HIV阳性药疹患者CD4+、CD8+T细胞水平以及临床特征分析

陈官芝 张洋 路晓琳 时培荣 徐光勇 孙梦绮 李志涛 刘信桥 周惠 赵娟

HIV阳性药疹患者CD4+、CD8+T细胞水平以及临床特征分析

陈官芝 张洋 路晓琳 时培荣 徐光勇 孙梦绮 李志涛 刘信桥 周惠 赵娟

目的探讨病毒感染在HIV阳性药疹患者发病中的作用及抗病毒治疗效果。方法回顾性分析接受“高效抗逆转录病毒治疗”的11例HIV阳性药疹患者及同期76例HIV阳性非药疹患者临床资料以及基线CD4+、CD8+T细胞计数和CD4/CD8比值。结果11例HIV阳性药疹患者均符合轻型药疹，潜伏期8～34（14.00±8.10）d，其中7例出现肝功能损伤，与皮损严重程度不一致，未停用抗病毒药物并经抗过敏治疗后病情好转。11例HIV阳性药疹患者基线CD4+T细胞计数为42～810（493.00±245.68）个/μl，高于75例HIV阳性非药疹患者［11～ 814（347.81± 167.00）个/μl，t=647.50，P＜ 0.05］，基线 CD4+T 细胞计数降低者比例（3/11）低于HIV阳性非药疹患者［64.00%（48/75），χ2=3.95，P＜0.05］。10例HIV阳性药疹患者基线CD8+T细胞计数［（1 472.30± 858.55）个/μl］与同期 69 例 HIV 阳性非药疹患者［（1 356.59 ± 684.06）个/μl］相比，差异无统计学意义（P＞0.05），基线 CD4/CD8比值（0.40±0.27）与HIV阳性非药疹患者（0.29±0.16）差异无统计学意义（P＞0.05），基线CD4/CD8值低于正常下限者率（9/10）与HIV阳性非药疹患者［98.55%（68/69）］差异亦无统计学意义（P＞0.05）。结论接受“高效抗逆转录病毒治疗”的HIV阳性药疹患者具有更长的潜伏期，即使轻型药疹亦可伴肝功能异常等系统损害；相对较高CD4+T细胞计数可能是HIV阳性者药疹发生或加重的危险因素。

抗逆转录病毒治疗，高效；HIV；CD4阳性T淋巴细胞；CD8阳性T淋巴细胞；疱疹病毒科；药疹

Levy［1］提出潜在的病毒感染可以增强患者对药物反应的敏感性，特别是人类疱疹病毒（HHV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）。活动性病毒感染可改变机体的免疫调节功能，提高免疫系统的敏感性［2］。Kano等［3］发现，在药物超敏反应综合征（DIHS）患者中可以观察到HHV的相继激活增殖。艾滋病患者中，严重的药物反应如Steven-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）与健康人相比大幅度增加［4-5］。2009 年始，陆续报道 Epstien-Barr病毒（EBV）［6］、人巨细胞病毒（HCMV）［7］、HHV-6［8］及HHV-7［9］等四种HHV与药疹的发生相关。近期我们观察部分HIV阳性药疹患者临床资料，报道如下。

作者单位：266003青岛大学附属医院皮肤科［陈官芝、张洋（现在北京大学中国药物依赖性研究所）、路晓琳（现在青岛海慈医疗集团皮肤科）、刘信桥］；青岛市传染病医院皮肤性病科（时培荣、徐光勇、周惠、赵娟）；青岛市市北区疾病预防控制中心（孙梦绮）；青岛市市南区疾病预防控制中心（李志涛）

资料与方法

一、病例收集

回顾性分析2014年6-10月青岛市的四个区（市南、市北、崂山、李沧）纳入“高效抗逆转录病毒治疗（HAART）”系统的87例HIV感染者的临床资料。

二、统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，免疫学定量检测结果以±s表示，均数比较采用秩和检验；定性数据用率表示，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基线资料

87例HIV感染者中11例罹患药疹［10-11］，其中荨麻疹型4例，麻疹或猩红热型7例，潜伏期8～34（14.00±8.10）d；男10例，女1例，年龄22～58（33.45±12.01）岁，均否认系统疾病及药物过敏史，食物过敏史否认或不明确。HAART一线方案为替诺福韦/齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦，结合药品说明书及其他相关资料［12-13］，考虑依非韦伦为致敏药物可能性大，不排除其他3种药物致敏可能。2例患者因CD4+T细胞计数低于200个/μl而服用复方磺胺甲 唑片，但否认磺胺类药物过敏史。

10例HIV阳性药疹患者启动HAART前体检、血常规、肝肾功能、血脂、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒（HCV）-IgM 抗体、X 线胸部、心电图检查均未见明显异常；1例患者除丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）高于正常上限外无阳性发现。7例患者在皮疹发生或转归过程中出现肝功能异常或加重，余未见明显异常。

11例HIV阳性药疹患者与同期76例HIV阳性非药疹患者基线时在性别、年龄等一般资料及血常规、肝肾功能、心电图、X线胸片等辅助检查结果方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

二、临床处理以及转归

对11例HIV阳性药疹患者继续抗病毒治疗的同时，应用糖皮质激素、抗组胺药治疗，3～7 d后病情好转；随访3个月，7例患者未见药疹复发或新发，3例患者躯干或四肢偶见散发皮疹，未行治疗。1例30岁男性患者，治疗20 d后皮疹复发并加重，ALT 41 U/L、AST 94 U/L，给予静脉滴注地塞米松5 mg/d，口服抗组胺药7 d后好转，ALT 31 U/L，AST 50 U/L，随访半年未复发。

三、患者CD4+T细胞、CD8+T细胞计数及CD4/CD8水平

11例HIV阳性药疹患者基线CD4+T细胞计数为 42～ 810（493.00± 245.68）个/μl，高于 75 例 HIV阳性非药疹患者［11～ 814（347.81± 167.00）个/μl，T=647.50，P＜0.05］，基线CD4+T细胞计数降低者比例（3/11）低于HIV阳性非药疹患者［64.00%（48/75），χ2=3.95，P＜ 0.05］。10 例 HIV 阳性药疹患者基线 CD8+T 细胞计数［（1 472.30 ± 858.55）个/μl］与同期69例HIV阳性非药疹患者［（1 356.59±684.06）个/μl］相比，差异无统计学意义（T=404.50，P＞0.05），基线 CD4/CD8比值（0.40±0.27）与HIV阳性非药疹患者（0.29±0.16）差异无统计学意义（T=477.50，P＞0.05）；基线 CD4/CD8值低于正常下限者率（9/10）与HIV阳性非药疹患者［98.55%（68/69）］差异亦无统计学意义（P＞0.05）。

讨 论

与国内外经典皮肤科专著介绍的药疹治疗原则［10-11］不同，HIV阳性药疹患者在启动HAART后即使对某些抗病毒药物过敏，依国内外指南建议有时也不会立即停药［12-13］。停止或更改治疗方案将会造成患者HIV耐药而导致治疗失败或带来更多的、甚至致命的药物不良反应的风险，需慎重权衡利弊。对以上11例HIV阳性药疹患者继续抗病毒治疗的同时，应用糖皮质激素、抗组胺药等药疹常规治疗，符合伦理及国内外抗艾滋病指南要求［12-13］，随访3个月患者病情逐步好转。

感染等环境因素可直接影响机体对治疗药物的反应或通过修饰药物相关抗原使其具有免疫原性，在药疹的发病中有着重要意义［10］。Mizukawa和Shiohara［14］提出病毒介导的免疫失调，认为 EBV、HHV-6、HCV等病毒是药疹的触发因素或加速因子，这些病毒感染引起的免疫反应，不仅帮助消除病毒，也为药疹的发生或发展创造有利条件。11例HIV阳性药疹患者均否认药物过敏史，但仍然在新的病毒感染种类增加及服用新的抗病毒药物后发生过敏，疾病发展过程中致病因子出现的时机和水平决定了个体是否能够发生免疫性疾病。

国内HAART一线方案为2种核苷类抗病毒药物与1种非核苷类抗病毒药物/蛋白酶抑制剂组成的三联治疗方案，可将HIV抑制到检测不到的水平，具有治疗和预防的双重收益［15］。但这种治疗方案在一般的病毒感染中并不常用，如拉米夫定在三联方案里剂量远高于病毒性肝炎急性期患者用量；而替诺福韦作为一种强效抗病毒药物［16］，在国内仅用于抗HIV治疗。我们曾接诊过HIV阳性患者，抗艾滋病治疗3个月后患者HBV、HCV均转阴，类似于镜面中的“柏林病人（艾滋病继发白血病患者骨髓移植后艾滋病治愈）”。在抗艾滋病三联方案如此强大的抗病毒治疗“背景”下，多种病毒被抑制或清除，如果病毒感染在药疹的发生发展中起到一定作用，抗病毒治疗可以治疗药疹就可以得到解释，因为抗病毒药物虽作为可疑过敏药物持续刺激机体，而它们本身的抗病毒作用却阻断或抑制了基础的病毒感染及激活增殖等中间环节。

11例HIV阳性药疹患者皮损表现虽为轻型药疹，但其潜伏期较一般轻型药疹患者更长［10-11］，且7例出现不同程度的肝功能异常。

11例HIV阳性药疹患者基线CD4+T细胞高于同期75例HIV阳性非药疹患者，且基线CD4+T细胞低于正常下限者比例低于同期HIV阳性非药疹患者，表明HIV阳性患者“相对较高”的基线CD4+T细胞可能是他们发生药疹的危险因素之一，CD4+T细胞本身可能参与了HIV阳性患者药疹的发生与发展。

CD4+T细胞可间接反映患者病毒感染的程度，计数与病毒感染（除HIV感染外）病毒载量呈正相关；但HIV主要侵犯CD4+T细胞，其感染程度与CD4+T细胞呈负相关，而11例HIV阳性药疹患者基线CD4+T细胞却高于同期75例HIV阳性非药疹患者，且11例HIV阳性药疹患者中基线CD4+T细胞低于正常下限者比例也低于同期75例HIV阳性非药疹患者，这都可能暗示合并其他活动性病毒感染的存在并提高了机体的“反应性”，而这种反应性可能是药疹发生的机制之一。

总之，在抗病毒治疗的强大背景中，即使不停用可疑致敏药物，HIV阳性药疹患者的病情仍得到有效控制，也从侧面证实病毒感染在药疹的发生发展中起到一定作用。

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CD4+and CD8+T cell levels as well as clinical features in HIV-positive patients with drug eruption

Chen Guanzhi*,Zhang Yang,Lu Xiaolin,Shi Peirong,Xu Guangyong,Sun Mengqi,Li Zhitao,Liu Xinqiao,Zhou Hui,Zhao Juan.*Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003,China

ObjectiveTo explore the role of viral infection in the development of drug eruption in patients with HIV infection,and to evaluate the efficacy of antiviral treatment.MethodsThis study enrolled 87 HIV-positive patients,including 11 with and 76 without drug eruption,all of whom

highly active antiretroviral therapy（HAART）.Clinical data on,baseline CD4+and CD8+T cell counts and CD4/CD8 ratio in these subjects were retrospectively analyzed.ResultsThe severity of drug eruption was mild in the 11 HIV-positive patients,with a mean latency period of（14.00±8.10） （range,8-34）days.Of the 11 patients with drug eruption,7 had liver function impairment,which was not in accordance with the severity of skin lesions.Drug eruption was controlled in all the 11 patients after anti-anaphylactic treatment without withdrawal of antiviral drugs.Compared with 75 HIV-positive patients without drug eruption,the 11 HIV-positive patients with drug eruption showed significantly increased baseline CD4+T cell counts（493.00±245.68（range,42－810）/μlvs.347.81±167.00 （range,11－814）/μl,t=647.50,P＜ 0.05）,but decreased proportion of patients withbaseline CD4+Tcellcountsbelowthe lowerlimitofnormal（3/11vs.48/75（64.00%）,χ2=3.95,P＜ 0.05）.There were no significant differences between 10 patients with drug eruption and 69 patients without drug eruption in the baseline CD8+T cell count（1472.30 ± 858.55/μl vs.1356.59 ± 684.06/μl,P＞ 0.05）,CD4/CD8 ratio（0.40 ± 0.27 vs.0.29 ± 0.16,P＞0.05）,or percentage of patients with a CD4/CD8 ratio below the lower limit of normal（9/10 vs.68/69（98.55%）,P＞0.05）.Conclusions The latency period of drug eruption seems to be long in HIV-positive patients receiving HAART,and mild drug eruption can be complicated by liver function impairment in the patients.Relatively high CD4+counts may be a risk factor for the development and aggravation of drug eruption in HIV-positive patients.

Antiretroviral therapy,highly active;HIV;CD4-positive T-lymphocytes;CD8-positive T-lymphocytes;Herpesviridae;Drug eruptions

Liu Xinqiao,Email:liuxinqiao@outlook.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.006

刘信桥，Email：liuxinqiao@outlook.com

2015-02-11）

（本文编辑：尚淑贤）