临床药师参与一例甲状腺功能亢进症合并戊型病毒性肝炎患者的治疗实践

尹 航 ，张尔驰，于 倩(1.吉林大学中日联谊医院药学部，长春 130033;.吉林大学中日联谊医院康复医学科，长春 130033)

1 病例资料

女性患者，53 岁，因“恶心、厌食伴目黄、尿黄1 月余，加重半个月”于2014 年3 月25 日入住吉林大学第一医院肝胆胰内科。患者2 个月余前曾食用毛蚶，不除外不洁饮食史。既往史:甲状腺功能亢进症病史2 年，间断服用甲巯咪唑片治疗1 年，近1 年自觉无明显症状，未复查。入院时全身皮肤、黏膜黄染，恶心、呕吐、频繁腹泻。体格检查:皮肤、巩膜重度黄染，可见肝掌，未见蜘蛛痣，腹平软，未见腹壁静脉曲张，胆囊压痛，肝脾肋下未触及，肝区叩痛(+)，墨菲氏征(+)，移动性浊音(-)，双下肢无水肿。辅助检查:肝功能:天门冬氨酸转氨酶(AST)为255 U/L，丙氨酸转氨酶(ALT)为412 U/L，血清胆碱酯酶(CHE)为2 483 U/L，血清总蛋白(TP)为60.2 g/L，血清白蛋白(ALB)为27.0 g/L，白蛋白/球蛋白(A/G)为0.8，总胆红素(TBIL)为500.0 μmol/L，直接胆红素(DBIL)为272.4 μmol/L，间接胆红素(IBIL)为227.6 μmol/L，总胆汁酸(TBA)为161.8 μmol/L;常规免疫:戊型肝炎病毒抗体(+);肿瘤标志物:糖类抗原(CA)242 为123.04 U/ml，CA199 为359.39 U/ml，血清甲胎蛋白(AFP)为92.19 ng/ml;凝血常规:血浆凝血酶原时间(PT)为14.6 s，国际标准化比值(INR)为1.24，凝血酶原比值(PTR)为1.25，凝血酶原活动度(PTA)为69%;甲状腺功能5 项测定:促甲状腺激素(TSH)为0.005 μIU/ml，血清游离三碘甲状腺素(FT3)为15.12 pmol/L，血清游离四碘甲状腺素(FT4)为95.73 pmol/L，血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOA)为94.27 IU/ml;离子:K+浓度为3.29 mmol/L;磁共振胰胆道水成像(MRCP):肝硬化，肝脏信号弥漫性欠均匀。入院诊断为:戊型病毒性肝炎(急性黄疸型);甲状腺功能亢进症;电解质紊乱-低钾血症。予以保肝、退黄、降酶、调整甲状腺功能、改善胃肠道功能等治疗。经治疗后患者上述症状较前明显好转。

2 治疗过程与药学监护

(1)入院第1 日，患者肝脏转氨酶、胆红素升高明显，考虑肝损害明确，原因待查。暂给予复方甘草酸苷注射液(120 mg、静脉滴注、1 日1 次)、注射用还原型谷胱甘肽(1.8 g、静脉滴注、1 日1 次)保肝治疗。患者蛋白水平较低，肝脏合成功能下降，给予外源性补充人血白蛋白(12.5 g、静脉滴注、1 日1 次)纠正低蛋白血症，以防出现肝硬化腹水。患者血清K+浓度为3.29 mmol/L，考虑系最近饮食较差造成，且复方甘草酸苷可造成血钾水平降低，给予枸橼酸钾冲剂(2 g、口服、1 日3 次)，以防血钾水平降低造成乏力、肌力下降等症状。分析与监护:①患者现肝损害明确，应尽快应用保肝药以延缓肝脏的受损。临床上保肝药种类众多，但作用机制不同。复方甘草酸苷属于甘草酸类制剂，在保护肝细胞膜、抗炎、抗氧化及促进肝细胞增殖方面均有较好的疗效，而且可以调节机体的免疫功能［1］。还原型谷胱甘肽在人体内的三羧酸循环中起重要作用，可激活多种酶，促进人体三大营养物质糖、脂肪、蛋白质的代谢，从而对抗自由基对肝脏的损害，改善肝功能、恢复酶活性。临床研究结果显示，这2 种药合用可显著降低胆红素水平［2］。②复方甘草酸苷可导致血糖升高、血压升高、低钾血症、水钠潴留、颜面浮肿、体质量增加及过敏性休克，还原型谷胱甘肽也可能引起过敏样症状［3］。临床药师建议密切监测血清K+浓度、血压、血糖水平及有无过敏反应发生，特别应注意患者是否出现乏力、肌力降低症状，医师予以采纳。同时，建议控制人血白蛋白的滴注速度，以不超过2 ml/min 为宜，以防出现循环超负荷而引起肺水肿，护士予以采纳。

(2)入院第2 日，患者自身抗体系列(-)，除外自身免疫性肝病;甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎病毒抗体(-)，戊型肝炎病毒抗体(+);无长期大量饮酒史，除外酒精性肝病;无近期服用药物史，除外药物性肝损伤。明确诊断为戊型病毒性肝炎(急性黄疸型)，加用注射用复合辅酶(200 IU、静脉滴注、1 日1 次)以补充能量及维持肝细胞正常功能。分析与监护:①2011 年，世界卫生组织预计全球每年新发戊型病毒性肝炎病例将达3 400 万例，死亡病例达30 万例［4］。戊型病毒性肝炎是一种自限性疾病，无特异性治疗药物，可采用保肝药对症支持治疗［5］。注射用复合辅酶是由辅酶A、辅酶Ⅰ、还原型谷胱甘肽等生物活性物质组成，这些生物活性物质为人体内乙酰化反应、氧化还原反应、转甲基反应和能量代谢提供了重要的辅酶，与糖酵解、三羧酸循环、脂肪酸β 氧化、肝糖元的合成和分解、乙酰胆碱的合成、组织呼吸、能量转移、保肝解毒、抗辐射作用等方面均密切相关［6］。故临床药师认为选药合理。②曾有报道指出，患者使用复合辅酶后出现皮疹、气促等不良反应，而其药品说明书中也明确记载注射速度过快易引起短时低血压、眩晕、颜面潮红、胸闷、气促等不良反应［7］。故临床药师建议控制滴注速度，密切监测有无不良反应发生，护士予以采纳。

(3)入院第4 日，患者腹泻不止，乏力，四肢酸软，皮肤巩膜黄染较前有所加重;AST 为104 U/L，ALT 为191 U/L，ALB为29.4 g/L，TBIL 为548.1 μmol/L;TSH 为0.005 μIU/ml，FT3为16.90 pmol/L，FT4为94.00 pmol/L。给予枯草杆菌/肠球菌/二联活菌肠溶胶囊(0.5 g、口服、1 日3 次)。分析与监护:①腹泻是甲状腺功能亢进症的并发症之一，究其原因，多认为是过高分泌的甲状腺激素使迷走神经张力增加，加快了肠蠕动和胃排空的速率，常合并细菌性感染［8］。②枯草杆菌/肠球菌/二联活菌肠溶胶囊为微生态制剂，可调整肠道菌群失调，防止细菌移位造成感染，但贮存不当易失效。因此，临床药师嘱患者将其保存于常温(10 ～30 ℃)干燥避光处，患者予以采纳。

(4)入院第6 日，患者晨起呕吐1 次，为胃内容物，腹泻10 余次，体格检查示脱水貌;AST 为75 U/L，ALT 为120 U/L，ALB 为26.5 g/L，TBIL 为512.0 μmol/L。分析与监护:①患者腹泻症状仍较严重，考虑为甲状腺功能亢进症导致腹泻的可能性大，单用调整肠道菌群药物后症状改善不明显，加用双八面体蒙脱石冲剂(3 g、口服、1 日3 次)、匹维溴铵片(50 mg、口服、1 日3 次)以止泻。②临床偶有报道服用双八面体蒙脱石散后会出现过敏反应，使用过程中应密切监护患者有无皮疹、瘙痒等过敏样症状出现［9］。临床药师嘱患者服用双八面体蒙脱石冲剂须与其他药物间隔2 h;服用匹维溴铵时切勿咀嚼或掰碎药片，宜在进餐时用水吞服，不要在卧位时或临睡前服用，患者予以采纳。

(5)入院第9 日，患者恶心、呕吐、腹泻较前明显好转，皮肤巩膜黄染减轻;AST 为62 U/L，ALT 为78 U/L，ALB 为28.5 g/L，TBIL 为451.5 μmol/L;TSH 为0.005 μIU/ml，FT3为18.69 pmol/L，FT4为100.00 pmol/L。患者肝脏转氨酶、总胆红素水平均明显降低，但甲状腺功能亢进症状仍进一步加重，行131I 治疗，治疗后密切关注患者甲状腺功能的变化。分析与监护:①131I 可使甲状腺组织受到集中的照射而导致一定的破坏，从而达到治疗甲状腺功能亢进症的目的。131I 口服后经过肾脏代谢，对肝脏的影响很少，与常规治疗甲状腺功能亢进症的药物如丙硫氧嘧啶、他巴唑相比，其对肝脏的损伤少、治愈率高。研究结果表明，131I 与保肝药联合应用，对于肝损伤的恢复作用显著优于单用131I［10］。②少数人服用131I 1 周内有乏力、恶心、纳差等症状，数日内即可消失，另还可出现皮疹、瘙痒和脱发症状［11］。服用131I 2 周左右，由于大量的甲状腺素释放入血，须严密监测有无甲状腺危象的发生。随着治疗时间的延长，还可能发生永久性甲状腺功能低下症。临床药师建议密切监测患者的胃肠道症状、过敏反应、甲状腺功能、肝功能、肾功能，医师予以采纳。另外，一些含碘高的食物如海带、紫菜等可抑制131I 的吸收，饮食中摄入碘超过0.5 mg/d 即可影响131I 的疗效。故临床药师嘱患者服药期间须控制饮食中的碘摄入量，停用一切含碘高的食物2 ～6 周，患者予以采纳。

(6)入院第13 日，患者一般状态可，厌食、乏力减轻，目黄、尿黄减轻;AST 为65 U/L，ALT 为63 U/L，ALB 为32.1 g/L，TBIL 为401.1 μmol/L;血清K+浓度为2.93 mmol/L。患者肝脏转氨酶、胆红素水平明显降低，白蛋白水平显著升高，血钾水平仍偏低，加用注射用门冬氨酸钾镁(4 g、静脉滴注、1 日1 次)以补充电解质和提供能量。分析与监护:甲状腺功能亢进症患者的机体处于高代谢状态，能量的快速消耗和电解质紊乱不利于肝功能的恢复。但须注意门冬氨酸钾镁滴注过快可能引起高钾血症和高镁血症，还可出现恶心、呕吐、颜面潮红、胸闷、血压降低，血管刺激性疼痛;大剂量时可能引起腹泻。临床药师建议治疗过程中应密切监测有无电解质紊乱、消化道不适及注射部位疼痛等不良反应的发生，另外，观察患者排便情况须与甲状腺功能亢进症引起的腹泻相鉴别，医师予以采纳。

(7)入院第17 日，患者呕吐、腹泻较前基本消失，目黄、尿黄进一步减轻;AST 为72 U/L，ALT 为70 U/L，ALB 为32.5 g/L，TBIL 为253.0 μmol/L;血清K+浓度为3.46 mmol/L。分析与监护:①患者肝脏转氨酶水平降低较快，但胆红素水平目前仍较高。鉴于目前的治疗药物中没有特异性降黄疸药，故临床药师建议加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(1 g、静脉滴注、1 日1 次)进行退黄治疗。②腺苷蛋氨酸是人体内存在的一种生理活性物质，通过转甲基和转硫基反应，分别调节肝细胞膜的流动性和增加解毒物质的生成，可促进患者黄疸下降，恢复肝功能，且安全性良好［12］。同时，建议用药过程中须注意监测患者血氨水平，以防出现肝性脑病，医师予以采纳。

(8)入院第20 日，患者一般状态可，目黄、尿黄、腹泻基本消失，甲状腺双侧对称性肿大，触诊柔软，可随吞咽移动;AST为72 U/L，ALT 为60 U/L，ALB 为33.5 g/L，TBIL 为193.2 μmol/L;血清K+浓度为3.76 mmol/L。患者病情明显好转，予以出院，并嘱出院后注意休息、低碘饮食，定期复查肝功能、甲状腺功能5 项、戊型肝炎病毒抗体、血清K+浓度等，定期复诊。

3 讨论

3.1 抗甲状腺功能亢进药的选择

甲状腺功能亢进症和病毒性肝炎可相互影响，甲状腺功能亢进症可以加重肝细胞的受损程度，同时，严重的肝脏疾病亦可以影响甲状腺功能，表现为FT3、FT4的进行性升高，TSH 的下降［13］。根据病史，该患者2 年前确诊为甲状腺功能亢进症，1个月前开始出现恶心、目黄、尿黄等肝病表现，结合患者2 个月前有不洁饮食史，可推断出是在甲状腺功能亢进症的基础上并发的肝损害。在治疗过程中，给予患者保肝、降黄等药物治疗后，患者肝损害恢复较快，表现为转氨酶、胆红素水平明显降低，白蛋白水平显著升高，但甲状腺功能亢进症状无好转且加重，提醒控制甲状腺功能亢进症状、积极治疗甲状腺功能亢进症是根本措施。考虑到大多数的抗甲状腺功能亢进药对肝脏、肾脏有毒性，且可使白细胞计数减少，使用后复发率较高，安全性低，价格昂贵［14］。相比较而言，131I 具有疗效显著，安全性高，费用低等优势，且临床复发率低，在北美已成为治疗甲状腺功能亢进症的一线用药［15-16］。因此，选择131I 治疗甲状腺功能亢进症。须注意的是，应监测患者的肝功能、肾功能及甲状腺功能水平，避免使肝脏转氨酶水平重新升高、发生肾损害、甲状腺功能亢进症危象及远期甲状腺功能减退症的可能。

3.2 治疗腹泻的药物选择

腹泻是甲状腺功能亢进症的临床表现之一。严重的腹泻如不加以控制，则可导致肠道菌群紊乱，出现肠道感染、自发性细菌性腹膜炎、电解质紊乱，甚至多脏器的衰竭，对患者生活质量的影响也较大。该患者使用了3 种治疗腹泻的药物，从不同作用机制控制腹泻症状。首先给予了枯草杆菌/肠球菌/二联活菌肠溶胶囊，枯草杆菌/肠球菌/二联活菌肠溶胶囊是微生态制剂，含枯草杆菌和屎肠球菌2 种益生菌，是健康人肠道中的正常菌群，可调整肠道菌群，抑制有害菌过度繁殖;另外，益生菌还可以使肠道pH 值下降，降低血氨，从而起到保护肝功能的作用，对该患者肝损害的治疗也起到了互补作用［17］。用药3 d 后，患者腹泻症状仍较重，加用了双八面体蒙脱石冲剂和匹维溴铵。双八面体蒙脱石冲剂所特有的层纹状结构及非均匀性电荷分布，对肠道内的病原体起到了固定和抑制作用，同时能有效覆盖消化道黏膜，可从质和量两个方面提高机体的防御功能。匹维溴铵是一种钙通道阻滞剂，通过抑制钙离子内流而起到解痉作用，无抗胆碱作用，也没有心血管系统不良反应，对于甲状腺功能亢进症患者的心率无不良影响。虽然患者腹泻严重有应用止泻药的指征，但须注意，止泻药会使有害毒素滞留于肠内，不利于肠道正常生理功能的恢复［18］。故从多方面考虑，临床药师认为该患者联合应用微生态制剂合理。临床药师对患者进行用药教育，告知患者双八面体蒙脱石冲剂为吸附剂，在吸附有害菌的同时也会延迟其他药物的吸收，与其他药物应间隔2 h 服用。

综上所述，在本病例中，临床药师、医师、护士及患者四者之间良好的沟通与配合，对患者病情的转归起到了积极的促进作用。通过深入参与患者的药物治疗，临床药师提高了发现问题、解决问题的能力;临床药师对患者药物治疗全过程进行药学监护，减少了很多不必要的不良反应发生，得到了患者的信任与认可，对今后临床药学工作的开展起到了正面作用。

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