黑素瘤患者BRAF（V600E）抑制剂可逆性和适应性耐药

针对BRAF或MEK激酶的小分子靶向药物治疗可能对BRAF（V600E）突变的黑素瘤有效，但不能避免耐药。相反，BRAF（V600E）突变的结肠癌因反馈激活表皮生长因子受体（EGFR）对BRAF抑制剂具有天然耐药。分析显示，16例黑素瘤患者出现BRAF或MEK抑制剂耐药后，6例有EGFR表达。作者采用染色质调节聚焦短发夹RNA（shRNA）文库发现，抑制黑素瘤患者性别决定区Y-box10（SOX10）可导致 TGF-β 信号活化，从而上调EGFR和血小板源性生长因子受体b（PDGFRB）表达，证实了对BRAF和MEK抑制剂耐药。黑素瘤EGFR表达或TGF-β处理可导致细胞表型生长缓慢，表现为癌基因诱导细胞衰老特征。然而，在BRAF或MEK抑制剂存在的条件下，EGFR表达或TGF-β处理则有利于细胞增殖。不同的黑素瘤细胞SOX10抑制水平不同，在药物作用下低SOX10和高EGFR表达细胞迅速富集，而停止药物作用则可逆转这种结果。作者在6例EGFR阳性的耐药黑素瘤患者标本中发现，4例患者SOX10缺失和TGF-β信号活化。研究结果为部分BRAF或MEK抑制剂耐药的黑素瘤患者在停药一段时间后，重新对这些药物敏感提供了合理解释，并可鉴定出那些停药后重新治疗可能获益的EGFR阳性的黑素瘤患者。［Nature,2014,508（7494）:118-122］