EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌合并淋巴瘤1例并文献复习

刘丽 衡伟

淋巴瘤是最早发现的血液系统恶性肿瘤之一，随着诊治水平的不断提高，患者生存期的相对延长，淋巴瘤患者发生第二原发癌（second primary carcinoma,SPC）的发病风险在增加，SPC以血液系统肿瘤、胃肠道、乳腺多见，而肺癌的发生率约为1/100。本文报道1例间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因阳性的肺腺癌合并淋巴瘤的病例。

1 临床资料

2012年5月，48岁的男性患者出现咳嗽，伴乏力、活动后气喘，未予重视。9月至中医院就诊，全胸片示“肺部感染”，抗感染治疗后复查胸片：肺部炎症吸收。此后约半年患者间断咳嗽伴乏力，活动后气喘，2013年4月就诊我科门诊，胸部计算机断层扫描（computed tomography,CT）示：右肺门处占位，肺门及纵隔淋巴结肿大，心包积液。支气管镜检查病理示：（支气管粘膜）癌，类型倾向粘液表皮样癌。患者于2013年4月24日收入院。1984年经颈部淋巴结活检及骨穿诊断：T细胞源性淋巴瘤，曾行CHOP方案（环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+强的松）、COMP方案（环磷酰胺+长春新碱+甲氨蝶呤+强的松）和COMP+CCNU方案（环磷酰胺+长春新碱+甲氨蝶呤+强的松+卡莫司汀）化疗，并接受放疗，经腰穿行甲氨蝶呤鞘内注射化疗，已治愈。吸烟史30年，1包/d，已戒烟1年。入院相关检查：肿瘤全套、腹部B超、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）未见异常。骨扫描：右侧肩关节、T10及右侧骶髂关节反应性骨形成活跃。诊断：右肺腺癌IV期（T4N2M1）。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因检测结果示：18、19、20、21外显子无突变。患者于2013年5月起，先后接受5个疗程培美曲塞联合顺铂化疗，期间多次评估病情：部分缓解（partial response,PR），患者存在间断发热咳嗽喘息及消化道不良反应，予对症及支持治疗。后行4个疗程的培美曲塞500 mg/m2单药维持治疗，期间评估病情：病情稳定。2014年1月患者出现骨痛，经同位素骨扫描：全身多发转移性骨损害，予唑来膦酸及对症治疗。2014年3月1日复查胸部计算机断层扫描（computed tomography,CT）检查，显示肺部病灶进展，患者咳嗽、痰血、气急明显，再次经气管镜检查获取组织，荧光原位杂交（florescencein situhybridization,FISH）方法检测棘皮动物微管相关蛋白4-ALK（echinoderm microtubule associated protein like 4 ALK,EML4-ALK）融合基因：EML4-ALK变异体1、2、3：阳性，予克唑替尼250 mgbid治疗，治疗3 d后咳嗽胸闷减轻，痰血消失，期间主要不良反应轻度肝损和间断腹泻、纳差乏力，无明显视觉异常，经对症处理后好转。患者服药40 d后CT显示病灶显著吸收，按实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RESIST）标准获得PR，此后6个月和9个月分别复查胸部CT，病灶进一步较前缩小，病情持续改善。患者目前仍定期我科随访中，在诊断肺癌17个月后重新走上工作岗位。

2 讨论

早在1869年Billroth首次提出多原发癌（multiple primary carcinomas,MPC），直到1932年Warren和Gates提出了MPC的诊断标准，关于MPC逐渐被认识到。MPC系重复癌，是指2种或2种以上不同性质的原发性恶性肿瘤同时或先后发生于同一个体[1]。关于MPC发病率国内外报道不同，国外报道MPC发生率为1.6%-10.7%，国内报道为0.35%-2.4%[2]。Konits等[3]认为，肺癌是淋巴瘤患者延长生存的主要并发症之一。据报道，淋巴瘤患者发生肺癌的风险是普通人群的3倍多。关于淋巴瘤患者发生SPC的病因目前还不明确。可能与淋巴瘤患者免疫功能低下，使癌细胞以较快的速度生长有关。大多数文献认为淋巴瘤的治疗会诱发SPC，可能是抗肿瘤治疗的同时也存在致癌作用。Van Leeuwen等[4]统计了18年间744例霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma,HL）患者后续发生14例肺癌，其发生肺癌的风险与大剂量放疗有关，尽管所有的肺癌都发生在非放射部位。Travis等[5]对29,153例非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphoma,NHL）患者进行回顾性分析，亦发现放疗增加了肺癌的发生风险。在随访655例HL或NHL患者中发现6例肺癌，指出淋巴瘤的放化疗联合治疗可能增加了肺癌的发生风险，单纯化疗增加肺癌的发生风险，其所起的作用是较小的，而与放疗结合后更明显[3]。化疗药物如长春新碱、阿霉素等的应用容易诱发已接受放疗的肺组织病变。烷化剂的使用致使SPC的发生增加。本报道中，患者治疗淋巴瘤时应用CHOP方案后，应用卡莫司汀联合COMP方案治疗淋巴瘤复发，与文献报道的相关化疗药物一致，同时亦接受放疗，可能是放化疗的结合增加了SPC的发病风险。从发生的时间上，MPC可分为同时性和异时性，以后者居多。间隔时间的报道国内外不尽相同，最长的可达43年，且MPC间隔时间越长，预后越好。Lorenzo Bermejo等[6]对60,901例NHL患者进行分析，SPC的相对风险是随时间变化的U型曲线，且相对风险最高时发生于诊断第一原发癌20年后。SPC的发病因素亦可能与遗传、理化因素、不良生活习惯、机体易感、种族、基因突变等有关。有关吸烟与淋巴瘤合并SPC为肺癌的相关性，目前文献报道不一致，有待于进一步研究。

目前肺癌的个体化治疗日益受到重视，除EGFR外，EML4-ALK融合基因为2007年发现的肿瘤相关基因[7]，明确为NSCLC的驱动基因之一。ALK最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL），是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变，形成融合基因NPM-ALK。其特征鲜明，主要发生在30岁之前，性别差异明显，男女比率达6:1，ALK阳性（ALK+）的ALCL预后明显好于ALK阴性（ALK-）的病例，ALK+ ALCL较好的预后可能与肿瘤增殖率高、化放疗敏感有关，治愈的可能性最大。本例患者30年前罹患T细胞淋巴瘤接受放化疗治疗后，达到临床治愈，符合ALK，淋巴瘤特点。鉴于30年前的诊断水平，故ALK表达情况未知。现有资料[8]表明EML4-ALK融合在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的发生率约为3%-5%。主要发生于较年轻、轻度吸烟/不吸烟、粘液性腺癌，化疗效果不佳者。目前检测EML4-ALK融合基因的技术，主要包括FISH、逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR）、免疫组织化学技术（immunohistochemistry,IHC）。本例患者接受克唑替尼治疗后，病灶较前显著缩小，表明克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效可靠。Profile 1014临床研究结果表明，克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的无进展生存期（progression-free survival,PFS）为 10.9个月，而化疗组的PFS为7.0个月，靶向治疗组获益显著，本例患者接受含铂两药诱导化疗及单药维持治疗共9个周期后，疾病进展，二线服用克唑替尼，病情依然快速获得缓解，与Profile 1007报道的二线治疗研究结果相符[9]。因此，重视基因检测应贯穿于晚期NSCLC治疗的始终，不要轻易放弃靶向治疗的可能，无论一线还是二线治疗，克唑替尼用于ALK阳性NSCLC均疗效确切，不良反应可控。目前关于克唑替尼出现耐药的病例已有报道，一例ALK阳性肺腺癌患者在应用克唑替尼5个月后出现耐药，对其进行研究可能与点突变如C1156Y、L1196M影响基因融合有关，亦可能与激活旁路信号传导、ALK基因拷贝数增加有关[10]。耐药后持续给予克唑替尼仍然具有临床获益，因ALK信号通路可持续被有效抑制。2013年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer,WCLC）报道了I期和II期临床试验，120例患者疾病进展后，继续使用克唑替尼治疗与停药的患者相比，继续使用克唑替尼组的客观缓解率（objective response rate,ORR）和总生存期（overall survival,OS）显著提高[11]。研究显示病情再次进展后使用二代ALK抑制剂仍可获得6.9个月的PFS。

ALK阳性肺腺癌和淋巴瘤的基因变异有无关联尚不得而知，异时性多原发癌的病因值得进一步探究，对临床而言，NSCLC的个体化治疗必须以贯穿始终的基因检测为基础，才能使患者最大化生存获益。