大脑神经发生相关信号通路的研究进展

魏仁平，孙芳玲，刘婷婷，王文,3

大脑神经发生相关信号通路的研究进展

魏仁平1,2，孙芳玲1，刘婷婷1，王文1,3

[摘要]神经干细胞的增殖与分化受到多种源于自身或外在、邻近或远程细胞信号通路的调控。本文总结国内外研究中与大脑神经发生相关的信号通路，如Notch、骨形态发生蛋白、Wnt、Shh等，重点分析各通路的关键蛋白以及在神经干细胞调控中的作用。

[关键词]神经发生；神经干细胞；信号通路；Notch；骨形态发生蛋白；Wnt；Shh；综述

[本文著录格式]魏仁平，孙芳玲，刘婷婷，等.大脑神经发生相关信号通路的研究进展[J].中国康复理论与实践, 2015, 21(9): 1037-1041.

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长期以来人们一直认为，成年哺乳动物神经系统是非再生性组织，成熟的神经元没有再生能力，神经元死亡后没有新生神经细胞补充。Reynolds等在1992年自成年动物脑纹状体内分离出一种能在体外不断增殖，且具有多种分化潜能的细胞群，并正式提出了神经干细胞(neural stem cells, NSCs)的概念[1]，从而打破了认为神经细胞不能再生的传统理论。目前已公认，在成年中枢神经系统中存在NSCs的主要脑区是侧脑室外侧壁的室下区(sub ventricular zone, SVZ)和海马齿状回(dentategyrus, DG)颗粒下层(sub granular zone, SGZ)[2]。

NSCs在一定条件下可增殖分化成神经元和胶质细胞，参与神经功能的修复过程，称为神经发生(neurogenesis)。神经发生的研究对于进一步了解部分大脑功能、神经疾病的发病机理，以及中枢神经系统的损伤修复等都具有重要意义。

NSCs自我更新的调控机制非常复杂。近年研究表明，多条信号通路参与NSCs的增殖、分化过程，主要包括Notch通路、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)通路、Sonic Hedgehog (Shh)通路、Wnt通路等。本文对上述信号通路的关键蛋白及在神经发生中的调节作用进行介绍，以期为神经系统疾病治疗发现新的干预靶点。

1　Notch信号通路

1.1组成

经典的Notch信号通路主要由Notch受体、Notch配体、CSL-DNA结合蛋白以及一些蛋白水解酶组成。在哺乳动物中，Notch受体可以分为4个类型，即Notch 1～4，是一个由胞外段、跨膜段和胞内段三部分组成的Ⅰ型膜蛋白[3]。

Notch信号通路中另一重要蛋白分子是细胞表面的Notch配体，即DSL(Delta, Serrate, Lag-2)蛋白家族，包括果蝇体内的Delta和Serrate配体，哺乳动物来源的Jagged配体，以及线虫体内的Lag-2配体[4]。DSL蛋白也是膜蛋白，表达于Notch受体所在细胞的邻近细胞上，与Notch受体结合后激活Notch蛋白胞内结构域，进一步调节其他与细胞增殖分化直接相关的基因的转录。

1.2对神经发生的影响

Notch受体与配体结合、活化后，胞内结构域(Notch intracellular domain, NICD)从膜上解离进入细胞核，并与转录因子重组信号结合蛋白JK(recombination signal binding protein-JK,RBP-J)形成复合体。有研究显示这一复合体可诱导下游阻遏基因，如Hes1和Hes5的转录和表达，从而抑制相关转录因子Mash1、Math、Ngn1等的表达，阻滞NSCs的神经元样分化[5]。

Morrison等将NSCs暴露于Notch配体24 h后，给予神经元刺激因子BMP-2诱导4 d，发现这些细胞仍向胶质细胞方向分化而不向神经元分化[6]，说明Notch基因的活化不仅可以阻止NSCs向神经元方向分化，还能发出某种信号促使胶质细胞发生。共培养NSCs和缺糖缺氧诱导损伤的神经元，通过上调Notch配体Dll1及通路下游基因Hes1、Hes5的表达，增加Notch1的活化；若添加Notch通路抑制剂DAPT(γ-分泌酶阻断剂)处理NSCs，Notch1活化受阻，NSCs分化减少[7]。

有研究发现，经过电刺激处理后，Notch通路能促进脑缺血再灌注大鼠海马区NSCs的增殖[8]。Yoon等在研究小鼠端脑的祖细胞时发现，在缺乏内源性和外源性的生长因子时，仅有Notch信号通路时就足够支持NSCs的自我更新[9]。体外培养的NSCs给予Notch通路抑制剂，可使NSCs数量及神经球直径明显减少；而过表达Notch1、Hes1和Hes5能够促进神经前体细胞增殖和自我更新[10-11]。因此，通过调控Notch信号通路可使NSCs增殖和分化维持在稳定的平衡状态。但要彻底阐明Notch通路对NSCs增殖调控的具体机制仍需进一步研究。

2　BMP信号通路

2.1简述

BMP受体包括两类，跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，即Ⅰ型、Ⅱ型受体。两型受体结构类似，都有相对短的细胞外区、单一的跨膜区、含丝氨酸/苏氨酸激酶的细胞内区。在丝氨酸/苏氨酸激酶区的N-末端，Ⅰ型受体有GS区，是丝氨酸和氨基乙酸特征性的重复，而Ⅱ型受体没有这一结构。在哺乳动物，已鉴定有7种Ⅰ型受体和5种Ⅱ型受体，Ⅰ型受体分Ⅰa和Ⅰb两类。没有Ⅰ型受体时，Ⅱ型受体以较弱的形式和BMP结合；有Ⅰ型受体时，这种结合得到加强。两种受体与BMP结合具有协同作用。

2.2对神经发生的影响

BMP蛋白作为配体与具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的Ⅱ型受体(BMPRⅡ和ActRⅡB)结合，并与Ⅰ型受体(ALK3/BMPR ⅠA、ALK6/BMPRⅠB和ALK2/Act RⅠ)结合并使之磷酸化；磷酸化的BMPRⅠ也具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，可结合效应分子Smad1/5/8 (R-Mads)，并使R-Mads C末端磷酸化；磷酸化的R-Mads与Smad4结合并转运至核内，在其他转录因子的协同作用下，形成转录复合物，结合至靶基因的调控区域，从而调控靶基因的表达，发挥生物学效应[12]。

有研究表明，BMP信号在大脑皮层神经前体细胞的形成过程中发挥正性调控作用[13-14]。BMP是神经祖细胞向胶质细胞分化的关键因素[15]。在BMPRⅠA和BMPRⅠB基因都敲除的小鼠胚胎中，发现小脑明显萎缩，且颗粒细胞数显著减少；脊髓背侧中间神经元D1型前体细胞完全消失，并导致DI1/2型中间神经元无法正常发育形成[16]。但是上述通过条件性敲除BMPR ⅠA阻断BMP信号通路后，产生的缺陷表型都是在较迟的神经前体细胞维持阶段，而对早期NSCs影响不明显，这可能是由于在敲除之前BMP信号通路已发挥一定的作用，产生了一定的代偿效果。

利用Nestin的神经特异增强子，在小鼠神经发生早期调控组成型激活BMPRⅠA的表达，以增强BMP信号通路的激活，能促进NSCs增殖能力，增加新生细胞数[17]。体外原代培养的神经前体细胞对BMP信号还表现出年龄依赖性，与体内各亚细胞种类的分化进程一致[18]，提示在不同时期由不同的BMPRⅠ介导BMP信号通路。

也有研究发现，作为BMP信号的响应基因，Zic1可通过抑制转录基因Math1的表达，抑制神经前细胞的终末分化[19]。

综上可见，NSCs增殖的维持和后期NSCs的分化是一个严谨有序的过程，而BMP信号通路在各个阶段都发挥着重要的调控作用，并且在不同时期、不同部位所起的作用不尽相同，甚至相反。

3　Wnt信号通路

3.1组成

Wnt蛋白是一类从水螅到人类都广泛存在的分泌性蛋白生长因子，是一个富含半胱氨酸残基的分泌信号糖蛋白大家族。迄今为止，在人和鼠的基因组织中至少发现19个Wnt蛋白家族成员(如Wnt1、Wnt2、Wnt3和Wnt3a)。它们在进化上均高度保守，长度为350～380个氨基酸，起始为疏水信号序列，其后连接一个信号肽酶识别位点，不含跨膜结构域，带有一段由23～24个半胱氨酸的几乎恒定的信号区。目前认为，Wnt信号通路主要由以下几种蛋白构成：细胞外因子Wnt家族分泌蛋白、特异性跨膜受体卷曲蛋白、散乱蛋白、β-连环蛋白(β-catenin)、结肠腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatouspolyposiscoli, APC)、糖原合成酶激酶3β、Axin或轴蛋白或传导蛋白(conductin)及T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)等。

3.2对神经发生的影响

在经典的Wnt/β-catenin信号通路中，β-catenin是Wnt信号通路的核心分子，在Wnt信号通路中处于中心位置，其含量和活性状态均对该通路有决定性影响。APC以及Axin作为支架，可以将丝氨酸/苏氨酸激酶、糖原合成酶激酶3β带到它们的靶点β-catenin附近。β-catenin的氮末端被糖原合成酶激酶3β磷酸化后，进而被泛素介导的蛋白酶体识别并降解[20]。当Wnt/ β-catenin通路激活时，Wnt配体通过与特异性跨膜受体卷曲蛋白受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LDL-receptor related proteins, LRP5)和LRP6结合，使散乱蛋白磷酸化激活并转移到细胞膜，阻断β-catenin被糖原合成酶激酶3β磷酸化，短暂提高胞浆内β-catenin水平；而胞浆内的β-catenin通过积累会转移至细胞核，在核内与TCF/LEF结合，并与细胞内的其他因子共同作用，解除TCF/LEF的被抑制状态，特异地启动、激活下游靶基因转录，对细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡等过程进行调节[21]。

已有大量证据显示Wnt信号通路参与胚胎期、成年期神经前体细胞的增殖、分化以及细胞命运的调控，并且Wnt信号通路对神经系统的发育，包括皮质模式建立、突触形成等也至关重要[22]。以海马成体干细胞的研究为例，研究者利用原位杂交发现，Wnt3由靠近SGZ的成年海马星形胶质细胞表达；而成体海马干细胞能够表达Wnt受体以及Wnt通路中的信号元件。对成年Wnt/β-catenin信号通路转基因报告鼠(BAT-GAL)的研究发现，其SGZ和齿状颗粒细胞层的Wnt通路被激活，在SGZ中源性多能前体细胞(adult hippocampal progenitors, AHPs)增殖并分化成齿状颗粒神经元[23]。Hanjun等通过共培养海马前体细胞和海马星形胶质细胞，测定表达成熟神经元标记物DCX的AHPs比例，表明Wnt能够通过海马星形胶质细胞产生的细胞因子诱导AHPs向神经元分化[24]。

上述研究表明，Wnt信号通路通过星形胶质细胞产生的因子参与到海马神经发生过程。Wnt信号途径作为一条多环节、多作用位点的开放通路，是调控细胞生长、增殖、分化的关键途径，在大脑的可塑性中起重要作用。

4　Shh信号通路

4.1组成

Shh信号通路主要由Shh配体、2个跨膜受体Patched (Ptc) 和Smoothed (Smo)组成的受体复合物，以及下游转录因子Gli家族(Gli1、Gli2、Gli3)等所组成[25]。其中Ptc是一种12次跨膜蛋白，而Smo是一种7次跨膜蛋白。在Shh信号通路中，3种锌指蛋白Gli1、Gli2、Gli3起到第二信使作用，Shh通路以不同的方式调节这3种Gli蛋白的表达[26]。Gli1为直接转录激活因子，于转录水平发生激活调控，因此其表达水平能可靠地反映Shh通路的活性，是Shh通路被激活的有效指标[27]。Gli2蛋白的序列既含有转录的激活域又包括转录的抑制域。Gli2多数情况下是正调节因子，有时也能表现为负调节作用。Gli3为转录抑制因子，起负调节作用。此外，Gli2、G1i3还可能参与其他信号途径[28]。在胞质内，多种蛋白质可以影响Gli的转录活性，包括Cos2 (—种微管相关蛋白)、Fu (fused)和Su (fu)、蛋白激酶A (PKA)、Ren、Sufu、Rab32、bmil、cyclinD等，传递Shh信号以修饰该通路的下游转录因子Gli蛋白。Sufu为Shh通路中的胞质内抑制因子，可与下游转录因子Gli1作用，将其转运出细胞核，阻断Gli1作为转录因子的作用；Sufu突变则导致Gli1滞留胞核内并持续产生作用，使Shh通路持续激活，进而导致髓母细胞瘤发生[29]。

4.2对神经发生的影响

Shh信号通路的激活主要与膜受体Ptc与Smo相互作用有关。在Shh不存在的状态下，Ptc与Smo构成复合体，Smo活性被Ptc所抑制，下游的信号转导处于抑制状态；若Shh与受体Ptc结合，改变了Ptc的空间构象，使Ptc对Smo的抑制作用被解除，Smo进一步激活Gli，最终导致下游Gli修饰为转录激活因子，从而发挥该信号传导通路的效应。正常Ptc的功能是抑制通路中Smo的活性，当Ptc的抑制功能减弱时，Smo及下游因子的活性将得到强化，而显示出Shh信号通路过度活化的表现。

2010年，Bragina等的研究显示，在成年小鼠SVZ分离培养的NSCs可表达Shh、Ptc、Gli1；当加入外源性重组Shh (Shh-N)时，Brdu阳性细胞数显著增加，同时TuJ1 (β-微管蛋白Ⅲ，神经元分化标记物)阳性细胞数也对Shh-N呈现剂量依赖性的增加[30]。在新生大鼠海马和皮质分离培养的细胞中加入Smo激动剂，Gli1 mRNA表达剂量依赖性增高；Brdu阳性细胞数明显增加，但与Smo激动剂剂量呈现钟形关系；成年大鼠侧脑室注射Smo激动剂，海马区Brdu阳性细胞数明显增加[31]。小鼠敲除神经前体细胞的Smo受体，导致海马齿状回变小，新生神经元数目及范围减少，神经再生能力减弱[32]。

另外，成熟小鼠的海马区及体外培养的成熟海马区神经祖细胞(Neural progenitor cells, NPCs)均高表达Ptc，给予Shh能剂量依赖性地促进体外培养的NPCs增殖。以腺病毒为载体将外源性Shh注射到小鼠海马区，海马区NPCs增殖明显增加，而加入Shh信号阻断剂环王巴明后，海马区NPCs增殖明显降低[33]。

最近研究认为，Gli1是诱导海马区Shh信号通路激活Gli家族的唯一转录因子，对NSCs自我更新过程是必须的[34]。

体内和体外实验的基因表达分析表明，Shh信号通路参与出生后及成年生发区NSCs潜能细胞量的调节，对早期神经先驱细胞的分化及对新生神经元的产生发挥着关键作用。

5　Eph/ephrin信号通路

5.1组成

Eph受体家族是已知最大的酪氨酸激酶受体家族，Eph受体与其配体ephrin具有高度的亲和力。迄今已知哺乳动物体内被确定有9种EphA和5种EphB受体：EphA (EphA1～EphA8和A10)和配体ephrinA (ephrinA1～A5)；EphB (EphB1～B4和EphB6)和配体ephrinB (ephrinB1～B3)。Eph受体包括细胞外配体结合域，跨膜结构域和膜内结构域。其中膜内结构域由酪氨酸激酶结构域、SAM (sterile alpha motif)结构域和PDZ结合结构域组成。ephrinB类配体蛋白的结构也分为3个部分，只不过膜内结构域没有酪氨酸激酶结构域，只有酪氨酸磷酸化位点；没有SAM结构域，只有PDZ结合结构域。但是也存在一些特殊情况，如EphA4能结合所有的ephrinA及ephrinB配体，EphB2能和ephrinA5结合，而EphB4只能结合ephrinB2。

5.2对神经发生的影响

有研究表明，外源性融合EphB片段能促进SVZ细胞增殖、胶质细胞增多[35]。十多年来，越来越多的研究表明Eph受体及ephrin可调节中枢神经系统干细胞和前体细胞增殖[36-38]。Michael等的研究表明，EphB1/ephrinB3可以调节海马区神经元前体细胞的增殖，EphB1-/-小鼠1型和2a型NSCs细胞数量减少，ephrinB3-/-小鼠DCX阳性细胞数增加[39]；而ephrinB3/ EphB1反向信号通路可终止纹状体神经元的迁移，使其保持在特定的区域[40]。Conover等研究表明，向侧脑室注射EphB2-Fc 或ephrinB2，胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)阳性细胞数增加，成神经细胞增殖与迁移也受到影响；在培养的SVZ细胞中加入EphB2-Fc，也可以显著增加BrdU阳性，β-tubulinⅢ阳性以及GFAP阳性细胞数，表明EphB2-Fc可促进SVZ神经细胞增殖，且EphB2可以通过下调Notch1和Zic1两个与神经发生和神经元分化有关的基因，指导SVZ神经祖细胞分化[41]。

EphB3信号通路能通过P53抑制NSCs增殖；脑外损伤后SVZ区EphB3短暂性减少，使内源性成年动物NSCs扩增和存活[42]。另有研究表明，ephrinB3-/-小鼠侧脑室细胞分裂明显增加，细胞周期调节相关蛋白的表达也有所改变；向ephrinB3-/-鼠注射可溶ephrinB3-Fc分子，可以使细胞增殖到正常鼠水平[43]。Theus等研究发现，在成年神经发生过程中，ephrinB3可以阻止EphB3介导的细胞凋亡，在大鼠侧脑室注入ephrinB3-Fc，可减少细胞凋亡[44]。因此ephrinB3-EphB3在调节成年动物SVZ细胞增殖和分化中也起着重要的作用。

近年来有文献报道，ephrinB2可通过EphB4调节成年海马的神经发生，指导神经元分化，沉默ephrinB2基因可显著降低Brdu阳性和DCX阳性细胞数[45]。

因Eph受体家族是已知最大的酪氨酸激酶受体家族，Eph受体与其配体ephrin具有高度的亲和力，相互作用能诱发双向信号传导过程，调节不同生理活动。Eph/ephrin酪氨酸激酶家族在胚胎发育的轴突导向、细胞迁移和细胞附着中起着关键作用，对神经系统发育和心血管系统发育也有重要作用；Ephrin-Bs参与突触形成及可塑性，并对成年NSCs的增殖分化进行调节，因此Eph/ephrin将是今后研究的热点，在脑卒中、脑外伤以及神经系统肿瘤等疾病治疗中有潜在的应用价值。

6　小结

NSCs增殖与分化受复杂且相互联系的生物分子网络系统调控，各信号通路间又彼此交叉，互相影响。研究显示，Notch信号通路的激活会通过降低β-catenin积累而抑制Wnt通路[46]；而在正常的大脑皮质中，Notch和Shh信号通路也存在串话关系，衰减的Notch信号可通过重建对称性增殖和神经性分化间的平衡来抵制Ptc缺失，进而促进神经发生[47]。Wnt信号通路部分介导BMP信号通路维持神经前体细胞增殖的作用[48]，如通过激活BMPRⅠA可以促进Wnt1基因的表达。EphrinB2可以通过激活Wnt的关键蛋白分子β-catenin而指导NSCs分化[46]。Eph/ephrin信号通路可能作为一条多环节、多作用位点的双向通路，在NSCs的增殖、迁移中起着重要作用，其调控机制目前不清楚。

深入探讨Eph/ephrin信号通路如何通过受体-配体间相互作用调控NSCs的增殖和迁移，以及在机体病理生理过程中的作用将是今后研究的热点，且具有重大的临床价值。

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·综述·

作者单位：1.首都医科大学宣武医院实验动物室，北京市老年病医疗研究中心，北京市100053；2.河北北方学院，河北张家口市075000；3.北京市脑重大疾病研究院，北京市100069。作者简介：魏仁平(1988- )，女，汉族，山东德州市人，硕士研究生，主要研究方向：神经药理。通讯作者：王文，男，博士，博士研究生导师，研究方向：神经药理、中药药理。E-mail: lzwwang@163.com。

Progress in Signaling Pathways Involved in Brain Neurogenesis (review)

WEI Ren-ping1,2, SUN Fang-ling1, LIU Ting-ting1, WANG Wen1,3
1. Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 2. Hebei North University, Zhangjiakou, Hebei 075000, China; 3. Beijing Institute for Brain Disorders, Beijing 100069, China

Abstract:Proliferation and differentiation of neural stem cells is regulated by autologous or external, adjacent or remote cell signaling pathways. This paper reviewed the studies about the Notch, BMP, Wnt, Shh signaling pathways related to brain neurogenesis.

Key words:neurogenesis; neural stem cells; signaling pathway; Notch; bone morphogenetic protein; Wnt; Shh; review

(收稿日期：2015-07-20修回日期：2015-09-06)

基金项目：1.“重大新药创制”科技重大专项(No.2012ZX09102201-106)；2.国家自然科学基金项目(No.81373994；No.81173575)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.011

[中图分类号]R742

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2015)09-1037-05