犬心力衰竭模型建立及药物治疗研究进展

李忠生 冯秀娟

犬心力衰竭是宠物临床较常见的一种临床综合症，以心肌收缩力降低或消失为特征，主要表现为心输出量下降、心脏舒张末期容积增大导致舒张末期压力增高、心肌收缩性能下降、动脉血压下降和静脉压升高，可引起全身机能、代谢、结构等发生改变，最终导致死亡，多发于老龄的小型犬种，如博美犬、京巴犬、吉娃娃犬等。经研究表明，多种因素如各种病毒、细菌、寄生虫等引起的心肌炎症；食物中毒及营养元素缺乏等引起的心肌受损；肺炎、肺水肿等病症导致心脏负荷过重；犬细小病毒、胃炎、休克等直接影响心脏功能等均可引起犬的心力衰竭。

一、犬心力衰竭分类

根据病症的缓急，宠物临床上将犬心力衰竭分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。犬急性心力衰竭指犬急性发作或加重的心脏功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心原性休克的临床综合症。而犬慢性心力衰竭是指犬持续存在的心力衰竭状态，可以稳定或恶化。

以解剖位置来看，急性心力衰竭又可分为急性左心衰竭和急性右心衰竭。急性左心衰竭是左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低，从而引发急性肺淤血、肺水肿等肺循环障碍综合症。而急性右心衰竭是某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引发以体循环淤血为主的临床综合症，临床症状以局部或全身水肿为主要特征。

二、犬心力衰竭模型建立的方法研究进展

心输出量、血压及左室功能是心衰动物模型建立的主要观察指标。研究犬心力衰竭动物模型的建立方法，有利于宠物临床针对心衰筛选治疗药物并对其疗效进行评价。大量研究表明，动物急性心衰模型建立方法可分为四大类，即：（1）通过加重前负荷造成心衰，包括二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣关闭不全、快速大量输液、动静脉短路和左房主动脉吻合等；（2）通过加重后负荷造成心衰，包括有主动脉缩窄、主动脉狭窄、肺动脉缩窄和肺动脉狭窄等；（3）通过冠脉缺血造成心衰，即冠状动脉的结扎、夹闭；（4）通过使用心肌毒及抑制药物造成心衰：普荼洛尔、戊巴比妥钠、维拉帕米等药物诱导心衰。动物慢性心衰模型建立的方法可分为二大类，包括：（1）通过心室快速起搏法造成心衰；（2）通过心肌毒及抑制药物如阿霉素诱导。显然，药物诱导心衰对犬的创伤性最小，且操作简便，重复性好，是建立犬心衰模型的首选方法。

维拉帕米是苯烷胺类钙离子拮抗剂，其导致心衰的机制在于：能剂量依赖性对心脏产生负性频率、负性传导及负性肌力作用；能对外周血管产生明显的扩张作用，使外周阻力降低，平均动脉压下降；同时可减少冠脉血流，降低心肌血供。戊巴比妥钠能够抑制心肌细胞肌浆网中Ca2+的摄取，增加肌浆网的磷酸酯与Ca2+的结合，由此降低Ca2+的储存并减少心肌可利用的Ca2+含量，因而抑制心肌细胞膜的除极，产生负性肌力作用导致心力衰竭。普萘洛尔是β受体阻断剂，通过阻断心脏的β受体产生负性频率、负性传导及负性肌力作用，心功能抑制，心输出量减少，从而导致心衰。阿霉素对心脏的毒性高于其它组织，可剂量依赖性不可逆的造成慢性心肌损害和慢性心力衰竭，其病理机制在于自由基。

三、药物治疗研究进展

（一）强心苷类药物治疗犬心衰的实验研究进展

强心苷类药物通过抑制心肌细胞膜的Na-K-ATP酶，提高细胞内Ca的浓度，由此发挥正性肌力作用而有效治疗心力衰竭。同时，强心苷还能通过兴奋迷走神经活性，加速细胞内钾的外流，降低窦房结自律性，缩短心房不应期，减慢房室结的传导速度，所以也能治疗某些快速型心律失常。犬发生急性心力衰竭时首选强心剂是西地兰和毒毛旋花子甙K。

（二）血管扩张剂对犬心衰的保护作用研究进展

犬发生急性心衰时，可选用血管扩张剂，通过扩张外周血管，减轻心脏负荷，改善心脏功能，从而改善心衰状态，常用的药物有酚妥拉明（每次静注剂量为0.3 mg/kg）、盐酸山良菪碱（1mg/kg）、多巴胺（6mg/kg）、硝普钠（3.5mg/kg）等。徐向伟等考察了重组人脑钠肽对慢性心衰犬的治疗效果。郭芳芳等利用静脉推注普莱洛尔建立急性心力衰竭模型，研究重组人脑利钠肽（rhBNP）对急性心力衰竭犬血流动力学、尿量、肺组织和肾组织充血水肿的影响，结果显示：试验组给予rhBNP（先静脉快速注射3.73μg/kg，随后以0.02μg/kg/min持续静脉滴注60min）后，动物收缩压、平均动脉压、左室收缩压和左室舒张末压等指标均明显下降；给药后30 min尿量明显增多，肺组织和肾组织充血水肿明显减轻，该结果表明rhBNP可降低心室内压、扩张外周血管、增加心输出量、增加尿量、减轻水肿，能改善急性心衰的症状。

（三）中医药治疗犬心衰的实验研究进展

心力衰竭在古代中医学中早有记载，属中医学“心悸”、“喘证”、“水饮”、“积聚”及“胸痹”等范畴，中医药多采用“辩证治疗”（如气阴两虚证，治当益气养肺、养血活血，方选生脉饮合炙甘草汤加减）、“专方医治”（如参麦宁心合剂、生脉散等）、“单味药（如人参、黄芪等）”、“中药注射剂（如参附注射液、参麦注射液等）”。

陈颖丽等考察了黄芪皂苷注射液对实验性心衰犬心脏舒缩功能的影响，结果显示：按1.5mg/kg剂量静脉注射黄芪皂苷注射液能明显增加心衰犬LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax等指标，表明黄芪皂苷注射液具有增强心肌收缩力，改善心脏收缩和舒张功能，对急性心衰有明显的治疗作用。陈威等生脉注射液在2h内对心衰犬心脏功能的直接影响，结果显示：实验组（10mL生脉注射液加入90mL生理盐水中，静脉滴注，给药速度0.83mL/min）用药后60min可明显增加心衰犬心排血量、动脉血压、左室做功指数，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总肺血管阻力和总外周阻力等指标，该结果表明应用生脉注射液可在短时间内增加心肌收缩力，提高心排血量，产生强心苷样效应，且可降低心脏前后负荷。富宏等采用犬腹主动脉结扎法制作犬慢性心衰模型，研究心衰宁对犬慢性心衰的影响，结果显示：犬以0.6g/kg剂量连续口服心衰宁丸4周，其心输出量、心输出指数、每搏心输出量、每博输出指数、左室做功指数等指数明显增加，且肺动脉楔压、外周血管阻力、左室舒张末压等指标明显下降，心肌肥厚程度得到改善，心脏重量指数降低，该结果表明心衰宁丸可改善慢性心衰犬的心脏收缩和舒张功能。

四、存在的问题及展望

目前，关于建立犬心力衰竭模型的方法很多，技术手段也很成熟，这为抗心衰药物的研制提供了极为有利的条件。然而，宠物临床对于犬心力衰竭的治疗药物基本来自人类医药领域，尚未有宠物专用的抗心衰药物。借鉴医药领域成熟的技术平台，研制适用于宠物的专用药物制剂将成为宠物领域研究的热点。