尖锐湿疣的复发与防治

徐金华

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尖锐湿疣的复发与防治

徐金华

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起，以皮肤黏膜疣状增生性病变为主的性传播疾病，多由HPV6型、11型引起。高发病率和高复发率一直是人们关注的热点，虽然尖锐湿疣的治疗方法很多，人们也一直尝试用各种治疗方法解决尖锐湿疣的复发问题，但至今没有一种理想的治疗方法。因此，在现阶段针对尖锐湿疣复发的防治策略必然是一种综合治疗的方法，必须对尖锐湿疣的流行病学，HPV感染的特点，机体对病毒感染的免疫应答以及不同方法治疗尖锐湿疣的治愈和复发率等因素有深入的了解。

一、尖锐湿疣的流行及危险因素

从流行病学研究来看，尖锐湿疣的发病率和复发率在不同人群中差异很大。根据2001—2012年全球尖锐湿疣发病率的综合分析［1］，全球尖锐湿疣发病率平均为194/10万。在不同性别间，尖锐湿疣的发病率和复发率不同。男性尖锐湿疣的发病率平均为195/10万，复发性尖锐湿疣的发病率为47/10万～163/10万；女性尖锐湿疣的发病率平均为99/10万，复发性尖锐湿疣的发病率为23/10万～110/10万。

研究表明，一生中性伴数越多、性交的频率越高以及首次性交年龄越小，都会导致尖锐湿疣发病率及复发率增加［2］。其他危险因素［3］包括：①长期服用避孕药会增加HPV感染的风险；②合并或之前有衣原体感染、淋病、生殖器疱疹或滴虫感染史会增加HPV感染的概率；③艾滋病患者、器官移植者等在免疫抑制期间患尖锐湿疣的危险性增加，且可泛发。这些因素也是尖锐湿疣复发的危险因素。

二、HPV感染特点及病毒免疫逃逸机制

1.HPV感染特点：不经血流扩散，仅在局部引起潜伏感染、亚临床感染和乳头瘤等皮损；感染上皮细胞后只能刺激机体产生一种相对较弱的免疫应答；HPV不破坏被其感染的细胞，极少有病毒蛋白释放出来，故不发生免疫应答，局部很少产生细胞因子。Rozmus-Warcholifiska 等［4］报道，性活跃人群中，至少有80%的人感染过1种或多种类型的HPV，其中接近15%的感染为亚临床感染或潜伏感染，只有1%出现临床典型的尖锐湿疣表现。HPV潜伏感染是指HPV进入皮肤、黏膜后不引起任何临床表现和组织学改变的HPV存在状态，只能用分子生物学等方法检测出。亚临床感染是指已经感染HPV病毒，但尚未出现疣体，需要借助放大镜、阴道镜、尿道镜或3%～5%冰醋酸外涂后才能发现病灶。亚临床感染或潜伏感染患者具有传染性，通过性接触或自身接种而感染他人或自己，并在一定条件下（如机体免疫功能下降）可发展为显性感染，是尖锐湿疣复发的重要因素之一。

男性尖锐湿疣患者尿道口检测出潜在的HPV病毒感染灶及亚临床HPV感染灶，病毒可能通过包皮过长、分泌物等途径感染到包皮及冠状沟等处。女性外阴尖锐湿疣患者宫颈可能存在HPV潜伏感染病灶及亚临床的HPV感染灶，主要为HPV6/11型，HPV6/11型复发率较HPV16/18型高，这些宫颈潜伏感染、亚临床感染灶中的HPV病毒可通过月经、白带等感染生殖器部位。HPV16/18复发率较HPV6/11型低，但具有更长的潜伏期，因此更容易出现潜伏感染，随着时间的推移该组的复发率可能会进一步增加,属于易复发亚型［5-6］。对HPV亚临床和潜伏感染目前缺乏特异性诊断方法和针对性治疗措施，造成HPV感染部位治疗不彻底，导致尖锐湿疣复发。

2.病毒免疫逃逸机制：HPV DNA以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在，并严格随角质形成细胞的角化、分化成熟过程而开始进行病毒基因的转录翻译，组装形成病毒颗粒，并随角质形成细胞脱落，所以不引起明显的炎症反应，固有免疫系统就会忽视HPV感染［7］。HPV感染的有效免疫应答是局部特异性的细胞免疫应答。HPV可通过多种方式干扰有效的细胞免疫应答。尖锐湿疣患者在免疫应答过程中存在Th1和Th2淋巴细胞分泌细胞因子交互作用失衡的现象，造成Th1和Th2细胞亚群平衡失调，是病毒发生免疫逃逸引起免疫损伤的一种机制，从而不能诱导有效细胞免疫应答清除病毒，导致尖锐湿疣的迁延和复发［8］。HPV E7蛋白在皮肤角质形成细胞的表达可诱导E7特异性的CTL前体细胞耐受,因此不能发挥有效的细胞毒作用［9-10］。

作者单位：200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科

三、患者自身因素导致尖锐湿疣复发

1.机体免疫：目前认为，尖锐湿疣患者细胞免疫功能的变化与尖锐湿疣的发生和转归密切相关，主要表现为细胞免疫异常，包括T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞（NK细胞）异常以及细胞因子失衡所引起的一系列细胞免疫反应抑制效应［11］。自身免疫系统的异常可影响尖锐湿疣的复发，包括患有其他导致免疫功能降低的疾病，如糖尿病、自身免疫性疾病等。HIV阳性疣体组织NK细胞CD107a表达水平下降，产生的干扰素明显减少［12］。尖锐湿疣复发患者病灶内朗格汉斯细胞数量减少，树突细胞溶酶体相关膜蛋白（DG-LAMP）和树突细胞特异性细胞黏附分子蛋白（DG-SIGN）的表达减少，使得对表皮细胞内HPV抗原的提呈作用减弱，导致机体难以产生强有力的HPV特异性免疫应答［13］。

2.精神心理：大多数尖锐湿疣患者表现出强烈的恐惧和负罪感，尖锐湿疣的复发常使患者产生抑郁、焦虑等心理障碍。患者的不良情绪可以影响机体的免疫功能，导致病毒复制增加，尖锐湿疣复发患者常过度清洁，破坏局部的皮肤黏膜屏障，导致尖锐湿疣容易复发［14］。

3.不良生活习惯：吸烟和酗酒能降低人体的免疫力，是导致尖锐湿疣复发的危险因素之一。Bjekic等［15］报道，与对照组相比，饮酒者尖锐湿疣复发率更高。Nielson等［16］研究表明，每天大量吸烟（≥10支）可增加HPV的感染风险。

4.其他因素：雌激素、孕酮受体与HPV感染和尖锐湿疣的发生有一定相关性。妊娠期间人体细胞免疫功能受到生理性抑制，生殖部位血运丰富，孕妇感染HPV后，病变发展迅速，疣体体积增大加快，数量多，治疗困难，治疗后复发率更高，分娩后疣体明显消退［17］。老年患者本身免疫功能下降，复发率较年轻人高［18］。包皮过长、个人卫生、HPV遗传易感性等也是尖锐湿疣复发的危险因素。

四、尖锐湿疣不同治疗方法复发率比较

至今尚无一种方法能根除HPV感染，尖锐湿疣的治疗是以去除疣体为目的，无论采用何种治疗都有复发的可能。同一种方法治疗不同部位疣体后，同一部位用不同方法治疗后，复发的概率各不相同，治疗操作者的经验在一定程度上也影响疣体的复发。

（一）患者用药：

1.鬼臼毒素：随机安慰剂对照研究显示，疣体清除率为 45%～77%［19-20］，复发率最低约为 38%［21］。鬼臼毒素适用于直径≤1 cm的疣体，用药总面积不超过10 cm2。连续4个疗程疣体没有清除建议换用其他治疗方法。一般认为，鬼臼毒素对柔软、非角质化的疣效果较好。

2.咪喹莫特：5%咪喹莫特霜的疣体清除率为40%～70%，其优点为复发率较低，为 9%～19%［22］。但咪喹莫特起效较慢，需连续用药16周。通过检测HPV DNA和mRNA的表达发现，使用咪喹莫特后HPV 病毒载量明显减少［23］。

3.茶多酚：是一种绿茶提取物制剂，不良反应较小，主要成分是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）。每日外用 3次直至疣体完全清除，最多应用16周。如连续使用几周无效，建议换用其他方法治疗。疣体清除率为54%～65%，复发率为5.9%～12%［24-25］。因其有较低的复发率，有可能成为一种预防复发的外用药。国内目前没有上市。

（二）医生用药：

1.三氯醋酸溶液：80%～90%三氯醋酸溶液直接涂于疣体表面，每周1次。适用于小的尖形疣体或丘疹型疣体，不太适合角化的或大疣体。其优点是浅表溃疡无瘢痕愈合，价格便宜。其治愈率为70%～80%，复发率为 36%［26-27］。

2.冷冻治疗：技术很难标准化，不同操作者疗效有很大差异。冷冻通常隔1周做1次。其特点是简单、廉价，很少发生瘢痕和色素脱失。冷冻治疗疣体清除率为 79%～88%。复发率为 25%～40%［28］。孕妇可用冷冻治疗。

3.手术治疗：包括高频电烧、剪切术、刮除术。当皮损较少时，适合剪切术，术后辅以电烧控制出血，并破坏残余的疣体。对于巨大疣、广泛疣、肛周疣或肛内疣、儿童特殊疣体手术治疗是一种主要选择的方法。疣体清除率35%～72%，复发率为19%～29%［29-30］。

4.激光治疗：常用CO2激光，疣体清除率32%～94%，复发率高达6%～68%［31］。因此激光治疗后常辅以外用药物治疗，最常用为咪喹莫特。激光治疗可用于孕妇及儿童。

5.光动力治疗：光动力治疗为疣体外用氨基酮戊酸，再以半导体或氦氖激光治疗，1周1次，一般需要二三次，费用较贵，复发率较低。3次治疗疣体清除率 83%，复发率约为 15%［32-33］。

五、尖锐湿疣复发的防治策略

1.健康教育和咨询：尖锐湿疣患者多有焦虑或抑郁等心理障碍，常问是否会致癌？是否需要做HPV型别检测？是否会传给配偶或性伴？是否能根治？等问题。针对以上问题告知患者：①>90%尖锐湿疣是低危型HPV6/11型感染引起，一般不致癌；②无皮损情况下，不建议做HPV型别检测；③虽然患宫颈癌的危险性很低，仍建议女性患者定期进行宫颈细胞学检查以排除任何宫颈上皮瘤；④生殖器HPV感染通常通过性传播，一般潜伏期较长，当患者被诊断患有生殖器疣时，其性伴通常已被感染，应对患者性伴进行有无皮损的评价及性传播疾病预防的教育与咨询；⑤虽然疣体在治疗1～6个月后可能复发，但迟早会痊愈；⑥要改变不良生活习惯，如吸烟与疣体的发生具有相关性，因此顽固性皮损的患者应戒烟。

2.选择合适治疗方法：目前所有治疗尖锐湿疣的方法均会复发，但复发率不尽相同。复发率较低的方法有咪喹莫特霜外用和光动力治疗，前者治疗周期长，患者依从性相对较差，后者费用较高，1次治疗疣体清除率低。必须结合患者的具体情况选择治疗方法，如疣体大小、数目、部位和形态；并充分考虑其经济能力及依从性来制定。建议先用一次性疣体清除率高的治疗方法如激光或手术治疗去除疣体，然后再联合使用咪喹莫特或光动力治疗有效降低复发率。

3.免疫调节剂应用：为预防尖锐湿疣复发，国内有不少研究报道，在激光或电刀或手术清除疣体后联合使用免疫调节剂如白细胞介素2、卡介菌多糖核酸、胸腺肽等，都显示一定的预防作用，但均采用开放的、无对照的临床研究，因此建议开展多中心、随机、双盲对照研究来证实这些治疗的有效性，在没有明确有效的证据前，不建议使用。

一项Meta分析显示，局部使用α干扰素（外用和皮损内注射）显示了一定疗效，但在复发率上与安慰剂无差异。系统使用干扰素则未见疗效［34］。故欧洲尖锐湿疣治疗指南不常规推荐使用干扰素［35］。

异维A酸/阿维A有调节细胞增殖分化及下调HPV转录及免疫调节作用。一项研究显示，在男性的难治性尖锐湿疣，使用口服异维A酸疣体清除率39.6%而复发率为9.5%。在女性的难治性宫颈湿疣的双盲对照研究中，疣体清除率32.1%而复发率为11.1%［36］。

4.其他：尽管有中药等方法用于尖锐湿疣复发的治疗，但受限于难以标准化及所采用研究方法的局限性，难以推广。

六、结语

尖锐湿疣复发的防治策略可总结为：①减少感染或避免感染（避免过早性交、减少性伴数、使用避孕套，注意个人卫生）；②避免交叉感染，治疗期间应避免性生活，夫妻或性伴同时进行彻底治疗；③对合并的其他性病要同时给予规范治疗。及时治疗伴发的其他疾病；④保持健康的生活方式，不吸烟、不酗酒，保持心身健康，增强机体抵抗力；⑤治疗后要定期复查，特别是治疗后3个月内；⑥对包皮过长及包茎者在治愈后应做包皮环切术；⑦选择合适的治疗方法包括采用联合治疗方案，治疗中注意HPV亚临床感染。快速清除疣体如，激光、鬼臼毒素、外科手术。预防复发选用咪喹莫特或光动力治疗。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.05.001

徐金华，Email：hsyyxjh@163.com

2015-01-19）

（本文编辑：吴晓初）