阿尔茨海默的流行病学研究进展

阿尔茨海默的流行病学研究进展

王雨童综述轩志东审校

河南大学医学院2014级研究生开封475004

【关键词】阿尔茨海默病；流行病学；认知能力

【中图分类号】R744.8

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种神经系统变性疾病，其特点是进行性认知能力下降，不可逆的影响全部认知功能而导致日常活动严重受损和过早死亡。AD的病理表现包括神经细胞外淀粉样斑块、细胞内神经纤维缠结和反应性小胶质细胞活化、轴突营养不及神经元和轴突丧失[1]。其病因不明，可能由遗传和环境因素有关。随着世界人口老龄化增加，AD的发病率逐年增大，预计世界上痴呆患病率高达2 400万，尤其在发达和发展中国家人口快速老化，老龄化风险所带来的公共健康花费是每个国家迫切考虑的问题。本文就AD的患病率、发病率、环境和保护因素，以及遗传变异等方面做一综述。

1AD的诊断标准

1984年，卒中和阿尔茨海默病及相关疾病委员会专家为AD制定统一标准，包括病史、临床检验、神经心理学检查和实验室评估。过去30年来，该标准诊断AD的可靠性和有效性得到认可，根据临床症状与尸检病理学表现使诊断标准更能接近疾病的真实性。AD确诊的标志由活检或尸检证实，拟诊是病人伴典型的临床症状而无其他病因，可疑是该病诊断复杂，有可能发生痴呆。2011年在老标准的基础上重新制定新的诊断标准，增加了神经心理学评估、神经病理学、生物化学和遗传学，拓宽AD表型内容，如神经病理学改变先于临床痴呆前10 d以上，脑脊液生物标志物特异性增高对诊断的敏感性增加[2]。此外，脑血管病与AD共存日益引起人们的重视。新老标准的区别在于新标准包括认知的遗忘和非遗忘症状及其他认知领域改变较多，目前认为脑血管病能引起痴呆，血管性痴呆的定义是具有与认知损害发生或加重有关的短暂卒中史，有多个或广泛的梗死，或MRI有严重的高密度白质损害等。因此，脑血管病理学的表现减少某些AD的诊断，而幻觉、妄想、帕金森样运动表现及相关表现则提示路易体痴呆或其他类型痴呆。

2AD的发病率

2005年，阿尔茨海默病国际组织专家第14个区域痴呆发生率和风险估计达成共识，流行病学资料提示全世界约有2 400万痴呆病人，每年新增病例460万。北美和西欧60岁以上人群发病率最高，分别为6.4%和5.4%；其次是拉丁美洲4.9%；中国及太平洋周边国家为4.0%。从年发病率看，北美为10.5/1 000，西欧8.8/1000，拉美9.2/1 000，中国及周边国家为8.0/1 000。65岁以上人群AD发病率明显升高，美洲发病率高于非洲、亚洲和欧洲，生活在美国的非裔美国人和西班牙人AD发病率高于其他民族，但生活在非洲本土人群A的发病率较低，其原因不明。在70～80岁人群中，痴呆的发病率呈几何倍数增长[3]。根据波士顿及巴尔的摩研究发现，60岁以后每5 a AD发病率增加1倍，65岁时每年增加0.17%，75岁增加到0.71%，80岁时每年增加1.0%，85岁以上每年增加2.92%。

3AD前驱风险因素

多种因素与AD的风险增加有关，包括脑血管病、糖尿病、高血压、吸烟、肥胖及血脂异常等都能增加AD风险，有趣的是，脑血管病包括较大的皮层梗死、单个梗死、多灶性小梗死、脑出血、皮质低灌注、白质变性和血管病都是痴呆的前驱因素。

3.1脑血管病脑血管病可与痴呆有相类似的表现，纯血管性痴呆少见，常见为脑血管病与痴呆共存。研究报道第1次卒中后痴呆发生率为7%，且卒中前的认知水平不是卒中后痴呆的主要因素，其机制可能是卒中引起的认知损害包括脑实质结构破坏和萎缩，局部损害引起遗忘综合征，损伤部位Aβ沉淀增多，与AD有类似的病理学改变。动物模型研究证实脑低灌注导致p25和细胞周期蛋白依赖性激酶-5(cdk5)过表达使β分泌酶(BACE1)浓度增加，反过来增加β淀粉样前体蛋白(APP)合成。白质高密度是痴呆病人MRI的常见表现，但对白质改变引起认知下降的机制不明，且高血压、糖尿病和微血管病变都能引起白质改变，难以解释这种白质改变是由于AD还是脑血管病引起[4]。此外，丘脑血管病能引起执行能力下降，尤其与额颞叶功能有关，包括记忆储存和检索障碍。

3.2高血压横断和纵向研究提示血压与晚期痴呆有关，中年高血压增加晚期痴呆的风险，而晚期高血压与痴呆关系不确定，高血压和异常低血压都与痴呆有关。随着AD发生和进展，血压开始下降，可能与血管硬化、体质量减轻、血流自主调节改变有关。高血压是药物治疗的疾病，但对AD病人的抗高血压临床试验结果不一。

3.3Ⅱ型糖尿病Ⅱ型糖尿病使AD风险增加2倍，提示高胰岛素血症直接影响Aβ在脑内积聚，与胰岛素降解酶竞争破坏脑内Aβ清除。高级糖化终产物受体也在糖尿病发病机制中起作用，细胞表面受体Aβ与老年斑和神经纤维缠结有关。剩余脂肪组织通过产生脂肪和细胞因子等炎症反应也可引起Ⅱ型糖尿病。脂肪素、瘦素、抵抗素、TNF-α和IL-6产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，反过来直接或间接影响AD风险，有研究证实Ⅱ型糖尿病与其他使血糖或胰岛素浓度增高的疾病可使AD风险增加1.5倍。研究发现鼻内应用胰岛素能改善AD早期遗忘性轻度认知损害，与PPAR-γ激动剂罗格列酮有同样效果。另一研究报道，缺乏APOE-ε4等位基因的AD病人，罗格列酮对认知功能改善甚微，但每天给予15～30 mg吡格列酮治疗，6个月后病人的认知功能和局部脑血流明显改善[5]。

3.4体质量研究发现体重指数较低或体质量过轻是发生痴呆和年龄相关的脑改变如脑萎缩的明显危险因素，某些前瞻性研究提示，体质量过低、体质量过高、减肥和体质量增加都是AD危险。Mate也分析证实肥胖(体重指数过高)与AD有关，对体质量改变与疾病风险的机制未明，可能包括胰岛素抵抗或与Ⅱ型糖尿病共存。

3.5吸烟早期病例对照研究提示吸烟降低AD风险，但后期研究证实吸烟增加AD风险或与AD不相干。吸烟增加痴呆的风险是通过增加胆碱能代谢，引起脑内胆碱能尼古丁受体上调。胆碱能缺乏，特点是乙酰胆碱浓度降低，AD脑内发现乙酰胆碱浓度降低，胆碱乙酰转移酶或尼古丁乙酰胆碱受体不变。尼古丁增加乙酰胆碱释放，尼古丁受体数目增多，能改善注意和信息加工。吸烟引起的氧化应激可对抗尼古丁作用，通过产生自由基和影响炎症免疫系统，反过来激活吞噬细胞进一步产生氧化损伤而与AD发生有关[6]。

3.6创伤性脑损伤创伤性脑外伤尤其是APOE-ε4等位基因者人痴呆的风险增加，也有研究发现男性脑外伤病人痴呆的风险增加，尸检和实验研究支持这种观点：脑损伤后Aβ沉淀和神经元内tau蛋白增多，脑脊液(CSF)Aβ浓度升高和APP产生过量。

4降低AD危险的保护性因素

4.1认知储备增加智力的生活方式，如接受高等教育或职业素养的个体 AD的风险降低，但有些报道教育水平与AD风险之间无联系，其他研究报道教育程度高个体痴呆的危险降低。教育在年龄相关的认知能力下降中也有作用，文化程度高个体出现认知功能下降的速度较慢，AD发病延缓，能更有效的应对脑部正常老化状态。休闲活动与痴呆事件之间的关系也有报道，社区和园艺活动对痴呆事件有保护作用。从事心理、社会和其他保护性活动与痴呆事件的危险降低有关，尤其智力如阅读、游戏、上课或社交活动。纽约的一项对非痴呆老人的研究报道，较多参加休闲活动者痴呆的风险降低38%，经常参加休闲活动，如阅读、下棋、弹奏乐器和跳舞能减少记忆力下降而降低痴呆的风险[7]。

一项Meta分析证实教育水平、职业、发病前智商和心理活动与痴呆的关系，脑储备高的个体与储备低的个体相比痴呆事件风险降低46%。作者发现痴呆事件风险与接受教育年限显负性相关，高学历者痴呆事件的总体风险降低[8]。但也有人持不同意见，认为教育程度高和职业素养好的AD病人较职业素养低的病人过早死亡，可能由于高教育水平或职业素养好的人群参加的休闲活动多，一旦被诊断为AD时认知能力快速下降。AD的基本病理学在高认知储备者较低储备者进展快，当病理学进展到一定程度则出现临床症状，这种病理学差异在疾病的临床阶段表现更明显，高储备病人病理学程度明显增加加快死亡。

4.2饮食膳食脂肪增加胆固醇水平，反过来增加脑血管病危险，结果也增加AD风险。长期摄入饱和脂肪酸使AD的风险成倍增加，反式不饱和脂肪酸发生AD风险增加3倍，而摄入n6多不饱和脂肪和单不饱和脂肪则使AD的风险降低。AD风险增加也与大量摄入总脂肪和饱和脂肪酸有关，但未证实多不饱和脂肪酸与AD的关系。ω-3脂肪酸是早期脑发育必须的营养成分，多数研究发现食用鱼类和ω-3脂肪酸能降低AD风险[9]。膳食中维生素D含量高也能降低AD风险，但需要进一步研究证实。 总同型半胱氨酸与AD关系不确定，同型半胱氨酸浓度主要由某些B族维生素如检测血清的叶酸浓度确定。有研究提示叶酸浓度降低与AD风险增加有关，增加叶酸摄入降低AD风险，但也有研究发现增加叶酸摄入无明显降低AD风险，而维生素B6或B12则降低AD风险。

4.3体力活动锻炼能增加人的学习功能，激活大脑的可塑性机制，重建脑内神经元环路，促进脑血管形成和刺激神经再生。也能增加神经元存活和抵御脑损伤，增加脑源性神经营养因子，动员基因表达降低C反应蛋白和IL-6等炎症标志物的浓度。研究发现，无认知障碍的老年人通过有氧运动能改善认知功能。

在饮食、体力活动与AD的关系中发现，严格的地中海饮食和定期体力活动能明显降低AD的风险。

5遗传流行病学

5.1罕见变异在家族性早发性AD证实有3个基因突变：APP，PSEN1和PSEN2，主要是常染色体显性遗传，常在20～50岁发病，表现Aβ42浓度增加和聚集。APP突变低于AD病人的%，APP错义突变影响APP蛋白的水解或聚集，突变位于编码Aβ的外显子部位，包括21染色体APP的微突变。目前已证实401个AD家族有182个不同PSEN1突变，23个家族14个PSEN2突变。大多数PSEN突变是单核苷酸替代，也有少数属于删除和插入的改变。PSEN突变引起γ分泌酶介导的APP蛋白裂解，导致Aβ42增高或Aβ40降低[10]。尽管3种基因突变代表AD的极少部分，但它的发现对Aβ在AD发病机制中个别关键作用给予极大支持，由此得出β淀粉样蛋白参与神经变性过程是由于Aβ产生与Aβ清除之间失衡的结果，并提示其他基因参与这些通路也能增加AD的风险。

5.2常见变异典型的AD是65岁后开始发病，最常见的遗传变异是载脂蛋白E(APOE)3个基因的多态性(ε2、ε3、ε4)。认为ε3是中性等位基因，ε4是高危等位基因，而ε2是保护性等位基因。ε4等位基因以剂量依赖方式影响发病年龄，然而在半数以上晚发性AD病人未发现高危的ε4等位基因[11]。有关APOEε4人群归因风险预计低于20%，全基因组关联分析证实突变位于CLU，PICALM，CR1和BIN1作为假定易感基因。

5.3家族性晚发性AD家族性晚发性AD(LOAD)突变位于染色体14q31，但未证实基因位点[12]。对APOEε4等位基因研究也证实染色体10p14 的CUGBPS单核苷酸多态性，这些基因在AD发病机制中的作用还有待证实，需要大样本多中心重复研究以识别突变基因。也有研究发现编码转运APP蛋白的SORL1基因突变与晚发性AD有关，但与AD的关系较弱。也有研究发现SORL同族变异体SORCS1与AD有一定关系，但属于基因筛查方法，研究结果难以重复，而且单个研究不能提供与AD的因果关系及建立遗传联系的生物学意义。

AD是一种慢性进行性神经系统变性疾病，发病机制复杂，虽然经过20年来的探索，对AD发病机制有了更多的了解，但要针对某些高危人群预防和控制疾病进展则需要很长的路要走。目前对AD主要是姑息治疗，还未证明更有效的治疗方法，但随着AD遗传学研究进展，可能为高危人群的预防和治疗提供有益的措施。

6参考文献

[1]Chouraki V,Seshadri S.Genetics of Alzheimer's disease[J].Adv Genet,2014,87:245-294.

[2]Seitz DP,Reimer CL,Siddiqui N.A review of epidemiological evidence for general anesthesia as a risk factor for Alzheimer's disease[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2013,47:122-127.

[3]Moschetti K,Cummings PL,Sorvillo F,et al.Burden of Alzheimer's disease- related mortality in the United States,1999-2008[J].J Am Geriatr Soc,2012,60(8):1 509-1 514.

[4]Qiu C.Preventing Alzheimer's disease by targeting vascular risk factors: hope and gap[J]. J Alzheimers Dis,2012,32(3):721-731.

[5]Bohnen NI,Kotagal V,Müller ML,et al.Diabetes mellitus is independently associated with more severe cognitive impairment in Parkinsondisease[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(12):1 394-1 398.

[6]Hernán MA,Alonso A,Logroscino G.Cigarette smoking and dementia: potential selection bias in the elderly[J]. Epidemiology,2008,19(3):448-450.

[7]Garuffi M,Costa JL,Hernández SS,et al.Effects of resistance training on the performance of activities of daily living in patients withAlzheimer's disease[J].Geriatr Gerontol Int,2013,13(2):322-328.

[8]Villars H,Gardette V,Perrin A,et al.Study protocol: Randomised controlled trial to evaluate the impact of an educational programme onAlzheimer's disease patients' quality of life[J].Alzheimers Res Ther,2014,6(5/8):66.

[9]Broersen LM,Kuipers AA,Balvers M,et al.A specific multi-nutrient diet reduces Alzheimer-like pathology in young adult AβPPswe/PS1dE9 mice[J].J Alzheimers Dis,2013,33(1):177-190.

[10]Chávez-Gutiérrez L,Bammens L,Benilova I,et al.The mechanism of γ-Secretase dysfunction in familial Alzheimer disease[J].EMBO J,2012,31(10):2 261-2 274.

[11]Vermeiren AP,Bosma H,Visser PJ,et al.The association between APOE ε4 and Alzheimer-type dementia among memory clinic patients is confined to those with a higher education.The DESCRIPA Study[J].J Alzheimers Dis,2013,35(2): 241-246.

[12]Nowotny P,Hinrichs AL,Smemo S,et al.Association studies between risk for late-onset Alzheimer's disease and variants in insulin degrading enzyme[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2005,136B(1):62-68.

(收稿2014-06-11)