银屑病共患疾病的临床研究进展

景璟 郑敏

银屑病共患疾病的临床研究进展

景璟 郑敏

早在1995年，银屑病和其他非皮肤科疾病的关系已经引起人们的关注，而在过去的10年中，越来越多的银屑病共患疾病，包括心血管系统疾病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病、癌症、焦虑与抑郁的发现，证明银屑病是一种系统性疾病，改变了传统银屑病的治疗模式［1-2］。认识银屑病的共患疾病，早期筛查危险因素，并采取多学科合作的综合管理措施，对优化银屑病的治疗管理有重要意义。本文就目前对银屑病常见共患疾病的认识和临床综合治疗的进展做一综述。

一、银屑病共患疾病

1.银屑病与心血管病：心血管病是引起严重银屑病患者5年预期寿命缩短的主要原因，其中以冠心病最常见。一项对3 603例严重银屑病患者和14 330例匹配对照的队列研究显示，严重银屑病患者主要严重心血管事件（如心肌梗死、脑卒中、死亡）的十年发生率相对于普通人群增加了6.2%［3］。另外一项大规模队列研究也显示，银屑病患者患心肌梗死［危害比（Hazard ratio，HR）为 1.2，95%可信限（CI）为 1.1 ～ 1.4］、心绞痛（HR 1.2，95%CI1.1 ～ 1.3）、动脉硬化（HR 1.28，95%CI1.10～1.48）、外周血管病（HR 1.29，95%CI1.13～1.47）和脑卒中（HR 1.12，95%CI1.00 ～ 1.25）的概率更高［4］。银屑病患者中心血管病的高发除了与心血管病的高危因素（如烟酒和代谢综合征）有关，还与导致血脂紊乱的糖皮质激素、环孢素等药物的使用，内皮细胞功能障碍和共同的炎症通路，如Th1和Th17细胞因子的上调和T细胞的活化相关［5］。

心血管病被认为是一项重要的银屑病共患疾病，因此对心血管病高危患者的筛查在治疗银屑病中十分重要。有学者建议运用Framingham风险评分对严重银屑病患者心血管事件发生的危险度进行分层，并进行血压、血脂和血糖的检测管理来预防心血管病的发生［3］。而 Montaudie 等［6］的研究认为，C反应蛋白和红细胞沉降率等炎性指标既可以作为银屑病治疗疗效的判断指标，也可以作为心血管事件危险度分层的参考指标。Meta分析显示，治疗银屑病常用的甲氨蝶呤（MTX）能降低21%的心血管疾病发生率，降低18%的心肌梗死发生率，但是长期使用MTX有诱发心血管病独立危险因素——高半胱氨酸血症的风险［7］。一项对8 845例银屑病患者的回顾性队列研究显示，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相对于传统治疗方式，能降低55%的心肌梗死发生率，MTX联合TNF抑制剂治疗能起到最有效的心脏保护作用［8］。但是纽约心脏病协会指出，抗TNF制剂能够促进充血性心力衰竭，禁用于三/四级慢性心衰的患者，对一、二级慢性心衰的患者需慎用。因此在使用TNF抑制剂时，需要评估患者的心血管病情况［9］。

2.银屑病与代谢综合征：代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致2型糖尿病和心血管疾病的危险因素，亦能增加脂肪肝和癌症的风险。诊断需要具备中心性肥胖，并满足血甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、高血压、空腹血糖升高4项中2项［10］。代谢综合征的发病与脂肪细胞因子介导的胰岛素抵抗相关，如TNF-α、瘦素和脂联素，其最主要的危险因素是内脏肥胖［11］。李峰等［12］对 2003—2008 年在北京协和医院住院的银屑病患者进行了调查，显示代谢综合征的患病率为38.1%。国外一项综合12个观察性研究的Meta分析显示，代谢综合征在41 853例银屑病患者中，合并的优势比（odds ratio,OR）为2.26，代谢综合征中的肥胖症被认为是最重要的银屑病共患病，并且是在不同种族人群中银屑病的独立危险因素［13］。英国一项基于45～65岁银屑病人群的横断面研究发现，代谢综合征的发病率与银屑病的严重程度相关，在轻度银屑病和重度银屑病中的OR分别为1.22（95%CI：1.11 ～ 1.35）和 1.98（95%CI：1.62 ～ 2.43）［14］。美国的一项横断面研究也发现，银屑病患者中，有40%合并代谢综合征，而对照组只有 23%［15］。

2012年西班牙皮肤病协会发布的关于综合治疗银屑病与共患疾病的指南建议，对疑似代谢综合征患者，首先要询问患者是否有糖尿病、高血压、肥胖、高血脂的病史,并进行相应的体检和实验室检查。接受局部治疗的银屑病患者需要每年进行1次对肥胖、脂代谢异常、糖尿病以及高血压的筛查并定期复查，如血红蛋白A1c（HbA1c）＞8%的患者需要转诊内分泌科治疗糖尿病，而接受系统治疗的患者则要6个月筛查1次。怀疑有代谢综合征的患者应去相应专科就诊，规范治疗，改善生活方式并定期复查［5，16］。他汀类药物除了传统的降脂作用，还能通过降低高胆固醇患者的炎症负担和心血管危险发挥免疫抑制作用，因此在治疗代谢综合征并发症上有独特的优势［17］。TNF-α拮抗剂能够抵消胰岛素的抵抗，因而对银屑病患者并发糖尿病有很好的保护作用，但是抗TNF治疗能增加胰岛素的敏感性，进而引起低血糖的现象，需要皮肤科医生注意，并相应地调整治疗方案［18］。

3.银屑病与其他共患疾病：除了以上两大类共患疾病，银屑病与其他共患病的关系也引起了关注。一项基于数据库资源（1980—2012年）的Meta分析显示，银屑病患者患肿瘤概率更高，标准化发病比（standardized incidence ratio）由高到低分别为，上消化道肿瘤（3.05）、肝癌（1.90）、呼吸道肿瘤（1.52）、泌尿道肿瘤（1.31），而经常使用环孢素、MTX等治疗的银屑病患者患鳞癌等非黑素瘤类皮肤癌概率更高［19］。台湾一项针对3 686例银屑病患者的回顾性队列研究显示，银屑病患者，尤其是年轻患者和男性患者，并发肿瘤的危险明显升高（调整后的 HR 为 1.66，95%CI1.38 ～ 2.00）［20］。关于光化学疗法（PUVA）与皮肤肿瘤相关性的研究在欧美人群与亚洲人群有不同的结果，Archier等［21］根据系统性文献检索结果，认为欧美人群用PUVA治疗银屑病能增加皮肤癌的风险，但是基于亚洲人群的研究显示，亚洲人群系统性光疗以及口服药物治疗并没有明显增加银屑病患者罹患肿瘤的概率,甚至用UVB光疗后银屑病患者罹患肿瘤的概率有所降低（调整后的 HR 为 0.52，95%CI0.29 ～ 0.95［20］。

作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院皮肤科

炎症性肠病是一组以溃疡性结肠炎和Crohn病为代表的胃肠道慢性炎症疾病的统称，其中最重要的类型是Crohn病以及溃疡性结肠炎，Crohn病患者患银屑病的概率高于普通人群7倍，而银屑病患者患Crohn病的概率也高于普通人群约2.9倍。对成年银屑病患者的研究显示，溃疡性结肠炎的发生率为0.48%～1.09%，而Crohn病的发生率为0.51%～0.92%，对怀疑有银屑病伴发炎症性肠病的患者需要转诊相应科室进一步明确诊断，并注意定期随访和规范治疗［22］。除了以上传统的共患病，非酒精性脂肪肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、慢性阻塞性肺部疾病、骨质疏松等新发现的共患疾病也越来越引起人们的关注［23］。

4.银屑病与不良生活方式：除了常见共患疾病，银屑病与抽烟、饮酒等不良生活方式的关系也引起了关注。一项大规模荟萃分析显示，既往吸烟组和吸烟组人群患银屑病的风险高于对照人群（OR分别是1.62和1.78），并且吸烟和脓疱性皮损的发生密切相关［24］。尼古丁通过一些炎症相关因子的过表达参与银屑病、动脉粥样硬化、炎症性肠病等疾病的发生。而酒精能够抑制免疫系统，饮酒通过加重斑块状银屑病患者感染链球菌的概率和加重皮损症状加重银屑病病情，改变不良的生活方式对银屑病的治疗和降低心血管病风险都有显著的意义［5］。医生应该告知患者烟酒对银屑病的危害并帮助他们改变不良生活方式，服用肝毒性药物的患者需要完全戒酒。

二、银屑病和共患疾病的综合治疗

银屑病多由皮肤科医生首诊，充分理解银屑病共患病将有助于采取合适的治疗措施和及时进行干预。治疗措施的选择必须考虑两个因素：患者的共患病（为了鉴别禁忌证）和合并用药（为了避免药物相互作用）。而治疗的疗效又受患者的人口统计学特征（如性别、年龄和体重指数）和疾病相关因素（如银屑病严重程度、病程、共患疾病和既往治疗）的影响［25］。

1.治疗银屑病和共患疾病的常用药物：目前对治疗银屑病和共患疾病的常用药物研究重点集中在传统的系统性治疗银屑病药物如MTX、环孢素和阿维A，生物制剂如TNF-α拮抗剂和白细胞介素12/23拮抗剂［6］。由于银屑病和共患疾病的发病有共同的炎症机制，抗炎药物或免疫抑制药物，如MTX、环孢素、来氟米特和TNF-α拮抗剂，都能在两者的治疗中发挥作用，降低患者C反应蛋白和血细胞沉降率水平［6，26］。传统的系统性治疗银屑病类药物，如MTX和环孢素，虽然能够通过共同的炎症机制降低心血管并发病的风险，但是高血压、血脂异常、肝肾毒性等潜在不良反应的存在限制了它们的应用［10］。目前一些流行病学数据和临床试验已经证明，生物制剂类治疗相对于传统的系统性治疗银屑病药物类，能很好改善银屑病共患疾病，降低心血管疾病的发病风险，然而生物制剂的确切疗效和安全性仍需要大规模的随机对照试验和特征人群的流行病学研究确认［27］。此外，有研究显示，针对心血管和代谢综合征并发症的降脂药（如辛伐他汀）和降糖药（如噻唑烷二酮）也能有效改善银屑病患者皮损面积和严重度指数（PASI）［28-29］。

2.银屑病和共患疾病在治疗上的相互影响：银屑病共患病的存在除了影响患者的生活质量并增加医疗花费外，也减少了治疗时可供选择的措施，增加了合并用药的机会。对银屑病进行系统性药物治疗可能影响共患疾病的治疗，而对一些共患疾病的治疗也可能干扰银屑病的治疗。例如，由于环孢素、阿维A和MTX对糖耐量和胰岛素用量有影响，最好避免用于合并糖尿病患者；MTX和阿维A由于其肝毒性禁用于饮酒相关的银屑病患者,MTX由于其肝纤维化作用慎用于肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝患者；β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和非甾体类消炎药等药物由于有诱发或者加重银屑病的可能也须慎用［30］。体重指数（body mass index，BMI）或者体重增加也成为影响银屑病生物制剂治疗疗效的关键因素［25］。银屑病和共患疾病的存在还增加了治疗的复杂性，比如环孢素可能通过减轻炎症反应降低心血管共患病发生率，但同时它会引起或加重高血压和高血脂进而促进内皮损伤和心血管病［31］。

3.一体化治疗措施综合治疗银屑病和共患疾病：目前提倡采取一体化治疗的措施对银屑病和共患疾病患者进行健康管理，以确保能够早期预防、诊断和处理银屑病共患疾病，并确保银屑病的治疗和共患疾病的治疗不会相互干扰［5］。西班牙皮肤病协会发布的指南提出，皮肤科医生需要对患者进行评估，判断他是否患有心血管病等共患疾病，如有需要转诊到相应科室进行确诊，对银屑病共患疾病患者的治疗随访和帮助他们确立健康的生活方式同等重要；在心血管病等高风险共患病的早发现和早处理中皮肤科医生占据重要的位置，而对于炎症性肠病和淋巴瘤等相对发病率低和诊断难度大的共患病，皮肤科医生在观测到提示性的症状体征后尽可能转诊相应科室做进一步检查；此外，检测药物的不良反应也是一体化治疗中需要注意的内容，如对服用MTX和环孢素患者需要分别检测肝功能和肾功能［5，16］。总之，认识和预防银屑病的共患疾病在银屑病患者临床管理上有重要的意义，有利于医生优化利用医疗资源，提高患者的生活质量，预防药物相互作用和潜在的疾病并发症。

［1］Onumah N,Kircik LH.Psoriasis and its comorbidities［J］.J Drugs Dermatol,2012,11（5 Suppl）:S5-10.

［2］Mrowietz U,Steinz K,Gerdes S.Psoriasis:to treat or to manage?［J］.Exp Dermatol,2014,23（10）:705-709.

［3］Mehta NN,Yu Y,Pinnelas R,et al.Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events ［J］.Am J Med,2011,124（8）:775.

［4］Prodanovich S,Kirsner RS,Kravetz JD,et al.Association of psoriasis with coronary artery,cerebrovascular,and peripheral vascular diseases andmortality［J］.Arch Dermatol,2009,145（6）:700-703.

［5］Daudén E,Castañeda S,Suárez C,et al.Clinical practice guideline for an integrated approach to comorbidity in patients with psoriasis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（11）:1387-1404.

［6］Montaudié H,Albert-Sabonnadière C,Acquacalda E,et al.Impact of systemic treatment of psoriasis on inflammatory parameters and markers of comorbidities andcardiovascular risk:results of a prospective longitudinal observational study ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（9）:1186-1191.

［7］Micha R,Imamura F,Wyler von Ballmoos M,et al.Systematic review and meta-analysisofmethotrexate useand risk of cardiovascular disease［J］.Am J Cardiol,2011,108 （9）:1362-1370.

［8］Famenini S,Sako EY,Wu JJ.Effect of treating psoriasis on cardiovascular comorbidities:focus on TNF inhibitors［J］.Am J Clin Dermatol,2014,15（1）:45-50.

［9］American Academy of Dermatology Work Group,Menter A,Korman NJ,et al.Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis:section 6.Guidelines of care for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: case-based presentations and evidence-based conclusions ［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（1）:137-174.

［10］Grozdev I,Korman N,Tsankov N.Psoriasis as a systemic disease［J］.Clin Dermatol,2014,32（3）:343-350.

［11］Alsufyani MA,Golant AK,Lebwohl M.Psoriasis and the metabolic syndrome［J］.Dermatol Ther,2010,23（2）:137-143.

［12］李峰,晋红中,王宝玺.北京协和医院银屑病住院患者中代谢综合征的患病率调查［J］.中国医学科学院学报,2010,32（5）:583-585.

［13］Armstrong AW,Harskamp CT,Armstrong EJ.Psoriasis and metabolic syndrome:a systematic review and meta-analysis of observational studies［J］.J Am Acad Dermatol,2013,68（4）:654-662.

［14］Langan SM,Seminara NM,Shin DB,et al.Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis:a population-based study in the United Kingdom［J］.J Invest Dermatol,2012,132（3 Pt 1）:556-562.

［15］ Ni C,Chiu MW.Psoriasis and comorbidities:links and risks［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol,2014,7:119-132.

［16］Daudén E,Castañeda S,Suárez C,et al.Integrated approach to comorbidity in patients with psoriasis.Working Group on Psoriasisassociated Comorbidities ［J］.Actas Dermosifiliogr,2012,103 Suppl 1:1-64.

［17］ Späh F.Inflammation in atherosclerosis and psoriasis:common pathogenic mechanisms and the potential for anintegrated treatment approach［J］.Br J Dermatol,2008,159 Suppl 2:10-17.

［18］Cheung D,Bryer-Ash M.Persistent hypoglycemia in a patient with diabetes taking etanercept for the treatment of psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2009,60（6）:1032-1036.

［19］Pouplard C,Brenaut E,Horreau C,et al.Risk of cancer in psoriasis:a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies［J］.JEurAcadDermatolVenereol,2013,27Suppl3:36-46.

［20］Chen YJ,Wu CY,Chen TJ,et al.The risk of cancer in patients with psoriasis:a population-based cohort study in Taiwan ［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（1）:84-91.

［21］Archier E,Devaux S,Castela E,et al.Carcinogenic risks of psoralen UVA therapy and narrowband UVB therapy in chronicplaque psoriasis:a systematic literature review ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26 Suppl 3:22-31.

［22］Daudén E,Castañeda S,Suárez C,et al.Clinical practice guideline for an integrated approach to comorbidity in patients withpsoriasis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（11）:1387-1404.

［23］Oliveira Mde F,Rocha Bde O,Duarte GV.Psoriasis:classical and emerging comorbidities［J］.An Bras Dermatol,2015,90（1）:9-20.

［24］Armstrong AW,Harskamp CT,Dhillon JS,et al.Psoriasis and smoking:a systematic review and meta-analysis［J］.Br J Dermatol,2014,170（2）:304-314.

［25］Edson-Heredia E,Sterling KL,Alatorre CI,et al.Heterogeneity of response to biologic treatment:perspective for psoriasis［J］.J Invest Dermatol,2014,134（1）:18-23.

［26］Alsufyani MA,Golant AK,Lebwohl M.Psoriasis and the metabolic syndrome［J］.Dermatol Ther,2010,23（2）:137-143.

［27］Kimball AB,Bensimon AG,Guerin A,et al.Efficacy and safety of adalimumab among patients with moderate to severe psoriasis with comorbidities:subanalysis of results from a randomized,doubleblind,placebo-controlled,phase III trial［J］.Am J Clin Dermatol,2011,12（1）:51-62.

［28］Iraji F,Tajmirriahi N,Siadat AH,et al.Efficacy of adding topical simvastatin to topical calcipotriol on improvement of cutaneous plaquepsoriasis［J］.Adv Biomed Res,2014,3:11.

［29］Wu CY,Shieh JJ,Shen JL,et al.Association between antidiabetic drugs and psoriasis risk in diabetic patients:results from a nationwidenested case-control study in Taiwan ［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（1）:123-130.

［30］Gisondi P,Galvan A,Idolazzi L,et al.Management of moderate to severe psoriasis in patients with metabolic comorbidities［J］.Front Med（Lausanne）,2015,2:1.

［31］Armstrong AW,Brezinski EA,Follansbee MR,et al.Effects of biologic agents and other disease-modifying antirheumatic drugs on cardiovascular outcomesin psoriasis and psoriatic arthritis:a systematic review［J］.Curr Pharm Des,2014,20（4）:500-512.

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.024

郑敏，Email：minz@zju.edu.cn

2015-03-02）

（本文编辑：颜艳）