NMO-IgG导致视神经脊髓炎相关视神经炎的机制研究进展

康 皓 魏世辉

NMO-IgG导致视神经脊髓炎相关视神经炎的机制研究进展

康 皓 魏世辉

视神经脊髓炎是一种累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其中视神经脊髓炎相关视神经炎也是引起患者视力严重下降的常见神经眼科疾病。近年来的临床和基础研究均证实NMO-IgG是视神经脊髓炎的血清特异性抗体，更重要的是在视神经脊髓炎及相关视神经炎的发病过程中起到了极为关键的作用。NMO-IgG穿过血脑屏障进入中枢神经系统后，在激活的补体的共同作用下诱发机体体液免疫和细胞免疫反应，导致星形胶质细胞损伤，随后炎症因子释放，血脑屏障破坏，粒细胞和巨噬细胞浸润；少突胶质细胞的损伤导致脱髓鞘、轴突的损伤，最终导致神经元坏死、凋亡。本文就NMO-IgG在视神经脊髓炎相关视神经炎中的作用机制做一系统综述，对视神经脊髓炎发病过程中不同阶段的针对性治疗的前景进行展望。

视神经炎；视神经脊髓炎；NMO-IgG；水通道蛋白4；星形胶质细胞

视神经炎（Optic neuritis，ON）泛指导致急性视力下降的视神经的炎性脱髓鞘疾病，是青中年人最易罹患的致盲性视神经疾病。其发病率高，发病年龄轻，致盲、致残严重，严重影响患者的生活质量，并给其家庭及社会造成了极大的负担。视神经炎可以孤立存在，也可以作为视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）和多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）的首发症状。相比于高加索人种，非洲及亚洲人种ON与MS相关性较低，而与NMO及其他系统性疾病等相关报道较多，其临床表现、治疗及预后转归与MS相关视神经炎不同，称为视神经脊髓炎相关视神经炎（NMO-ON）〔1〕。视神经脊髓炎是一种不同于多发性硬化的主要选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其发病急、病情重、预后差，急性期80%的患者视力严重下降（＜0.1），60%患者在首次发病后7.7年内单眼或双眼视力丧失〔2〕。2004年Lennon等〔3〕在NMO患者中发现了具有高度特异性的血清自身抗体NMO-IgG，随后他们又发现NMO-IgG特异性攻击的靶点是位于星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4（Aquaporin 4）。随着临床研究和实验方法的不断发展，研究者们发现NMO-IgG不但是NMO特异的血清生物学标记物,而且在NMO的发病中发挥了重要的作用〔4，5〕。因此，本文就NMO-IgG在视神经脊髓炎相关视神经炎中的作用机制做一综述。

1 水通道蛋白4（Aquaporin 4，AQP4）：NMO-IgG的作用靶点

AQP4是一种跨膜的水分子转运整合蛋白，AQP4最早于1994年Jung等〔6〕利用水通道蛋白家族的同源性克隆分离出一种脑内水通道蛋白，命名为AQP4，且于1997年小鼠体内亦可检测到AQP4的存在〔7〕。高分辨率X线结构分析显示，每一个AQP4单体由围绕一个狭窄水通道的6个螺旋形跨膜结构域和两个较短的螺旋形片段组成。与其他水通道蛋白类似，AQP4单体形成稳定的四聚体，AQP4四聚体又在细胞浆膜上进一步聚合形成正交颗粒矩阵（orthogonal arrays of particles，OAPs）〔8〕。人类AQP4表现为两种亚型：M1型和M23型。M1型是一个较M23型长的氨基酸序列，其翻译起始点位于蛋氨酸-1（Met-1），命名为M1；而M23型的翻译起始点位于蛋氨酸-23（Met-23），故命名为M23。M1和M23在星形胶质细胞上均有表达，二者共同装配可形成杂-四聚体〔9〕。M23亚型分子间的N末端与下游的残基相互作用后可形成OAPs，而M1亚型中蛋氨酸-23上游的残基却会破坏这种相互作用。因此，M1亚型自身不能聚合形成OAPs，但可以插入OAPs，Ml与M23亚型的构成比决定着OAPs的大小；M23亚型的比例越高，OAPs越大；相反,M1亚型的插入比例越高，OAPs就越小〔10〕。

AQP4正交颗粒矩阵（AQP4 OAPs）的形成在NMO的发病中起到了极为重要的作用。Crane等〔10〕在研究中采用双色荧光比例成像法进行定量检测，他们发现AQP4-IgG与M23型AQP4的亲和力远高于与M1型AQP4的亲和力，而二者之间亲和力的差异是由于二者聚合形成OAPs的能力的不同，且AQP4-IgG与OAPs结合的亲和力远高于与AQP4四聚体结合的亲和力。此外，Phuan等〔11〕也证实，AQP4 OAPs通过促进补体蛋白C1q与AQP4 OAPs和AQP4的聚合体的多价结合，可以极大地促进补体依赖的细胞毒性（Complementdependent cytotoxicity，CDC）在病变形成过程中的作用，促进NMO病变的形成。有研究发现〔12〕：不同部位或不同组织AQP4两种亚型的表达差异很大，通过对NMO患者尸检发现，病灶部位M1的表达显著减少，而M23的表达却显著增加，总AQP4的表达下降，非病灶部位M1的表达与正常对照无明显差别。M1的表达减少和M23表达增加，有助于形成更多、体积更大的OAPs，NMO-IgG正是通过与OAPs的结合发挥其致病作用的。

表达AQP4的星形胶质细胞广泛存在于中枢神经系统中，包括大脑，脊髓和视神经，同时AQP4的表达也见于骨骼肌、肾脏（集液管的上皮细胞）、胃（壁细胞）、气道（表面上皮细胞）及腺体（腺泡上皮细胞）。在大脑中，AQP4主要集中于软脑膜和室管膜表面的星形胶质细胞的终足上，因此，AQP4参与构成血脑屏障，与脑脊液及血液均有接触。同时，视网膜内层的星形胶质细胞样的Müller细胞和睫状上皮细胞均有AQP4的高度表达〔13〕。

目前针对AQP4的功能的研究信息主要来自于对AQP4敲除小鼠的表型分析，因为目前在人类中，基因突变所致的AQP4功能缺失尚无法确定。AQP4敲除的小鼠在外形、存活、生长及神经肌肉功能方面无明显异常，但是在视觉、听觉和嗅觉方面却表现出一定程度的功能异常〔7，14〕。已有一些研究证实，在中枢神经系统中，AQP4参与了水的转运、神经兴奋、星形胶质细胞的迁移和神经炎症的过程〔13〕。因此，在AQP4功能缺陷时，由于水通道转运的双向受损，导致进入脑实质的水大量减少引起细胞毒性水肿，及多余的组织间隙水排出受阻引起的血管源性水肿。

2NMO-IgG攻击星形胶质细胞的作用机制

人类中枢神经系统NMO病灶的特征性病理表现中，早期表现为AQP4和胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的丢失，提示星形胶质细胞的损伤；星形胶质细胞损伤后诱发一系列级联反应：炎症因子的释放（包括细胞因子和趋化因子），血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的浸润；随后的少突胶质细胞的损伤导致脱髓鞘、轴突的损伤，最终，神经元坏死、空洞形成，晚期胶质增生。在NMO病变的发展过程中，NMO-IgG作用于星形胶质细胞终足上的AQP4起到了一个关键的触发作用，主要包括以下机制。

2.1 补体依赖的细胞毒性（Complement-dependent cytotoxicity，CDC）

已有大量研究证实补体在NMO病变过程中的作用，而补体依赖的星形胶质细胞的毒性是诱发神经炎症和脱髓鞘过程的重要机制。人类NMO病灶中可见血管周围有大量免疫球蛋白和激活的补体复合物的沉积，提示在NMO病变中体液免疫机制参与攻击血管周围的抗原，并发挥了重要的作用〔15〕。NMO-IgG与星形胶质细胞上的AQP4结合后形成抗原抗体复合物，补体蛋白C1q与NMO-IgG的Fc段结合后，激活经典的补体活化途径，补体蛋白C5b-C9形成膜攻击复合物（Membrane attack complex，MAC），导致星形胶质细胞的损伤。Samira等〔16〕的研究发现，在小鼠脑实质内连续注射从NMO患者血清中提纯的NMO-IgG，在病灶周围只出现轻微炎症反应，并没有诱导出NMO特征性的病灶；而在注射NMO-IgG的同时注射人类补体，就可以诱导出典型的NMO的病理特征：AQP4和GFAP的丢失，病灶周围大量激活补体复合物的沉积，显著的炎症反应（包括粒细胞和巨噬细胞的浸润）、胶质细胞的水肿、室管膜的破坏、局部的脱髓鞘改变、轴突的损伤和神经元细胞的凋亡；小鼠的行为学改变也进一步验证了，在小鼠脑实质内NMO病灶的形成。Zhang等〔17〕采用体外培养小鼠脊髓切片、视神经和大脑切片的方法，也证实了暴露在NMO-IgG和补体的组织切片中，能观察到显著的AQP4、GFAP及髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）的丢失，同时出现Iba1和C5b-9的染色，说明小胶质细胞的激活和补体复合物的沉积。Vincent等〔18〕在星形胶质细胞和内皮细胞体外模拟BBB的共培养体系中加入NMO-IgG阳性血清后观察到：在没有补体参与的情况下，NMO-IgG特异性地结合AQP4的细胞外区域后，破坏了AQP4在星形胶质细胞足突上的极性分布，但并未造成星形胶质细胞的死亡，且这一过程是可逆的，在移除抗体阳性血清以后，AQP4又恢复了在足突的正常表达；Lidia等〔19〕进行的细胞毒性研究也证实，在激活的补体的参与下，在NMO患者的血清中可以检测到大量乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的释放，进一步证实了NMO-IgG与激活的补体共同作用产生了星形胶质细胞的毒性作用。

目前，啮齿类动物的EAE模型在模拟人类MS的发病机制方面已经相对成熟，但是却没有一个理想的模型能全面模拟人类NMO的发病机制。在NMO的动物模型的研究中，Zhang等〔17〕发现，小鼠体内存在一种重要的免疫反应调节因子——CD59，CD59是一种糖肌醇磷脂（glycophosphoinositol，GPI）锚定的膜蛋白，它可以抑制末端C5b-9膜攻击复合物（MAC）的形成，是小鼠星形细胞上主要的补体抑制蛋白。在Zhang等进行的星形胶质细胞体外培养的实验中，在野生型小鼠体内提取的星形胶质细胞（CD59+/+）和CD59敲除的小鼠体内提取的星形胶质细胞（CD59-/-）中均加入NMO-IgG和补体，其中CD59-/-的细胞易受到CDC的毒性作用的影响；而在CD59+/+的细胞中加入CD59的抗体或磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）后再加入NMO-IgG和补体，由于抗体或PI-PLC阻断了细胞上CD59的保护作用，这类细胞中也观察到了较CD59+/+细胞更明显的CDC作用。在进一步的脊髓切片和动物实验中也验证了以上的结论。暴露在NMOIgG和补体中的CD59-/-小鼠的脊髓切片中可见明显的AQP4、GFAP和MBP的丢失，而CD59+/+小鼠的脊髓切片中只有少量病损；加入CD59抗体或PI-PLC的CD59+/+脊髓切片中也观察到了比CD59+/+明显增加的病损面积。在他们进行脑实质内注射和鞘内注射NMO-IgG和补体模拟的脑内NMO和横贯性脊髓炎的模型中也观察到类似的现象，在CD59+/+小鼠脑实质和脊髓中造成的病变面积明显小于其他三组，而且，小鼠平衡能力、后肢力量和爬行能力等下降的行为学异常也是在CD59-/-组中表现的尤为明显。同时，在诱导NMO病变形成的同时，小鼠体内的CD59含量不断上调，被认为是小鼠体内的代偿性保护反应。因此，CDC是NMO病变过程中最重要的发病机制，且CD59抑制剂的应用可以在动物身上更好的模拟NMO病灶的产生〔20〕。

另外，在一项临床的开放性试验中，Sean等〔21〕对不断加重的难治性NMOSD患者使用了C5转化酶的单克隆抗体——依库丽单抗（eculizumab），这是一种主要作用于补体蛋白C5的治疗性的人型单克隆IgG，可抑制其裂解为C5a和C5b而起到阻断经典补体活化途径的作用。研究中证实，依库丽单抗的使用极大的减少了NMOSD患者的复发频率，且稳定或改善了患者的神经系统症状，亦从临床角度说明了CDC在NMO发病过程中的重要作用。此外，有研究认为，在NMO病变形成的过程中，补体旁路途径（alternative complement pathway）的激活在病变的形成过程中也起到了一定作用。NMO-IgG与AQP4结合后补体C3裂解为C3a和C3b，C3b与激活的B因子（Bb）形成复合物后与裂解素（P）结合，产生补体旁路C3转化酶（C3bBb），进一步增强经典补体活化途径引发的细胞毒性〔22〕。

2.2 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）

虽然普遍认为CDC是NMO病变的主要发病机制，但ADCC的作用也逐渐受到大家的重视。NMO-IgG进入中枢神经系统后与AQP4结合，补体蛋白C1q与NMO-IgG的Fc段结合后引发CDC的同时，NMO-IgG也可介导效应细胞发挥ADCC作用，表现为结合在AQP4表面的NMO-IgG的Fc段与效应细胞表面的Fcγ受体结合，促进效应细胞的聚集、激活并脱颗粒，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，杀伤星形胶质细胞。NMO中ADCC的效应细胞主要包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和少量NK细胞。Bennett和Vincent等〔18〕已通过细胞学实验证实，在没有补体的参与下，NMOIgG和NK细胞可以导致AQP4转染的细胞和人类星形胶质细胞的死亡。Ratelade等〔23〕的实验结果也证实，在小鼠脑实质内注射NMO-IgG和NK细胞可以产生NMO样病灶，并出现星形胶质细胞的损伤。暴露在NMO-IgG和NK细胞中的小鼠脊髓切片也可见到AQP4和GFAP的丢失及小胶质细胞的激活，但未见到明显的MBP的损伤。为了进一步明确ADCC的作用机制，Ratelade等〔24〕在纯化的人重组单克隆NMO-IgG的基础上，在其Fc段重链的CH2区不同部位采用诱导点突变的方法，改变其Fc段与C1q或Fcγ受体的亲和力，在不改变NMO-IgG与AQP4的结合能力的前提下，下调了其CDC和/或ADCC效应器的功能。在NMO-IgG的作用下，脊髓切片和动物模型中均可见明显的AQP4、GFAP的免疫反应、炎症和脱髓鞘；与NMO-IgG相比，缺乏CDC效应功能的NMOIgG诱发的病灶范围及程度均明显较轻；而同样，缺乏ADCC效应功能的NMO-IgG，由于减少了效应细胞的巨噬细胞活性，也只能诱发轻微的NMO病灶。而在FcγIII敲除的小鼠和注射Fcγ受体阻断抗体的小鼠中病变也明显减轻。

在NMO病灶中，NK细胞数量相对较少，而可见大量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞〔5〕。在小鼠脑实质内注射模拟的NMO动物模型的研究中发现，在中性粒细胞减少症或嗜酸性粒细胞减少的情况下，小鼠脑内病灶面积减小，而在中性粒细胞增多症或嗜酸性粒细胞增多的情况下，小鼠脑内病灶面积增大。同时，加入纯化的中性粒细胞弹性酶或嗜酸性粒细胞颗粒毒素可导致NMO体外脊髓切片模型中星形胶质细胞损伤更明显且脱髓鞘现象更为严重。中性粒细胞弹性酶抑制剂西维来司他和二代抗组胺药西替利嗪的应用则可以减少NMO的病变〔25，26〕。以上研究都提示，以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞为靶向的药物均可应用于NMO的治疗。此外，在体外脊髓切片中加入巨噬细胞可使NMO-IgG造成的组织损伤进一步恶化，但在动物实验中还未明确巨噬细胞在中枢神经系统损伤中的具体作用〔17〕。

2.3 补体依赖的细胞介导细胞毒性（complement-dependent cell-mediated cytotoxicity，CDCC）

NK细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和巨噬细胞均可诱发ADCC的作用，同时，它们通过吞噬作用和激活的补体诱导的脱颗粒的作用，也参与了CDCC的过程。NMO-IgG与星形胶质细胞上的AQP4结合后通过补体经典激活途径产生CDC的作用，C1q与抗原抗体复合物结合的同时促进C3和C5裂解产生过敏毒素C3a和C5a；过敏毒素是一种循环中效应细胞的化学趋化因子，在促进效应细胞在病变部位聚集的同时，促进IgG的结合和效应细胞的脱颗粒，在CDC的基础上进一步放大对星形胶质细胞的毒性作用。Phuan等〔27〕的研究中，在转染M23-AQP4的CHO细胞中加入NMO-IgG和NK细胞，再加入C1q的抗体后可见细胞毒性明显降低，这是因为阻断了NMO-IgG的CDCC作用而减轻了细胞毒性作用，但不影响其ADCC作用，说明CDCC也是NMO的重要发病机制之一。

2.4 其他作用机制

Hinson等〔28〕的研究报道NMO-IgG与AQP4结合后，会改变AQP4蛋白的水通透性，造成星形胶质细胞的毒性，但是，在一些其他机构的研究中并没有观察到类似的AQP4蛋白水通透性的抑制现象〔29〕。Hinson等〔30〕在较前的研究中发现，NMO-IgG可诱导转染AQP4的细胞和星形胶质细胞AQP4的内化，在NMO病灶形成过程中起保护作用，但是Ratelade等〔31〕在活体动物模型中却未能重复出相同的现象。也有少量研究认为，AQP4特异性T淋巴浸润进入中枢神经系统，诱发炎症和加剧NMO中的病灶形成，在NMO发病过程中起到促进作用〔32〕。

3 星形胶质细胞毒性反应后少突胶质细胞坏死及神经元凋亡的机制

NMO-IgG通过多种机制诱发星形胶质细胞的毒性反应后，星形胶质细胞的功能异常导致髓鞘的损伤和神经元的凋亡。正常星形胶质细胞通过清除细胞外的钾离子和水分子来维持神经元的信号传递，尤其是在兴奋信号集中但没有髓鞘包绕的郎飞氏结处。在一些成熟的小鼠体内，由于缺乏GFAP而表现为视神经和脊髓髓鞘的损伤，提示星形胶质细胞在维持髓鞘完整性及功能方面的重要作用〔33〕。星形胶质细胞通过同型和异型的缝隙连接蛋白（Cx）形成中枢神经系统中大的胶质细胞网状组织，包括星形胶质细胞之间的耦合及星形胶质细胞-少突胶质细胞间的耦合。在一些动物模型中，NMO样的白质损伤病灶区可见到胶质细胞界膜上星形胶质细胞缝隙连接蛋白Cx30和Cx43的丢失，其中Cx30是星形胶质细胞之间的耦合蛋白，Cx43是星形胶质细胞-少突胶质细胞的耦合蛋白〔34〕。同时，在星形胶质细胞-少突胶质细胞缝隙连接蛋白Cx32和Cx47双向敲除的小鼠中，也可见到髓鞘严重的空泡形成〔35〕，这与Parratt和Prineas〔36〕在某些NMO患者视神经的病灶中观察到的一致，表现为在仍然存留的髓鞘中出现空泡水肿。因此，星形胶质细胞的损伤可导致少突胶质细胞和髓鞘的损伤。此外，为了维持视网膜神经节细胞活性的高代谢需求也加剧了髓鞘空泡的形成。

4NMO中视神经炎的发病特征

在NMO的发病过程中，补体介导的星形胶质细胞毒性是NMO发病的诱发因素，随后出现粒细胞的浸润，少突胶质细胞的坏死，最终出现神经元的凋亡。关于NMO的发病机制，目前仍有不少尚未解决的问题和争议，如NMO的病变只特异地出现在中枢神经系统，包括视神经，而在外周AQP4表达的器官却并不受累。在这个问题上，Liu等〔37〕的研究认为血脑屏障局部完整性的差异可能是原因之一。体内非特异性炎症导致局部血脑屏障通透性一过性增高，血清中的NMO-IgG和分泌AQP4自身抗体的浆母细胞穿过血脑屏障进入中枢神经系统。此后，有研究发现在不断恶化的NMO患者中，约25%～30%体内存在胃肠道或其他系统感染，他们认为这些体内炎症环境是NMO-IgG进入中枢神经系统或体内淋巴细胞聚集的原发刺激〔38〕。

NMO-IgG进入中枢神经系统并不是视神经炎的唯一的发病诱因，而由于视神经的局部结构特征，在炎症发生过程中NMO-IgG弥散受限，加上可溶性促炎因子（如补体蛋白）的作用使局部NMO-IgG浓度不断增高且作用时间延长。视神经的特异细长的圆柱形结构，其外有鞘包绕，使病灶局限在视神经处且局部的组织碎片清除受限〔39〕。NMO好发于视神经的另一个重要原因，就是视神经上丰富的AQP4的表达及视神经上血管周围的星形胶质细胞终足上大量的OAPs分布，这些都促进NMO-IgG的结合和CDC的产生〔12〕。此外，有研究认为，脑脊液中不断分泌AQP4自身抗体的浆母细胞的出现，和局部补体调节蛋白（如CD46，CD59）的浓度变化也是病变易出现在视神经的原因〔40〕。

目前针对NMO的治疗主要着眼于减轻急性发作期的症状和预防进一步恶化来减少患者的神经功能残疾。急性期的治疗主要包括减少损伤和加速恢复，而预防性治疗主要针对减少复发次数和减轻复发的严重程度。随着对NMO发病机制研究的不断深入，目前已经出现了针对病变发生过程中不同阶段的治疗方法。其中，补体抑制剂（依库丽单抗）、IL-6受体抑制剂（托珠单抗）、粒细胞抑制剂（西维来司他，西替利嗪）、静脉注射免疫球蛋白，CD19去除剂和抗TNF治疗已经证实对NMO患者是有效的。且目前已有一些治疗方法处于临床前期的阶段，包括AQP4阻断抗体和AQP4-IgG酶灭活剂。而未来潜在的治疗方向还包括减少AQP4的表达、破坏AQP4 OAPs、增强补体抑制剂的表达、重建血脑屏障和免疫耐受诱导剂。虽然目前关于视神经脊髓炎相关视神经炎的发病机制和治疗方面的研究取得了长足的进展，但仍然还有很多问题亟待解决。对NMO-IgG在NMO发病机制中作用的研究，进一步加深了我们对NMO的认识，也为合理的NMO动物模型的建立提供了一定实验基础，更为NMO的临床治疗开阔了新的思路。

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Research progress of NMO-IgG in neuromyelitis optica related optic neuritis

KANG Hao,WEI Shihui.Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China

Neuromyelitis optica（NMO）is an autoimmune inflammatory disease of the central nervous system that causes demyelinating lesions in optic nerve and spinal cord,and neuromyelitis optica related optic neuritis is a common neuro-ophthalmic disease which often results in permanent blindness.Immunoglobulin G anti-AQP4 antibodies（NMO-IgG）are specific pathogenic in NMO by a mechanism that involves binding to astrocyte AQP4,which plays a crucial role in the pathogenesis of neuromyelitis optica related optic neuritis. The binding of NMO-IgG to aquaporin-4（AQP4）on astrocytes,thought to cause humoral and cellular immunity,then cause astrocyte death and destruction of blood brain barrier,cytokines recruit with a prominent granulocyte and macrophage response,which leads to secondary oligodendrocyte injury,demyelination and neuronal injury.Herein,we reviewed the pathogenic role of NMO-IgG and its mechanisms in producing NMO lesions,then prospects for the development of new NMO treatment strategies aiming at downstream mechanisms of neuropathology.

optic neuritis;neuromyelitis optica;auto-antibodies;NMO-IgG;aquaporin 4;astrocyte

R774

A

1002-4379（2015）06-0448-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.06.020

国家高技术研究发展计划（2015AA020511）

解放军总医院眼科,北京100853

魏世辉，Email：weishihui706@hotmail.com