干细胞移植治疗视网膜退行性疾病的研究进展

李雪丽 范吉平 梁丽娜

·综述·

干细胞移植治疗视网膜退行性疾病的研究进展

李雪丽1，2范吉平2，3梁丽娜2

干细胞移植治疗视网膜退行性疾病的研究近年来受到广泛关注，这些研究通过移植胚胎干细胞、脐带干细胞、骨髓来源干细胞以及诱导多能干细胞等促进受损视网膜修复并改善视功能，个别研究已进入临床试验阶段，为视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性等患者带来复明的希望。本文对这一领域的研究现状予以综述，并就其发展前景和面临的挑战予以讨论。

视网膜退行性病变；干细胞治疗

视网膜退行性疾病包括视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）、年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）等，主要表现为视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）及感光细胞进行性损伤、丢失而引起视网膜功能障碍，最终导致患者视力丧失至失明，此类疾病至今仍无有效的治疗方法。干细胞移植是近年来广受关注的基于细胞替代策略的视网膜退行性疾病治疗方法，并被认为是目前最有应用前景和临床转化潜能的治疗策略之一。本文将对这一研究领域的最新进展及面临的挑战作一综述。

1 供体干细胞来源

干细胞是生物个体生长发育中具有自我更新、增殖和多向分化潜能的细胞群体，分为胚胎干细胞和成体干细胞。目前较多用于视网膜移植研究的主要有胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）、视网膜前体细胞（retinal progenitor cells，RPCs）、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）和间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）等。

1.1 视网膜前体细胞

RPCs来源于胎儿或新生儿视网膜组织，是由多种未成熟前体细胞组成的细胞群，在胚胎发育过程中生长成完整的视网膜组织。自1991年，研究者相继报道〔1，2〕体外诱导可促使RPCs增殖分化生成新的视网膜神经元和各种视网膜支持细胞。体内实验进一步证实，RPCs能够迁移至视网膜各层，并发育成具有典型形态特征的各种视网膜细胞〔3，4〕。尽管这些研究都有力的支持了RPCs具有治疗视网膜退行性病变的潜能，但RPCs的增殖潜能是有限的，且视网膜下腔的免疫赦免环境也是相对的，因此RPCs的进一步分离纯化是其应用的关键问题之一。

1.2 胚胎干细胞

ESCs是来源于胚泡期胚胎的内细胞群，具有自我更新能力和分化成三胚层各种成体细胞的能力。因此，ESCs对于促进功能性细胞的再生具有极大的治疗优势，如神经元、心肌细胞和肝细胞等。研究表明，小鼠及人ESCs（human ESCs，hESCs）能够分化成光感受器前体细胞、光感受器和RPE细胞〔5-7〕。2004年，Haruta等〔8〕首次将食蟹猴ESCs来源的RPE细胞移植到RCS大鼠，以改善其视功能。2009年，Lamba等〔9〕将hESCs来源的视网膜细胞移植到成年Crx（-/-）小鼠视网膜下腔，发现该细胞不仅能分化成功能性感光细胞，还能改善小鼠的视功能。其他研究显示〔10〕，将hESCs-RPE细胞移植到RCS大鼠视网膜下腔隙可观察到吞噬作用，并且感光细胞变性减慢，视网膜电生理活动和视功能也得到较好的维持，表明这些细胞确实具有RPE细胞的形态及功能特征，如极性分布，吞噬作用，紧密连接及在视黄醇循环中的作用等。目前，hESCs-RPE移植的临床试验亦得到开展。2012年，在美国先进细胞技术公司进行的一项临床试验中，命名为MA09-hRPE的hESCs-RPE细胞悬浮液被移植到两位患者（一位干性AMD患者和一位Stargardt患者）的视网膜下〔11〕，4个月后，两位患者都没有出现畸形瘤，视力也没有下降。最近，Schwartz等报道〔12〕参加hESCs-RPE移植临床研究的9名Stargardt患者和9名萎缩性AMD患者均未发现不良增生、排斥反应及与移植相关的严重眼部及全身安全性问题，所发生的不良反应与玻璃体视网膜手术及免疫抑制治疗有关。其中13名患者（72%）在移植部位的视网膜下观察到色素增加，治疗眼中有10眼最佳矫正视力提高，7眼视力稳定，1眼视力下降，对侧未治疗眼未发现视力提高。与视觉相关的生活质量评分AMD患者中提高16～25分，Stargardt患者中提高8～20分，初步证明了细胞移植治疗视网膜退行性病变的安全性和有效性。然而，有关伦理、免疫排斥反应及畸形瘤的形成仍然阻碍ESCs移植的进一步应用。在一项研究中〔13〕，视网膜下腔移植hESCs源性神经前体细胞的小鼠有50%以上形成肿瘤，该研究中采用的神经前体细胞仅是部分分化细胞，可能这些细胞比终端分化的hESCs-RPE细胞具有更强的致瘤作用。

1.3 人胎儿干细胞

人胎儿干细胞（human foetal stem cells，FSCs）来源于各种胚胎和胚外组织，被认为是与成体干细胞和ESCs不同的。有研究者〔14〕用酶解法从捐赠流产胎儿（怀孕16～20周）脑组织中分离得到人类胎儿神经干细胞，通过测定细胞表面标记蛋白CD133的表达进行鉴定，纯化的干细胞被注射到RCS大鼠视网膜下腔，细胞可在注射位点存活并迁移到视网膜各层，大鼠的视功能和视网膜组织学都有所改善，但移植的干细胞并没有表现出视网膜的形态特征或表达视网膜细胞特异标志物，这一修复作用的确切机制还是未知的。最近，命名为HuCNS-SC的细胞已经由美国干细胞公司开发，并用于一项16名干性AMD患者的临床试验中，该试验还在进行中。

1.4 人脐带组织来源干细胞

人脐带组织来源干细胞（human umbilical tissue-derived stem cells，hUTSCs）能够从捐赠的流产胎儿脐带获得，通过体外培养扩增。2007年，Lund等〔15〕将hUTSCs悬液注射到80只RCS大鼠视网膜下腔隙，治疗组大鼠与对照组相比视功能得到了较好的改善，hUTSCs可能通过分泌高水平的脑源性神经营养因子，促进神经元存活而发挥修复作用。在这些研究基础上，美国强生公司及其研究分支机构合作开展了一项临床试验，将命名为CNTO 2476的hUTSCs细胞系用于干性AMD患者的治疗，这些细胞通过导管输送系统经过白色巩膜纤维层和血管脉络膜组织到达视网膜下腔隙，这项Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。

1.5 间充质干细胞

MSCs来源于骨髓、脂肪组织、胎盘和肝组织等，MSCs有能力分化成中胚层细胞及非中胚层细胞，如心肌细胞，神经细胞和胰岛素生成细胞等。其中，骨髓来源的间充质干细胞（bone marrow-derived MSCs，BMMSCs）独立于造血系统，具有自我更新能力和生长成多种组织的潜能。Kicic等〔16〕采用激活素A，牛磺酸和表皮生长因子体外诱导MSCs分化成能够表达光感受器特异标记物的细胞；体内研究显示，将MSCs注射到RCS大鼠视网膜下腔2周后，该细胞可整合到宿主视网膜并形成类似感光细胞的结构和表达其特异标志物，整个过程未发现畸形瘤的形成。Inoue和Lu等〔17-18〕先后将MSCs和BMMSCs分别注射到RCS大鼠视网膜下腔隙，发现能够减缓视网膜的变性，且MSCs可迁移到视网膜并分化成感光细胞，视觉功能也得到一定程度的改善。另一项研究〔19〕将BMMSCs注射到小鼠RP模型视网膜下腔，结果RPE和感光细胞形态都有所改善。

1.6 骨髓来源的极小胚胎样干细胞

极小胚胎样干细胞（very small embryonic like stem cells，VSEL）是小鼠骨髓中一种稀少的同源细胞群，表现为与ESCs相似的形态，可表达几种ESCs的标志物；在体外，VSEL具有分化成三胚层细胞的潜能〔20〕。VSEL是干细胞的游动库，当出现以下情况时可被动员到外周血：（1）小鼠及人急性心肌梗死〔21〕；（2）小鼠及人脑卒中〔20〕；（3）肝中毒或骨骼肌损伤后〔22〕；（4）STZ诱导的糖尿病〔23〕。体内研究显示〔24〕，NaIO3诱导的RPE变性小鼠模型经生长因子处理后，BMCs被明显动员到外周血，并驻留在视网膜下腔。最近，研究者发现〔25〕VSEL在鼠视网膜出现，且占新生视网膜细胞约1.5%，VSEL也能够分化成表达视网膜神经元特殊标志物的细胞及类似RPE的细胞。

1.7 诱导多能干细胞

2006年Takahashi等〔26〕首次报道了来源于成体组织的iPSCs。iPSCs是由体外终端分化的体细胞通过逆转录病毒转导Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc四个基因而重新编程得到的ESCs样多能干细胞，iPSCs具有与ESCs相似的发育潜能，如形态特征，增殖能力，形成畸胎瘤等。2009年，Carr等〔27〕通过体内外实验证明，人iPSCs来源的RPE细胞在形态和功能上均具有RPE细胞的典型特征，将其移植到RCS大鼠后感光细胞的功能得到较好的维持。此后，Tucker和Zhou等〔28，29〕分别将小鼠或猪iPSCs来源的光感受器前体细胞用于移植实验，取得了与ESCs相似的治疗效果。Meyer等〔30〕采用信号分子程序性诱导人iPSCs细胞分化为各种视网膜细胞。以上研究表明，iPSCs移植可能是极具应用前景的治疗方法，能够提供患者所需的无限细胞数量。然而，特定iPSCs的生成及应用仍需考虑以下问题：（1）虽然视网膜下腔隙具有免疫豁免特性，原理上不需要使用免疫抑制药物阻止排斥反应，但由于遗传信息改变产生的排斥反应亦有报道〔31〕；（2）由患者自体iPSCs诱导生成的RPE或者感光细胞，仍然携带致病基因，需要对缺陷基因进行修补，增加移植后细胞的存活率；（3）提高iPSCs在体外诱导分化成所需细胞的能力；（4）降低病毒整合和iPSCs生成癌基因表达的风险〔32〕。

2 被替代治疗的靶细胞类型

2.1RPE细胞

RPE对于维持神经视网膜的功能非常重要，是视网膜退行性疾病治疗研究中最重要的干预靶点之一。目前，研究较多的是采用hESCs通过自然分化或直接诱导法产生RPE样细胞。hESCs-RPE细胞非常接近视网膜内源性RPE的形态和功能，六角形的hESCs-RPE以单层生长且显示极性，顶端有微绒毛和含黑色素小颗粒的色素〔5〕。hESCs-RPE能够表达视黄醇循环相关蛋白和RPE细胞特异性蛋白RPE65，PAX6的表达水平与胎儿RPE细胞相似〔33〕；且PEDF倾向于由细胞顶端表面分泌，紧密连接蛋白1仅在细胞边界表达〔34〕。此外，在英国的“治愈失明伦敦计划”项目中，研究者开发了一种可在聚合体薄片上以单层生长的hESCs-RPE细胞系，旨在克服当RPE细胞以悬浮液被注射移植后以紊乱形式黏附在Bruch's膜上的缺点〔35〕。

2.2 感光细胞

在AMD和Stargardt等疾病进程中，RPE功能缺陷是导致感光细胞变性死亡的重要原因，虽然RPE替代具有积极的治疗作用，但感光细胞丢失导致的视力丧失是不可逆的。对于这些患者，可能重新获得视力的治疗策略是替代变性或死亡的感光细胞。胎儿视网膜是感光细胞的重要来源，具有重建退行性变视网膜的潜能。从胎儿组织分离的感光细胞移植到人和小鼠后能够改善视觉功能〔36〕，但仅有整合到成熟视网膜的细胞能够分化成功能性视杆细胞〔3〕。此外，由于胎儿组织来源的感光细胞的有限性以及伦理问题极大的限制了该方法的临床应用。相比之下，多能干细胞来源的感光细胞移植，则不存在以上问题。2006年，Lamba等〔6〕采用IGF1，nooggin（NOG）和DKK1诱导分化出了hESCs来源的感光细胞，相似的诱导方法还有定时去除NOG〔37〕或添加LEFTY等〔30，38〕。另外，感光细胞也可由小鼠或人iPSCs诱导产生〔39〕。最近，Garita-Hernández等〔40〕在诱导小鼠ESCs分化为感光细胞的研究中，发现相对缺氧的培养条件能够显著增加细胞产率，而这一相对缺氧（2%O2）与子宫组织常氧环境相近。因此，模拟胚胎发育环境可能是细胞产率增加的原因。此外，Zhu等〔34〕研究发现与hESCs-RPE细胞共培养的光感受器祖细胞存活率明显增加，这提示双重替代可能成为一个新兴的治疗策略，而RPE和光感受器以及组织工程支架组合形式的开发可能成为未来的研究方向。

3 干细胞治疗视网膜变性疾病存在的问题

目前，干细胞移植治疗视网膜退行性疾病的研究费用昂贵，技术复杂，尚存在一些亟待解决的关键问题。首先，移植细胞与宿主组织的整合状态是决定治疗效果的关键因素。Wang等〔41〕将ARPE-19细胞和人雪旺细胞分别移植15周后，仅雪旺细胞能够在视网膜RPE部位形成单层细胞，ARPE-19细胞虽然表现出RPE的特征，但未能形成单层细胞。Klimanskaya等〔33〕观察到ESCs来源的RPE细胞以聚集形式移植后，不能在视网膜下腔RPE损伤处形成单层细胞。因此，有研究者提出了移植RPE细胞层来替代受损的RPE〔42〕，或者采用药物干预来促进移植细胞与宿主的整合〔43〕。其次，在视网膜退行性病变过程中，小胶质细胞和巨噬细胞被激活并募集在病变部位形成屏障〔44〕，这在一定程度上阻碍了移植细胞于病变部位的增殖；而且，炎症细胞释放的过量的炎性因子〔45〕可能对移植细胞产生毒性而降低其成活率。此外，激活的小胶质细胞是病灶主要的抗原呈递细胞，其产生的免疫反应是影响异体移植RPE和感光细胞长期存活的主要因素，并且随着血-视网膜屏障的受损，眼部的免疫赦免环境也被破坏，致使无免疫抑制干预的异体移植细胞可能最终死亡。因此，在血-视网膜屏障功能重建之前，移植手术后采取免疫抑制干预是必要的。最后，仍有研究报道干细胞移植存在致瘤性〔13〕。因此，临床试验之前，严格的干细胞筛选分化过程是非常重要的。

4 展望

既往研究已经证明干细胞移植对视网膜退行性疾病视功能的改善具有极大的治疗潜能，并正在从十多年的基础研究转向Ⅰ/Ⅱ期临床试验，这些临床试验的结果初步表明干细胞治疗基本符合预期效果，并摸索了移植术后所需免疫抑制的用量，探讨了RPE替代和旁分泌模式之间的区别以及干细胞输送方式等问题。理想的移植方法应该具备高效率，高存活率，重复性好，宿主整合性好且不需要免疫抑制等优势，同时保证干细胞来源容易获取和不涉及伦理问题。虽然目前距理想的干细胞移植方法尚有一定距离，但随着科学技术的不断发展，各学科之间的交叉和促进，相信干细胞移植治疗视网膜退行性疾病的技术将日臻成熟并发挥更好的临床作用。

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Research progress in stem cell-based therapies for retinal degenerative diseases

LI Xueli,FAN Jiping,LIANG Lina.Eye Hos-pital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China

Stem cell-based therapies for retinal degenerative diseases are underway.In recent studies,kinds of stem cells such as embryonic stem cell,umbilical cord stem cell,bone marrow-derived stem cells and induced pluripotent stem cell have been pursued to repair the damage of retina and improve visual function,and some studies have entered into clinical trials which brought hope to regain sight for patients suffering from retinitis pigmentosa and age related macula degeneration.In this review,we summarized the progress of stem cell-based approaches for treating retinal degenerative diseases and discussed the prospect and challenges in this field.

retinal degenerative diseases;stem cell-based therapy

R774.6

A

1002-4379（2015）06-0444-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.06.019

国家自然科学基金资助项目（81473736）

1中国中医科学院博士后流动站，北京100700

2中国中医科学院眼科医院

3中国中医科学院

梁丽娜，E-mail：lianglina2001@hotmail.com