肥胖的遗传学研究

曾慧,刘昭前

(长沙卫生职业学院 药学系，湖南 长沙 410100)



肥胖的遗传学研究

曾慧,刘昭前Δ

(长沙卫生职业学院 药学系，湖南 长沙 410100)

随着人们生活水平的提高，肥胖的发生率也越来越高，肥胖是高血压、糖尿病等疾病的高危因素，体重指数(body BMI值和腰围成为衡量人们健康的重要标志；肥胖的发生机制和防止肥胖的方法和药物成为研究热点。随着人类基因组计划的完成，各种疾病相关基因陆续定位，单核苷酸图谱得以构建，使人们对疾病可以进行准确的基因诊断。本文搜集了国内外近年的肥胖相关基因、黑色素皮质激素第四受体基因、组胺相关基因和瘦素受体基因，分析这些基因突变与肥胖的关联，为肥胖的发病和治疗提供新的思路。

肥胖；基因多态性；脂肪；黑素皮质激素受体-4；组胺；瘦素

自上世纪60年代开始，肥胖开始在欧美等发达国家蔓延，一直到90年代中期，人们才开始意识到肥胖是许多疾病的潜在危险因素，人们对于肥胖的关注和研究也越来越多。美国NCHS、欧洲IOTF等国际标准以满18周岁的成年男女性体重指数(BMI值超过25和30分别作为超重、肥胖界点值[1]，而根据我国和日本等东方国家的研究，BMI值24和28作为超重、肥胖界点值更加符合东方人的体格特征和发育水平[2-3]。研究认为[1]，在界点值左右出现心血管系统的明显损害，患病率和死亡率均明显上升。

随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率越来越高。肥胖的发生与机体内的诸多因素有关。人体内许多物质会影响食欲，从而调节摄食活动，包括五羟色胺、组胺、肾上腺素和多巴胺、瘦素等。组胺可抑制人的食欲，使得摄食减少。下丘脑的黑皮质素通路对于调节人体的饮食和能量代谢至关重要。随着人类基因组计划的完成，各种疾病相关基因陆续定位，单核苷酸图谱得以构建，使人们对疾病可以进行准确的基因诊断。国内外有关肥胖的遗传多态性研究非常多，研究人员认为，现代肥胖者增多与个体的遗传易感性有关，其相关影响因素如下。

1 脂肪含量和肥胖相关基因(fat mass and obesity associated，FTO)

FTO位于人类第16号染色体长臂12区，在下丘脑高表达，主要调节人体的能量平衡,是引起BMI数值增加的因素之一。近年来3个全基因组关联(genome-wide association，GWA)研究先后发现FTO基因多态性与肥胖相关性状的关联[4-6]。研究发现FTO rs9930506与BMI有强烈的相关性[5]，这个单核苷酸与内含子的其他基因呈完全连锁不平衡，是一个预示肥胖风险的FTO单体型。在西班牙55～85岁人群的调查也发现，rs9930506 GG 基因型在BMI>25的人群中频率更高，提示FTO rs9930506 单核苷酸变异是体质量增加和肥胖的危险因素[7]。在中国北京983人的人群调查发现，FTO rs9939609 基因多态性与代谢综合征发病有关，携带A等位基因的人发生肥胖的风险增加1.53倍[8]。对波兰1119名Ⅰ型糖尿病儿童的研究发现，影响其BMI的主要因素有FTO rs9939609 A等位基因变异，性别(女性)和较差的能量代谢调控[9]。研究高加索人群中FTO rs14210885与rs17817449基因多态性及FTO rs1421085-17817449单倍体与饮食习惯、摄入、运动、心理健康状况以及BMI的关联，发现FTO的这些位点多态性与比较差的饮食习惯以及较高的BMI有关[10]。

2 黑素皮质激素受体-4(melanocortortin-4receptor，MC4R)

MC4R 受体属于G-蛋白偶联家族，其信号传递途径为Gs-激活cAMP通路，与之有关的基因突变至今发现有170多种；MC4R还可激活MAPKs，特别是ERK1/2,有19种突变会明显降低ERK1/2水平，其中5种(C40R,V50M,T112M,A154D,S295D)会损害配体激活ERK1/2，而配体激活的ERK1/2信号下降是引起肥胖的机制[11]。

MC4R位于18号染色体长臂22 区，在控制食欲和体质量稳态调节中起关键作用，其基因突变是人类肥胖常见病因之一。有研究rs12970134 GA/AA突变型与静态生活在肥胖发生中存在联合作用，突变使MC4R表达下调，抑制MC4R受体，提高增进食欲因子黑色素聚集激素(melanin-concentrating hormone，MCH)的表达，MCH可以增加机体的摄食，减少能量消耗[12]。在高加索人群儿童研究MC4R编码区19个SNPs与肥胖的关系，发现只有rs12970134 与肥胖有关，在肥胖儿童拥有A等位基因的频率更高[13]。在美国黑人，欧洲白人和日本都有研究发现MC4R rs17782313 多态性与营养摄入、血浆甘油三酯等有关，C等位基因出现的频率更低，但是该等位基因与血浆甘油三酯关联明显[13-14,16]，在欧洲人群的研究更是发现C等位基因个体更易出现情绪低落[13]。在美国印第安人中更大样本的研究发现了MC4R基因编码区的6个突变与儿童期肥胖有关，它们分别是G231S、I269N、I251L、P275S、V103I和L304F[16]；在非编码区也发现与肥胖相关的2个SNPs，分别是 rs74861148和rs483145，单倍型分析结果显示拥有 rs74861148G与rs483145A 基因型的个体BMI值比其他单倍型个体更高[17]。

3 组胺

组胺(histamine，HA)是广泛存在于生物体内的一种物质，哺乳动物以心肌、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、皮肤、胃肠道和肺脏含量为多，也存在于中枢神经系统。传统观念认为组胺主要与过敏反应有关，近年来，人们研究发现中枢组胺作为一种中枢的神经递质，与肥胖、糖尿病以及内分泌有关[18]。

HA在人体内是由组氨酸经组氨酸脱羧酶(histidine decarboxylase，HDC)的催化脱羧生成，这是组胺合成的唯一途径；其代谢则经由二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)催化氧化及组胺-甲基转移酶基因(histamine N-methyltransferase,HNMT)催化N甲基转移两条途径完成。HDC编码基因有多个单核苷酸多态性位点被检测出来，具有高度遗传多态性，目前发现与疾病有关联的有rs85416。DAO的编码基因即ABP1，其遗传多态性对DAO的活性有着至关重要的作用。Maints[19]在德国人群中研究发现，ABP1的SNPrs2052129、rs2268999、rs10156191和rs1049742会降低DAO酶的活性，与之相反，RS2071514，rs1049748 和rs2071517可能增加DAO的活性，提示这些SNP可能与某些疾病有关联。HNMT主要催化细胞内HA的N-甲基转移，目前仅有3个可引起氨基酸序列改变的SNPs，分别为rs1801105(Thr105Ile)、Ile199Val和Met256Thr[20]。Thr105Ile存在于第四外显子，在高加索人群、亚洲人群及非洲人群中的频率分别为：12.5%、4.4%和0。这些SNPs与帕金森综合征等相关，但对于这些基因与肥胖的关联还没有报道。

组胺受体分为H1、H2、H33种。H1受体高密度分布在VMN和PVN。向大鼠下丘脑注射H1拮抗剂或衰竭组胺神经元可导致摄食增加，而H1激动剂则引起摄食减少。Safran等[21]确定了H1基因上有5个多态性位点：Lys19Asn、Asp349Glu、1068A/G、Phe358?和Leu449Ser。近年,García-Martín等[22]发现一新的单核苷酸突变(755G/T)，并推断此点突变可引起氨基酸改变(Gly 252→Val),该氨基酸位于受体蛋白第三跨膜襻,可能影响信号转导。HRH2基因位于人染色体5q35.2。目前已公布9个可引起氨基酸序列改变的SNP，其中rs2067474位于HRH2基因启动子部位的增强子序列，可能诱导HRH2表达的改变[23]，但仍需后续实验的证实。H3受体基因位于人染色体20q13.33，长度仅为5.3kb，目前发现其2个标签SNPs(rs3787429和rs3787430)与抗精神病药物的疗效及引起的肥胖相关[24]。

4 瘦素

瘦素受体基因(leptin receptor gene，LEPR)的突变使无功能的受体蛋白产生，使得瘦素不能发挥其正常作用而导致肥胖症的产生。1997年，瘦素受体编码基因的7种核苷酸变异被发现，分别是Lys109Arg、Gln223Arg、Ser343Ser、Ser292Thr、Lys656Asn、Ala976Asp、及Pro1019Pro，其中109、223、976、1019位变异频率较高，与肥胖关联较多的是223位基因变异，澳大利亚人群研究发现，拥有223纯合子的人群BMI值高于其他基因型人群[25]。而在中国山西的调查结果是在调整年龄、性别、体力活动和膳食之后,携带A等位基因者仍然具有较高的BMI和肥胖患病率[26]。另一个研究较多的基因是G2548A位基因，在巴西女性人群研究显示G2548A位基因突变与肥胖相关，拥有G等位基因的女性BMI值更高[27],巴西另一项研究也显示在不考虑性别的条件下，2548G等位基因个体拥有更高BMI和瘦素水平[28]。而在南美一项2988名受试者的大样本研究则显示2548位基因变异与肥胖没有关联，在这项研究之前的另一项小样本调查(样本量为788)结果是2548位基因变异与肥胖有明显关联，为什么在小样本和大样本中的结果不一致，还需进一步研究调查[29]。人们对于瘦素的研究已经比较成熟，瘦素除与肥胖相关外，还与肥胖相关的疾病比如高血压，心脏疾病以及代谢疾病等有关，临床瘦素治疗肥胖一直未取得理想疗效，瘦素基因组学的研究将为瘦素的临床应用提供新的方向。

5 结语

肥胖的发病是多因素综合作用的结果，其中起决定性作用的是遗传因素，近年来对于肥胖的基因组学研究越来越多，FTO、MC4R、组胺、瘦素等编码基因的突变都与肥胖相关。这些基因多态性因为种族、地区的不同而不同，这也使得在不同种族、国家、地区的研究有所差异，这种差异也说明疾病的发生、分布、特点是有种族、地区差异的。全面分析肥胖的遗传变异因素，才能对肥胖以及与肥胖相关的高血压、糖尿病等疾病的发病进行深度探讨。

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(编校：王俨俨，王冬梅)

Genetic study of obesity

ZENG Hui,LIU Zhao-qianΔ

(Department of Pharmacology, Changsha Health Vocational College, Changsha 410100, China)

As people living standard rise, the incidence of obesity is becoming more and more high.Obesity is the risk factor of diseases such as hypertension, diabetes.The BMI and waist circumference become the important sign to measure people’s health.The mechanism of obesity, the way and the drug to prevent obesity become a research hot spot.With the completion of human genome project, gene mapping in various diseases, and single nucleotide map to build, the disease could be accurately diagnosed by genetic diagnosis.In this article, the authors collected the gene closely related to obesity including FTO, MC4R, histamine related genes and leptin receptor gene at home and abroad in recent years.The association was analyzed between these gene mutations and obesity.A new train of thought for the pathogenesis and treatment of obesity is provided.

obesity; gene polymorphsm; FTO; MC4R; histamine; leptin

曾慧，女，硕士，讲师，研究方向：遗传药理学，E-mail：13183624@qq.com；刘昭前，通讯作者，男，博士，博士生导师，教授，研究方向：E-mail：liuzhaoqian63@126.com。

735.7

A

1005-1678(2015)02-0174-03