寻常型天疱疮患者合并妊娠八例分析

高昱 王明悦 朱学骏 陈喜雪

·研究报道·

寻常型天疱疮患者合并妊娠八例分析

高昱 王明悦 朱学骏 陈喜雪

目的 探讨寻常型天疱疮与妊娠、分娩及对新生儿的影响。方法 收集就诊并随访的8例寻常型天疱疮合并妊娠患者的临床资料。结果 1例妊娠晚期发病；7例为经过治疗的患者，妊娠前皮肤黏膜损害已完全消退，其中6例泼尼松用量<10 mg/d，1例为22.5 mg/d。妊娠结果：1例失访；1例妊娠40余天时行人工流产，病情无波动；6例足月分娩正常体重新生儿，其中1例在妊娠中期病情波动，1例因自行停药分娩后2个月病情复发，其余4例患者病情稳定。新生儿情况：6例新生儿中4例体健，2例出生时有新生儿天疱疮，外用药后痊愈。结论 寻常型天疱疮患者在疾病完全控制、停用免疫抑制剂、糖皮质激素用量较小时可安全妊娠、分娩。新生儿虽然有发生天疱疮的风险，但预后好。

寻常型天疱疮；妊娠；新生儿

天疱疮是一组自身免疫性大疱性皮肤病，分为多个亚型，以寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris,PV）最为常见，病情也较严重。治疗多为系统应用糖皮质激素（简称激素）和（或）免疫抑制剂，病情控制后需要逐步减量，疗程约3～5年。PV以中青年发病较多，有生育要求的女性患者势必面临着生育时机、妊娠与分娩安全性、对胎儿的影响等问题。目前，有关天疱疮患者合并妊娠的报道不多，我们对8例PV合并妊娠的患者资料进行了分析。

一、临床资料

北京大学第一医院皮肤科就诊并长期随访8例PV患者，依据临床表现、组织病理、免疫学检查确诊。发病年龄20～34岁，平均27.9岁。妊娠时平均年龄为30岁（24～37岁）。发病时皆有皮肤、口腔黏膜受累，按皮损所占体表面积的百分率将病情分轻（＜10%）、中（10% ～30%）、重（31% ～70%）及严重（>70%）4级，7例病情为轻至中度，仅1例为重度。有7例患者妊娠时已经过规范治疗且病情稳定，PV损害全部消退，1例为妊娠30周时初次发病。

二、治疗

PV系统治疗药物主要为激素，有4例患者妊娠前疾病控制阶段还联合应用了免疫抑制剂。激素品种包括泼尼松、泼尼龙或甲泼尼龙3种，患者服用其中1种或病程中根据个体敏感性进行品种更换，妊娠后均服用泼尼松。7例经治的PV患者妊娠前已行激素系统治疗16.2～72个月，激素控制剂量（即在自身免疫性大疱病疾病控制阶段，新损害不再出现、原有损害干涸的激素剂量，换算为相应的泼尼松剂量）最小为25 mg/d，最大为80 mg/d。经过缓慢减量，至妊娠前有6例患者达到临床基本治愈（即泼尼松≤10 mg/d，且皮损完全消退持续超过6个月），激素减至1.4～7.5 mg/d。临床基本治愈时间达8.5～48.9个月。仅1例患者在妊娠初始激素用量为22.5 mg/d。7例患者妊娠前激素累积用量为11 715～41 594 mg，平均25 664 mg。合用的免疫抑制剂为环磷酰胺（CTX）或甲氨蝶呤（MTX），各有2例患者使用。CTX用法为200 mg隔天1次或每周400 mg静脉注射；MTX用法为每周10 mg肌内注射，在病情稳定后停用。2例CTX的累积用量分别为1 200 mg、3 000 mg，另2例MTX的累积用量分别为250 mg、100 mg。至妊娠前免疫抑制剂全部停用皆达2年以上（24.3～62.1个月）。妊娠晚期发病的患者在确诊后给予泼尼松20 mg/d，损害很快消退，服用至分娩后2个月开始减量，足月分娩新生儿天疱疮女婴。

7例经治的PV患者中，1例于妊娠2个月时自行停药，妊娠、分娩期病情无波动，足月剖宫产健康男婴，但分娩后2个月，患者口腔黏膜、胸部、头皮又发生红斑、水疱、糜烂，遂给予泼尼松20 mg/d，病情很快控制，半年后减至10 mg/d。6例于妊娠过程中继续遵医嘱行激素减量，减量速度及剂量与PV患者相同，其中1例患者妊娠20周时出现病情波动，表现为口腔出现少量糜烂面，躯干发生数片红斑，将泼尼松从2.1 mg/d增至3.6 mg/d，皮损消退,但外周血抗桥粒芯糖蛋白3（Dsg3）抗体 >150 U/ml，足月分娩正常体重新生儿天疱疮男婴，分娩5 d后患者腹股沟发生增殖斑块、糜烂，外周血间接免疫荧光检查抗体滴度1∶320，分娩后1.5个月出现脐部糜烂，将激素加量至10 mg/d，1周后损害消退，5个月后再次复查间接免疫荧光抗体滴度降至1∶40，激素减量至5 mg/d。另外5例患者在妊娠过程中病情稳定，除1例在妊娠晚期回家乡而失访、1例妊娠40余天行人工流产外，其余3例患者均足月分娩正常体重健康男婴，行人工流产患者流产前后病情无明显波动。

三、随访

随访到的6例新生儿皆为正常体重足月儿，男5例，女1例。其中4例新生儿体健，皮肤黏膜及各系统检查均无异常；2例（男、女各1例）出生时有局限性皮肤糜烂面，无口腔黏膜损害，经外周血间接免疫荧光检查确诊为新生儿天疱疮。男性患儿出生时各系统检查未见明显异常，皮肤科检查：颈周、左胸部及双侧腹股沟大片糜烂面，伴少量渗出，无脓性分泌物，口腔黏膜未见水疱或糜烂。分泌物培养（-）。出生后第3天，患儿外周血间接免疫荧光检查示IgG沉积于表皮棘细胞间，滴度1∶20，Dsg3抗体为50 U/ml（参考值<7 U/ml）。皮损处予硼酸溶液外敷，外用莫匹罗星软膏，2周后皮损干涸、结痂，1个月后糜烂面完全愈合，复查自身抗体转阴。女性患儿出生时系统检查无异常，脐周、臀部各见一片糜烂面，少许渗出，口腔黏膜未见水疱或糜烂。局部外用药（不详）治疗，1周后愈合。6例儿童随访1年以上，生长发育皆正常，无皮肤黏膜水疱糜烂及其他疾病。

8例患者中除1例失访外，其余7例患者均定期随访1年以上。其中2例分别于分娩后12个月、15个月遵嘱停服激素，PV完全治愈，即停止系统治疗，且无皮损超过6个月。妊娠晚期发病的患者于分娩后3个月自行停用激素，不久口腔黏膜又出现糜烂并进行性加重，分娩后4个月重新应用泼尼松40 mg/d，随诊2年减至4.3 mg/d。其余患者病情稳定，继续遵嘱行激素逐步减量。

四、讨论

PV合并妊娠较为少见。PV治疗过程漫长，多数患者均需要系统应用中、大剂量激素，或联合应用免疫抑制剂，对妊娠同样不利。有生育要求的女性患者能否安全妊娠、分娩，如何选择时机，孕期及哺乳期如何用药，是医患双方共同面临的问题。有关PV合并妊娠的可资借鉴的临床研究还很少，迄今为止国外报道的英文来源病例只有 50 余例［1-3］，国内报道 7 例［4-8］。

1.妊娠、分娩对PV病情的影响：本资料中除1例为妊娠期发病外，其他7例患者皆在临床基本治愈后妊娠。仅1例患者在妊娠中期无明显诱因出现病情波动，1例在妊娠早期自行停用激素于分娩后2个月病情复发，其余6例病情稳定，并继续稳步行激素减量。Kardos等［1］总结了38篇报道中的PV合并妊娠病例49例，提供有临床情况的40例患者中病情活动者33例，缓解者7例。其中11例在妊娠期或分娩后病情加重，发生于妊娠中期者2例，分娩后5例，另外4例具体的加重时间不详。这些结果提示，妊娠对PV病情的激发作用并不大。可能是由于妊娠期机体为耐受胚胎的存在而处于免疫抑制状态，同时胎盘可以分泌一定量的激素，这都有利于PV病情的稳定。而分娩后这些因素被解除，部分患者病情就会加重。

2.妊娠、哺乳期PV治疗药物的影响及管理：本资料中8例患者妊娠期均仅用小剂量泼尼松，既有效控制了病情又未对胎儿产生明显不良影响。妊娠中期出现病情波动的患者，予以每周增加10 mg泼尼松（1.5 mg/d），皮损即消退。泼尼松能被胎盘产生的11-β脱氢酶氧化成无活性的11酮基形式而失活，该酶对地塞米松、倍他米松的灭活作用很弱，因此一般情况下宜选用对胎儿影响较小的泼尼松。但妊娠早期应尽量避免大剂量泼尼松（1～2 mg·kg-1·d-1），否则会增加胎儿发生唇腭裂的风险［9］。Kardos等［1］的研究中有 3 例发生死产的PV孕妇，胎儿死亡前泼尼松用量达120～300 mg/d，3 d至1个月，其中2例还同时应用硫唑嘌呤100～150 mg/d。对有生育要求的PV女性，我们建议待病情完全控制、口服小量激素时即可考虑妊娠。妊娠过程中应避免激素减量过快或自行停药，以防引起病情波动。当病情轻微波动时，可酌情增加泼尼松用量。若孕期病情出现大的波动，或新发病且病情严重，势必会对胎儿产生明显不利影响。免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环孢素在PV治疗中经常应用，但对胎儿毒性较大，妊娠期应避免使用。MTX可在肝脏中蓄积，要求至少在孕前4个月停药。CTX有致卵巢衰竭的风险，可能与CTX的蓄积量（而非治疗的持续时间）相关性更大［9］。本资料中，4例患者在PV早期或病情波动时使用过MTX或CTX，累积用量皆较小，孕前停用皆在2年以上，未发生母儿不良反应。

3.PV母亲病情与新生儿天疱疮的关系：新生儿天疱疮是由于PV产妇血中的抗桥粒芯蛋白IgG抗体通过胎盘，导致新生儿出现类似天疱疮的皮肤表现，是一种获得性被动性自身免疫性疾病。有报道，母亲患天疱疮，新生儿约2/3可发生新生儿天疱疮［10］。雷山川等［5-6］报道过4例妊娠中、后期发生PV的患者，有3例产下新生儿天疱疮患儿，另1例足月顺产一低体重新生儿不伴皮肤黏膜损害，显示母亲病情不稳定会累及胎儿，但母体抗体水平与新生儿疾病严重程度是否一致还不明确。本研究中，多数患者为异地就诊，妊娠中后期主要通过信件随访，因此无法获取分娩前后母体的抗体滴度。2例新生儿天疱疮，母亲分别为妊娠期病情有波动和妊娠晚期发病的PV患者，4例健康新生儿的母亲皆为临床基本治愈患者，提示母亲的病情控制得越稳定，新生儿患天疱疮的概率越小。

4.新生儿天疱疮的诊断及治疗：本文出现2例新生儿天疱疮患儿，主要表现为皮肤的红斑、糜烂或水疱。需要与新生儿金黄色葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、新生儿脓疱疮、新生儿类天疱疮、各种遗传性大疱性皮肤病鉴别。通过母亲寻常型天疱疮病史、皮损分泌物培养、皮损组织病理检查、免疫学检查不难与上述疾病进行鉴别［5］。新生儿天疱疮具有自限性。由胎盘运送的自身抗体一旦被代谢掉，新生儿不再产生内源性自身抗体。故通常给予外用药起收敛、防治感染作用，皮损在1周至1个月内完全消退，随访未再复发，无需系统治疗。Kardos等［1］总结的资料中，20例新生儿天疱疮皮损都在1～4周内自行消退或局部外用弱效激素后消退，这与我们的观察基本一致。

［1］Kardos M,Levine D,Gürcan HM,et al.Pemphigus vulgaris in pregnancy:analysis of current data on the management and outcomes［J］.Obstet Gynecol Surv,2009,64（11）:739-749.

［2］Bialynicki-Birula R,Dmochowski M,Maj J,et al.Pregnancytriggered maternal pemphigus vulgaris with persistent gingival lesions［J］.Acta Dermatovenerol Croat,2011,19（3）:170-175.

［3］Drenovska K,Darlenski R,Kazandjieva J,et al.Pemphigus vulgaris and pregnancy［J］.Skinmed,2010,8（3）:144-149.

［4］林志淼,钟珊,倪春雅.新生儿寻常型天疱疮1例［J］.临床皮肤科杂志,2011,40（10）:636-637

［5］雷山川,魏武洪,胡平,等.妊娠合并寻常型天疱疮三例临床分析［J］.中华妇产科杂志,2004,39（12）:822-824

［6］雷山川,胡平.寻常型天疱疮患者娩出一天疱疮患儿［J］.临床皮肤科杂志,2005,34（5）:300-301.

［7］王晓霞,皮肖冰,李洁华,等.妊娠合并寻常型天疱疮并发近平滑念珠菌败血症1例［J］.中国中西医结合皮肤性病学杂志,2007,6（3）:188-189.

［8］董方立,孔俐君.寻常型天疱疮患者娩出一天疱疮婴儿［J］.中华皮肤科杂志,1989,22（2）:118-119.

［9］Temprano KK,Bandlamudi R,Moore TL.Antirheumatic drugs in pregnancy and lactation ［J］.Semin Arthritis Rheum,2005,35（2）:112-121.

［10］Ugajin T,Yahara H,Moriyama Y,et al.Two siblings with neonatal pemphigus vulgaris associated with mild maternal disease［J］.Br J Dermatol,2007,157（1）:192-194.

Pemphigus vulgaris in pregnancy:eight case reports

Gao Yu,Wang Mingyue,Zhu Xuejun,Chen Xixue.Department of Dermatology,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China

Chen Xixue,Email:xixue_chen@163.com

Objective To investigate the effects of pemphigus vulgaris （PV）on pregnancy,childbirth and neonates.Methods Clinical data were collected from 8 pregnant patients with PV who visited the Peking University First Hospital and

follow up.Results Of these patients one developed PV in the third trimester of pregnancy,and the other 7 received treatment for PV and achieved complete subsidence of mucocutaneous lesions before pregnancy.Among the 7 cases,6 were treated with prednisone<10 mg/d,and 1 was treated with prednisone 22.5 mg/d.Finally,1 patient was lost to follow-up,1 patient underwent artificial abortion on about day 40 of pregnancy with no fluctuation in disease activity.Six patients delivered a normal birth weight baby at term,of whom,1 experienced fluctuation in disease activity in mid-pregnancy,1 suffered from recurrence of PV as a result of drug withdrawal at 2 months after delivery,and the other 4 showed no changes in disease activity.Four out of six neonates were healthy,while two were born with neonatal PV and healed after topical treatment.Conclusions Safe pregnancy and delivery can be achieved in patients with PV whose condition is completely under control with lowdose glucocorticoids after withdrawal of immunosuppressive agents.Although there is a risk of PV in neonates,the prognosis is optimistic.

Pemphigus vulgaris;Pregnancy;Neonate

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.01.015

国家自然科学基金重点项目（81130030）；国家自然科学基金青年科学基金（81000694）

100034北京大学第一医院皮肤科

陈喜雪，Email：xixue_chen@163.com

2014-02-26）

（本文编辑：吴晓初）