综合征和爱德华综合征的产前诊断情况

唐氏综合征根据分母依次递增分为4个等级，N≥1/100的产前诊断阳性率为5.88%，高于其他风险等级，结果表明风险值越高，诊断的阳性率越高，等级间比较有显著性差异(χ2=4.24，P<0.05)，见表1。

爱德华综合征根据分母依次递增分为7个等级，只有N≥1/50的阳性率为15.79%，高于其他风险等级，结果表明风险值越高，诊断的阳性率越高，等级间比较有显著性差异(χ2=32.75，P<0.05)，见表2。

表1 唐氏综合征的产前诊断结果[n(%)]

Table 1 Prenatal diagnostic results of Down’s syndrome[n(%)]

表2 爱德华综合征的产前诊断结果[n(%)]

Table 2 Prenatal diagnostic results of Edward syndrome[n(%)]

2.2 不同年龄段产前检查情况

对1 648例行羊水穿刺的患者根据年龄判断产前诊断阳性检出率，结果表明<35岁的患者产前阳性诊断率显著低于35岁及以上患者的阳性诊断率，年龄段之间比较有显著性差异(χ2=4.25，P<0.05)。35～36岁患者产前诊断阳性率与≥37岁比较无显著性差异，见表3。

表3 不同年龄段产前检查结果[n(%)]

Table 3 Prenatal examination results at different ages[n(%)]

3 讨论

3.1 实施产前筛查的重要意义

近年来，随着社会的发展以及科学教育的普及，产前筛查实施逐渐普及。产前筛查是为了查找某些严重遗传病症或者先天缺陷的个体，不是最终的诊断，因此需要产前对高危人群进行最终诊断的检查[3-5]。产前筛查主要检测孕妇血清中AFP及hCG浓度值，AFP在正常孕妇中随着胎儿的发育进程，含量逐渐增高，在孕中期呈线性增长趋势，然后逐渐下降[6-7]。AFP在胎儿的肝脏中合成，唐氏综合征由于肝脏发育不全AFP合成受阻，含量下降，因此在妊娠中期的母体内AFP含量明显低于正常孕妇。hCG是细胞滋养层融合为合体滋养层后分泌的，唐氏综合征分泌异常hCG，且活性较低，影响21-三体的正常发育，一般其母体内hCG含量显著升高。目前AFP和hCG是国际上常用的产前筛查血清标记物，国内外关于AFP和hCG均有相关文献报道[8-10]。

3.2 唐氏综合征与爱德华综合征筛查风险值对产前诊断的影响

本研究中，唐氏综合征以及爱德华综合征筛查风险值分档后与产前诊断结果对比，以唐氏综合征的截取值为1/270，爱德华综合征的截取值为1/350为参考标准。唐氏综合征高风险的患者1 684例，其中1 035例行羊水穿刺，产前诊断阳性率为1.55%；爱德华综合征高风险156例，行羊水穿刺71例，产前诊断阳性率为4.23%，结果表明风险值越高，诊断的阳性率越高。18-三体最终确诊的3例中有2例的风险值为1/10，有1例风险值为1/20，同样说明筛查的风险值越大，最后诊断出的阳性率越高[11]。在本研究中，35岁及以上年龄段产前阳性诊断率显著高于小于35岁的产前阳性诊断率，这表明由于35岁及以上年龄的高龄产妇卵细胞受外界的影响机会多，造成减数分裂时染色体分离受到影响，因此对高龄产妇进行产前诊断非常必要。

3.3 唐氏综合征筛查在产前检查中的优点

唐氏综合征筛查是通过测定患者血AFP、血hCG、血游离雌三醇(E3)，结合患者的年龄、孕周、体重来综合判断，采用随机软件技术计算唐氏综合征的风险概率。有研究表明，唐氏综合征筛查漏诊率较高，为20%～40%，同时还存在5%的假阳性率[1]。目前临床上最可靠的产前检查唐氏综合征的方法为羊水穿刺，但羊水穿刺属于侵入性操作，临床资料显示发生流产及感染的几率为1/1 000[12]，因此有些患者对羊水穿刺存在排斥心理，不愿接受。唐氏综合征筛查既能缩小羊水检查的范围，又不会遗漏可能怀有唐氏综合征儿的孕妇，建议每位孕妇都要进行唐氏综合征筛查，在一定假阳性率的前提下减少漏诊，提高筛查效率。对于35岁及以上年龄孕妇先进行产前筛查，若属于高危人群再进行羊水穿刺检查[12]，对于35岁以上，拒绝羊水穿刺的产妇可建议做无创DNA检测，防患于未然。

综上所述，孕中期母血清标志物的产前筛查与羊水染色体检查对于降低唐氏综合征有重要意义，但如何提高产前筛查效果，降低出生缺陷率，还需根据患者的临床症状及相关检查结合起来综合判断。

[1]Baran S, Sikolya K, Veress L,etal.Estimating the risk of a Down's syndrome term pregnancy using age and serum markers:comparison of various methods[J]. Commun Stat Simul Comput,2013,42(7):1654-1672.

[2]陈益明,王芳,顾琳媛,等.44 566例孕妇二联法血清筛查唐氏综合征胎儿分析[J].中国妇幼健康研究,2013,24(5):750-752.

[3]Anuwutnavin S, Chanprapaph P, Ruangvutilert P,etal.Short-term outcomes after second-trimester genetic amniocentesis in Siriraj Hospital[J].Int J Gynaecol Obstet,2014,124(3):222-225.

[4]常颖,陈叙,崔红艳,等.21-三体综合征妊娠早期联合筛查模式的评估[J].国际妇产科学杂志,2012,39(1):75-78.

[5]Guidi S, Stagni F, Bianchi P,etal.Prenatal pharmacotherapy rescues brain development in a Down’s syndrome mouse model[J].Brain,2014,137(Pt 2):380-401.

[6]王素侠,周侠.标本放置时间对产前筛查测定的影响[J].检验医学与临床,2012,9(11):1381-1382.

[7]Carmichael J, Krantz D, Liu H P,etal.Incorporation of dried blood alpha fetoprotein into traditional first trimester Down syndromescreening service[J].Prenat Diagn,2015,35(7):703-708.

[8]Wald N J, Bestwick J P, Huttly W J.Effect of interrupt tingprenatal Down syndrome screening due to a large nuchal translucency[J].Prenat Diagn,2012,32 (7):655-661.

[9]Ono T, Takaoka A, Morita Y,etal.Effects of dibutyryl cyclic adenosine monophosphate and human chorionic gonadotropin on the formation of antral follicle-like structures by bovine cumulus-oocyte complexes[J].Acta Vet Hung,2015,63(4):485-498.

[10]Tancrède S, Bujold E, Giguère Y,etal.Mid-trimester maternal serum AFP and Hcg as markers of preterm and term adverse pregnancy outcomes[J].J Obstet Gynaecol Can,2015,37(2):111-116.

[11]林晓娟,孙庆梅,李静,等.孕中期10063例孕妇产前筛查结果回顾性分析[J].中国妇幼健康研究,2013,24(3):443-445.

[12]余小燕,陈剑虹,林静吟,等.11 761例唐氏综合征血清筛查和产前诊断分析[J].当代医学,2011,17(20):102-103.

[专业责任编辑：杨文方]

Correlation between amniotic fluid chromosome examination and serum marker and age screening

DUAN Li-li, WANG Lin, LIN Bei-lei, CHEN Bi-liang, ZHANG Jian-fang, BAI Jie, HAO Yi, WU Xiao-feng

(DepartmentofObstetricsandGynecology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)

Objective To analyze the correlation between amniotic fluid chromosome and maternal serum markers by statistical process of maternal serum markers, maternal age screening and chromosome positive rate of amniotic fluid. Methods From January 2010 to January 2015 1 684 Down’s syndrome women, 156 Edward syndrome women and 889 high-risk (>35 years old) pregnant women were selected as objective from Xijing Hospital of Fourth Military Medical University, whose maternal serum AFP, E3 and hCG concentrations were examined by time-resolved immune fluorescence assay. Amniocentesis and amniotic fluid karyotype analysis were done. Results Totally 1 648 of 2 729 high-risk pregnant cases underwent amniocentesis, and the ratio was 60.39%. Down’s syndrome was divided into four grades according to the denominator, and positive rate of N≥1/100 in prenatal diagnosis was 5.88%, which was higher than other risk grades. The differences among grades were significant (χ2=4.24,P<0.05). Edward syndrome was divided into seven grades, and positive rate of N≥1/50 in prenatal diagnosis was 15.79%, which was higher than other risk grades. The differences among grades were significant (χ2=32.75,P<0.05). Prenatal diagnostic positive rate was judged according to maternal age among 1 648 cases undergoing amniocentesis. The results showed that prenatal diagnostic positive rate of cases aged 35 or over was higher than that of those below 35, and the difference among different age group was significant (χ2=4.25,P<0.05).Conclusion Prenatal maternal serum markers screening and amniotic fluid chromosome examination during mid-trimester are important to reduce the incidence of Down’s syndrome, but how to improve the effect of prenatal screening and reduce birth defect rate need comprehensive judgment according to patients’ clinical symptoms and related examination.

serum markers；prenatal screening；prenatal diagnosis；amniocentesis；Down’s syndrome

2015-09-22

段利利(1979-),女，主治医师，硕士，主要从事围产医学的研究。

王 林，副教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.009

R446

A

1673-5293(2015)06-1133-03