改善表皮通透屏障功能对特应性皮炎的防治作用

蔄茂强 Se Kyoo Jeong Byeong Deog Park Peter M Elias

表皮通透屏障是皮肤的防御功能之一,它不仅影响物质透过皮肤进出机体以及微生物的侵入，对皮肤的其他生物功能也具有重要的调节作用［1］。表皮通透屏障功能降低是一些皮肤病（包括特应性皮炎和银屑病）发病的主要因素之一［2］。改善表皮通透屏障功能有助于防治这些皮肤病，已成为防治特应性皮炎的手段之一。由于改善表皮通透屏障功能的制剂或有效活性成分不同，其对皮肤功能的影响也不同。因此，在临床上选择改善表皮通透屏障功能的制剂时，应综合考虑皮肤的生物物理特性和不同制剂的特性，使其发挥最大的疗效。在此，仅综述几种主要改善表皮通透屏障功能的制剂对特应性皮炎的防治作用。

一、治疗作用

（一）表皮角质层脂质混合物：表皮角质层脂质的质和量决定着表皮通透屏障功能的优劣。多种表皮通透屏障功能破坏模型均证明，外用恰当比例的角质层脂质混合物能促进表皮通透屏障功能的恢复［3］。局部外用角质层脂质混合物后，这些脂进入颗粒层的板层小体内，然后分泌到角质层，并形成复层板层结构。由于神经酰胺价格昂贵，在临床上大多使用人工合成的神经酰胺来代替。局部外用含有人工合成的神经酰胺后，角质层的复层板层结构与天然神经酰胺相同［4］。

动物实验证明，局部外用角质层脂质混合物能纠正糖皮质激素和维A酸所致表皮功能的改变［5-9］。临床研究证明，局部外用角质层脂质混合物除缓解银屑病和鱼鳞病的症状外，对特应性皮炎也有良好的疗效，不仅使儿童特应性皮炎严重指数（scoring atopic dermatitis,SCORAD）和透皮失水率明显降低［10-11］，对成人特应性皮炎也有良好疗效［9，11］，尤其对重度儿童患者疗效更好。外用3周后SCORAD降低近30%，6周后SCORAD降低45%以上，透皮失水率降低47%。但是，也有报道，外用角质层脂质混合物仅改善SCORAD及角质层含水量，而对透皮失水率没有影响［11］。有趣的是，在外用角质层脂质混合物使病情好转后，改为普通保湿剂却使病情加重。而单纯使用普通保湿剂使病情好转后，改为角质层脂混合物可使病情进一步好转［10］。外用角质层脂质混合物治疗特应性皮炎4周后，患者皮肤的酸碱度有明显改善［9］，对降低特应性皮炎SCORAD和缓解瘙痒的疗效与氟替卡松比较没有明显差别［12］。与糖皮质激素合用，对减轻红斑、瘙痒以及SCORAD的效果比单用角质层脂质混合物更好。与透明质酸合用也能增加疗效［13］。外用角质层脂质混合物加透明质酸4周后，82%的特应性皮炎皮损基本消失，而1%吡美莫司治疗组仅71%的皮损基本消失［14］。外用角质层脂质混合物与他克莫司相比，对特应性皮炎的透皮失水率、表皮抗菌肽以及白细胞介素（IL）-1α 和 IL-4 表达的影响没有明显差别［15］。使用此类制剂没有发现不良反应。

（二）神经酰胺：除丝聚蛋白缺乏外，神经酰胺缺乏也是特应性皮炎表皮通透屏障功能降低的原因［16］。因此，使用含有神经酰胺的制剂可改善特应性皮炎的表皮通透屏障功能和缓解皮炎症状。局部外用含有神经酰胺前体的制剂治疗特应性皮炎4周后，不仅角质层神经酰胺含量增加40%～50%，透皮失水率降低30%，而角质层含水量也增加117%［17］。金黄色葡萄球菌阴性及男性患者疗效更好［18］。Simpson和Dutrone［19］报道，外涂含有神经酰胺前体的制剂每日2次，4周后，特应性皮炎患者瘙痒和生活质量都明显改善。与单纯使用糖皮质激素比较，含有神经酰胺前体的制剂联合糖皮质激素使轻中度特应性皮炎SCORAD降低更快。此外，口服神经酰胺也能缓解特应性皮炎。特应性皮炎患儿每日1次饮用含有糖基神经酰胺的奶（1.8 mg神经酰胺），4周后，特应性皮炎SCORAD降低32%。与此同时，对尘螨及日本雪松花粉的过敏反应也明显减轻。口服神经酰胺缓解特应性皮炎可能与其改善表皮通透屏障功能有关［20-21］。

（三）非角质层脂质混合物：主要包括凡士林、羊毛脂和矿物油等。尽管有报道，凡士林可进入角质层，在角质层角质形成细胞之间形成膜结构，但主要还是在皮肤表面形成油性的膜起封包作用。这类制剂对角质层生物物理特性的影响与角质层脂混合物相似，即降低透皮失水率和增加含水量。但是也有些制剂内含有具有其他生物活性的物质，如抗氧化剂或脂肪酸。这些活性成分可通过调节角质形成细胞分化和脂的合成或激活某些受体（包括peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma，PPARα,γ），继而增强表皮通透屏障功能和（或）抗炎作用，从而缓解特应性皮炎。

Angelova-Fischer等［22］给10例特应性皮炎患者外用润肤剂，另10例外用1%氢化可的松，共1周。1周后，1%氢化可的松组也改为外用润肤剂。3周后，两组SCORAD、透皮失水率以及角质层含水量都得到同等程度的缓解。提示外涂润肤剂是治疗特应性皮炎的有效方法。虽然外用润肤剂与糖皮质激素对儿童特应性皮炎的湿疹面积及严重度指数（eczema area and severity index，EASI）没有明显影响，却明显减轻皮肤干燥和瘙痒。润肤剂与糖皮质激素合用3周可使强效糖皮质激素用量降低40%以上。每日1次外用润肤剂和糖皮质激素与每日2次外用糖皮质激素对儿童轻中度特应性皮炎的疗效基本相同。外涂润肤剂不仅缓解儿童特应性皮炎皮损，还可改善患者及其父母的生活质量。润肤剂和糖皮质激素合用3周后，患者的生活质量改善效果明显好于单纯使用糖皮质激素［23］。Gelmetti等［24］对 180 例儿童特应性皮炎患者临床研究发现，单纯使用润肤剂3个月后，患者SCORAD降低57%，有效率83%，尤其对皮肤干燥和瘙痒疗效更明显；79%的患者父母和69%的医生认为润肤剂有效；患者父母的生活质量改善52%。尽管部分患者使用润肤剂可出现轻微局部刺激反应［24］，但是单独或联合糖皮质激素使用涂润肤剂仍是治疗特应性皮炎和改善其生活质量的有效方法之一。

（四）尿素：尿素具有促进角质形成细胞分化、脂质合成以及水通道蛋白表达的作用［25］。局部外用10%～20%的尿素能降低正常皮肤透皮失水率和提高角质层含水量［25］。局部外用5%尿素润肤剂可降低特应性皮炎患者皮肤透皮失水率和提高角质层含水量。局部外用含5%或10%的尿素润肤剂6周后，SCORAD降低19%以上；22%的患者有轻微局部不良反应，患者对两种尿素浓度的润肤剂耐受性没有区别。与不含尿素的制剂相比，含10%尿素的润肤剂能更有效缓解病情，减少使用糖皮质激素的天数，降低不良反应发生率。此外，在常规治疗的同时，使用含20%尿素的洗浴液能明显改善特应性皮炎患者脱屑、瘙痒及皮肤干燥等症状。

（五）甘油：正常的角质层中含有一定量的甘油，它具有维持皮肤正常通透屏障功能以及角质层含水量的作用。外用含20%甘油的制剂治疗特应性皮炎4周，患者透皮失水率、角质层含水量以及皮损严重程度的改善都明显优于不含甘油制剂的对照组，不良反应发生率低。即便使用20%甘油制剂2周，然后停用1周后，皮肤SCORAD也明显低于不含甘油制剂的对照组。有研究比较尿素和甘油治疗特应性皮炎的疗效，外用4%尿素或20%甘油制剂30 d后，含4%尿素的制剂比含20%甘油的制剂更有效地降低透皮失水率和皮肤干燥程度［26］。甘油相对安全，外用后仅个别患者皮肤发红。

（六）抗氧化剂：氧化应激与特应性皮炎的发病有关，而动物和临床试验均证明，抗氧化剂能增强通透屏障功能和缓解特应性皮炎［27-29］。外用 0.3%迷迭香酸（rosmarinic acid）制剂治疗特应性皮炎8周后，SCORAD降低56%，而基质对照组仅降低13%；对红斑、水肿和透皮失水率的改善也显著高于基质对照。当一侧外用0.025%甘草查尔酮A，另一侧外用1%氢化可的松治疗儿童特应性皮炎4～6周后，两侧SCORAD无显著差别［30-31］。维生素E是常用的抗氧化剂，口服维生素E能增强表皮通透屏障功能。口服维生素E 400 IU/d治疗特应性皮炎8个月后，显效和痊愈患者占60%，而基质对照组仅2%显效。口服维生素E 600 IU/d，60 d后，SCORAD降低39%，而基质对照组仅降低31%；与维生素D合用（1 600 IU/d）SCORAD降低65%［32］。局部外用山梨糖棕榈糠醛制剂治疗儿童特应性皮炎15 d，特应性皮炎就有明显改善［33］。但也有报道，外用山梨糖棕榈糠醛或口服维生素E对特应性皮炎没有影响［34-35］。这些结果提示，需要进一步的临床试验来确定某些抗氧化剂治疗特应性皮炎的疗效。

（七）其他：椰子油含有ω-6脂肪酸，后者是PPARγ受体激动剂。激活PPARγ可促进细胞分化和表皮脂的合成，因而增强表皮通透屏障功能。外用椰子油治疗儿童轻中度特应性皮炎2周后，SCORAD明显降低；8周后，SCORAD降低68%，而矿物油治疗组仅降低38%。与此同时，经椰子油治疗后，患儿透皮失水率降低73%，而矿物油治疗组仅降低44%。椰子油治疗组角质层含水量提高32%，而矿物油治疗组角质层含水量提高20%［36］。此外，外用椰子油治疗特应性皮炎，每日2次，4周后，95%的患者皮肤金黄色葡萄球菌转阴性，而橄榄油对照组仅50%转阴性。

月见草油含有PPARγ受体激动剂γ脂肪酸。正常人每日口服3 g月见草油（345 mg γ脂肪酸）12周，透皮失水率和角质层含水量都显著改善［37］。儿童特应性皮炎患者每日口服含160 mg γ脂肪酸的月见草油75 d，42.8%的患者皮损和症状完全消失；28.6%的患者皮损完全消失，仅有轻度瘙痒；28.6%的患者瘙痒完全消失，仅有9%的皮损没消退；血干扰素升高至正常人水平［38］。另一项临床研究结果显示，口服月见草油1个月，皮损各项指标严重程度综合评分（intensity item score aggregate，IISA） 降低 15%；5 个月后，IISA 降低68%，总有效率为83%［39］。口服月见草油还可减少局部糖皮质激素的用量［40］。局部外用月见草油治疗特应性皮炎时，仅油包水的制剂有效［41］。也有报道，月见草油和葵花籽油治疗特应性皮炎有同样的疗效［42］。这可能主要是由于葵花籽油含有PPARγ受体激剂，后者能增强表皮通透屏障功能［43］。但是也有报道口服月见草油对特应性皮炎无效［44］。

Atopiclair是另一种常用于治疗特应性皮炎的制剂，其主要有效成分为甘草次酸、替美司坦、葡萄籽提取物、尿囊素、α没药醇（α-bisabolol）、辛酰甘氨酸（capryloyl glycine）、透明质酸、牛油树脂（shea butter）和醋酸维生素E［45］。局部外用Atopiclair 22 d后，77%的研究人员对特应性皮炎患儿的整体评分（investigators′global assessment，IGA）达到 0-1，而基质对照对IGA没有影响。治疗成人特应性皮炎22 d后，治疗组77%有效，而基质对照组仅1%有效。Atopiclair对特应性皮炎的疗效与葡萄籽提取物的剂量呈正相关性。比如用高浓度葡萄籽提取物治疗儿童特应性皮炎22 d后，其有效率为80%，而低浓度和基质对照组的有效率分别是26.3%和16.6%。Atopiclair的不良反应主要是局部刺激，其发生率在2%～10%之间。有时高达10%的患者因不良反应而中止使用。因此，在使用时应注意观察不良反应，尤其是重症患者。

此外，外涂E45润肤剂12周可有效地改善儿童特应性皮炎［46］；口服维生素 D 也可改善特应性皮炎［47］；葵花籽油与糖皮质激素合用治疗特应性皮炎能进一步改善患者的生活质量［48］。值得注意的是，上述制剂的分类是根据主要成分，很多制剂有效成分相互重叠。如角质层脂质混合物制剂可能含有凡士林和甘油，尿素制剂可能含有抗氧化剂。因此，上述分类不是绝对的，仅供参考。

二、预防作用

如上所述，特应性皮炎的发病与表皮通透屏障功能的降低密切相关。外用改善表皮通透屏障功能的制剂能降低特应性皮炎的发病率。有发生特应性皮炎危险（主要指有家族史和存在丝聚蛋白减少）的婴儿，2岁前发病概率为30%～50%［49］，如果自出生即外涂润肤剂（Cetaphil），平均观察 547 d时特应性皮炎的发病率仅15%；如果自出生即外涂润肤剂（2e［Douhet］emulsion），至32周时特应性皮炎的发病率为32%，而对照组的发病率47%［50］。在另一项对124例婴儿的研究中，一组于出生3周内开始外涂润肤剂（Aquaphor或Cetaphil）6个月，而对照组不用润肤剂。6个月后，外涂润肤剂组的累积发病率（cumulative incidence）为22%，而对照组的累积发病率为 43%［51］。外用润肤剂（如 Cetaphil）相对安全，年龄3～36个月婴儿使用4周皮肤不良反应发生率约13%，仅＜4%的患者因不良反应而停用［52］。

外用改善表皮通透屏障功能的制剂不仅能降低婴儿特应性皮炎的发病率，还能降低特应性皮炎的复发率。患者特应性皮炎皮损消退后，外用含有脂质和椰子油的润肤剂6个月，特应性皮炎复发率为32%，而没用润肤剂的复发率为68%。同时外涂润肤剂和糖皮质激素治疗的儿童特应性皮炎停药2周后，疾病的严重程度（EASI、皮肤干燥和瘙痒）明显低于单纯外用糖皮质激素组；润肤剂与低效醋丙甲泼尼龙糖皮质激素合用能更有效地降低成人特应性皮炎的复发率［53］。因此，恰当地使用增强表皮通透屏障功能的制剂能降低特应性皮炎的发病率和复发率。

三、结语

改善表皮通透屏障功能不仅能降低特应性皮炎的发病率和复发率，对特应性皮炎（尤其轻中度患者）的治疗也有良好的效果。增强表皮通透屏障功能的制剂与糖皮质激素合用不仅能增加对特应性皮炎的防治效果，而且还能减少糖皮质激素的用量，降低不良反应的发生率和严重程度。虽然Atopiclair、含甘草次酸的制剂等和角质层脂质混合物对特应性皮炎的疗效基本相同［54］，但是角质层脂质混合物是其中最安全的制剂。因此，具有改善表皮通透屏障功能的制剂是防治特应性皮炎值得一试的选择。

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