口腔癌的转化医学研究现状与思考

张志愿

·专家述评·

口腔癌的转化医学研究现状与思考

张志愿

我国拥有世界上最大的疾病和生物样本资源，口腔癌亦不例外。但长期以来，由于临床医生与实验室科研工作者各自为政、埋头一隅的工作方式，临床医生往往找不到有价值的科研选题，基础研究者也往往以发表高质量文章漂亮为终点，二者无沟通、无合作，更无互动，转化更是无从谈起。因此，必须重视从临床中提炼课题，鼓励临床医生积极参与基础科学研究，认真思考如何将临床现象凝练为具体科研问题；基础研究者也需要掌握基本的临床知识，以临床需求为导向进行科研选题。基础研究者、临床医生交流合作，通过系统的实验研究获得临床可应用的生物标志物，将实验室研究成果转化为指导的临床诊治知识，并可通过大样本的随机临床试验对研究成果进一步验证和系统评价。

口腔癌 转化医学研究 随机临床试验 生物标志物

口腔处于上消化呼吸道的起始部位，具有重要的生理功能。口腔癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，病变严重者，可以造成患者毁容及进食、语言、呼吸等功能障碍。近20年来随着显微外科技术和修复重建方法的创新和发展，临床中晚期的口腔癌患者生存率有长足的进步，可切除的中晚期患者的5年生存率达61.7%，但仍有相当部分患者出现复发、转移，乃至死亡［1-4］。进一步提高口腔癌患者的治疗效果，提高生存率和改善生存质量，一直是广大临床医生和基础研究人员努力的动力。而转化医学（transla⁃tion medicine）研究是开启提高癌症疗效之门的一把金钥匙［5-6］。

在口腔颌面部肿瘤的转化医学研究领域，国内外研究的整体差距还比较大，无论是在基础研究、临床研究，还是基础与临床研究相结合的方面均如此。近年来，国内对基础研究的投入不断增加，包括口腔颌面/头颈部肿瘤的基础研究，国内的学者发表了越来越多的高水平基础研究论文，但从基础研究向临床研究转化方面，步伐还比较慢。从临床一线的科研人员来说，临床研究要求所配置的临床医生既要有积极的循证医学理念，又要有丰富的临床经验，能够在临床医疗工作中寻找临床研究课题，积极主动地开展临床研究。然而，目前大多数有丰富临床经验的一线临床医生，往往担负着繁重的临床医疗工作，缺少空闲的业余时间进行循证医学培训及实践。由于循证医学理念是2000年以后逐渐在国内推广，导致现有的具有丰富临床经验的临床医生骨干，在学生阶段没有接受系统的循证医学理论教育；而参加工作后，在繁重的临床医疗工作中，除了埋头钻研业务，很少有机会进行系统的循证医学培训，进而较难设计出并实施符合循证医学原则的临床研究。因此，培养临床研究的专业人才是开展高质量临床研究的必需条件。

临床研究平台的建设往往是一个系统性的工程，除了临床研究人才的培养，临床研究软硬件建设也需要双管齐下。临床研究病房和办公室是开展临床研究的重要场所，尤其是临床研究病房，是实施和完成临床试验的基地。同时临床研究病房的人员配置，需要有高素质临床研究医生、临床研究护士以及科研护士，并定期开展临床科研讨论，总结经验，提高临床研究水平。临床研究软件建设，包括临床研究团队、信息系统和实验室建设等。临床研究团队除了临床一线的医护人员，还需要有统计学和计算机学专业人员的参加，甚至包括临床研究监察和稽查人员。临床研究团队的完善对于顺利开展临床试验设计、实施、监督、统计分析和结果发布及其重要，也是目前口腔颌面部肿瘤临床研究需要迫切完善的内容之一。信息系统的建设包括将患者临床医疗信息和基础研究信息相整合，临床研究的病历资料与常规医疗工作的病历资料有所不同，不能混作一团。临床研究的病历资料往往要多于常规医疗工作的病历资料，常规医疗工作的病历资料都要能够为临床研究所用。因此，在条件允许的情况下，临床研究的病历系统应相对独立于常规医疗工作病历系统，同时又能涵盖常规医疗工作病历系统的信息系统。当然，临床研究的病历系统又不能干扰常规医疗工作，不能影响患者的常规医疗。遗憾的是，目前国内的临床研究病历系统还不完善，需要长期不懈的努力和改进，才能很好地为临床研究提供数据库平台。实验室建设是转化医学研究中必不可少的部分，实验室研究能否为解决临床难题提供科学可靠的实验数据和提示性结论，对于加快实验研究成果的临床转化，具有十分重要的作用［5-7］。

我国作为人口大国，口腔颌面部肿瘤患者的数量巨大，遗憾的是，至今还未见到来自国家层面的口腔颌面部肿瘤的全国性流行病学调查数据。虽然国家级口腔颌面部肿瘤流行病学数据库还未完善，但部分省市及部分医院拥有的口腔颌面部肿瘤患者的数量曾多次令国际同行专家惊讶，这为我们开展口腔颌面部肿瘤转化医学研究提供了充足的资源。尤其是从我国口腔颌面外科发展的历史来看，我们有潜在的暴发力；二十世纪五十年代初张涤生院士、张锡泽、夏良才、丁鸿才、王模堂，王翰章等老前辈艰苦创业；六十年代后邱蔚六院士、张震康、王大章，李金荣等前辈带领他们的学生们弘扬老前辈艰苦奋斗精神，努力拼搏，不断进取，到九十年代末已建设成为具有国特色的口腔颌面外科，越来越得到国际同行的认可；具有标志性的重大事件是获得2009年在上海召开了第19届国际口腔颌面外科学术大会；2010年国际口腔颌面医师协会授予北京大学和上交通大学附属第九人民医院口腔颌面外科为专科医师培训基地；2012年具有五百多年历史的英国爱丁堡皇家外科学院院长Lan K Ritchie教授曾2次访问上海交通大学附属第九人民医院口腔颌面外科进行实地考察，2014年专程到上海交通大学附属第九人民医院亲自为“口腔颌面-头颈肿瘤培训基地”揭牌［8］。尤其近几年来，我国一批中青年骨干在国际舞台上十分活跃，促进了我国口腔颌面外科的发展。因此，我们已不是五十年代前的中国；我们建立了一支较优秀的临床医师队伍和基础研究队伍，又有着丰富的病例资源；关键在于两支队伍两张皮，前者缺乏研究意识和知识，后者缺乏对临床一线资料重要性的认识；实质就是缺乏临床与基础研究紧密结合的高质量的转化医学研究平台。

众所周知，国外许多著名的医疗单位，比如美国的Johns Hopkins医院、MD Anderson癌症中心、Sloan Kettering纪念癌症中心，其之所以著名，除了具有优秀的基础研究团队和临床研究团队外，每年都开展大量的临床研究，在基础研究成果的临床转化、提出患者的治疗新方法、改善患者的治疗效果等方面，都做出了巨大的贡献。通过科学合理的转化医学研究设计，逐步提高患者的治疗效果，从而形成一个“滚雪球”的发展模式，提高国际知名度和威望。

与国际著名院校的交流使我们清楚地认识到自身的不足，提高了对前瞻性随机临床试验和转化医学重要性的认识；笔者2008年在国家“十一·五支撑”项目支持下，开展对中晚期口腔癌TPF诱导化疗前瞻性随机临床试验，研究结果发现：TPF诱导化疗不能整体提高所有患者的临床疗效，但是在试验组中有四分之一患者对于TPF诱导化疗敏感，组织病理检查肿瘤细胞残留＜10%疗效好的患者与疗效差或无效者比较以及与非化疗者（即对照组）比较，3年生存率有显著差异（P＜0.05），该研究于2013年发表在肿瘤临床领域权威期刊Journal of Clinical Oncology［1，9］；同期建立生物样本库，这为进一步开展预测TPF诱导化疗短期疗效的生物标志物研究提供了良好的机会［4］。我们通过回顾性分析前瞻性临床试验患者活检标本中生物标志物的检测，如GDF15、Cyclin D1、Annexin A1、P53等，比较具有不同生物标志物表达的患者接受不同治疗后的疗效，发现了可以预测疗效的生物标志物，如高表达GDF15的T3/4cN0M0口腔鳞癌患者、高表达Cyclin D的cN2M0口腔鳞癌患者、低表达An⁃nexin A1的中低分化口腔鳞癌患者可以从TPF诱导化疗中生存获益［9-13］。结合相关生物标志物的基础研究，阐述其在口腔鳞癌发生发展中的价值，从而进一步开展新的前瞻性临床试验进行验证，对整体提高口腔鳞癌患者的治疗效果具有重要意义［14-16］。

口腔癌的转化医学研究在国内尚处于起步阶段，尚缺乏多学科、多中心合作的大样本前瞻性随机临床试验。因此，在临床研究专业人才的培养、临床研究平台的完善及临床研究经费的投入方面，要加快步伐和强度；学科带头人要敢于担当，集思广议、改革体制、创新机制、打破院校间的壁垒，有组织地开展多中心通力合作的临床试验，着力推进转化医学研究，为进一步提高患者的生存率和生存质量多做贡献。

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（2015-06-19收稿）

（2015-08-13修回）

（编辑：杨红欣）

Translational research on oral cancer:the current status and contemplation

Zhiyuan ZHANG

Department of Oral Maxillofacial and Head and Neck Oncology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

China has the largest human biological and pathological tissue resource in terms of both quantity and diversity,which is true for oral cancer as well.However,this unique and valuable resource did not yield expected results in clinical translational research.On one side,clinicians lack experience in identification of research topics,even with plenty of clinical specimens.On the other side,researchers consider high impact publications as the top priority instead of clinical significance.The disalignment of the interests between these two sides led to inefficient and inadequate communications and collaborations.To change the current situation,we need to encourage clinicians to raise questions and generate research topics from clinical practice and to actively participate in translational research.Meanwhile,researchers need to understand basics of clinical medicine and design research projects with a focus on clinical problems.Closer collaborations between clinicians and researchers will help to identify new biomarkers of clinical significance through systematic clinical studies,which have the potential to translate into practical knowledge in diagnosis,treatment and prognosis of diseases.We can further evaluate and validate these translational results systematically by large-scale random clinical trials.

oral cancer,translational research,random clinical trials,biomarker

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.16.866

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海市口腔医学重点实验室（上海市200011）

张志愿 zhzhy0502@163.com