噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松吸入治疗对COPD患者肺功能的影响

滕鸿，李岱

（绍兴第二医院，浙江 绍兴312000）

噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松吸入治疗对COPD患者肺功能的影响

滕鸿，李岱*

（绍兴第二医院，浙江 绍兴312000）

目的探讨噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入治疗对稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能，6分钟步行距离及肾上腺皮质功能的影响。方法选取2012年7月~2012年12月本院收治的92例COPD患者，随机分为治疗组和对照组。对照组给予常规应用复方甲氧那明胶囊、盐酸氨溴索口服液等解痉平喘化痰药物治疗；治疗组在对照组基础上加用噻托溴铵 （18μg）1吸，1次/d，联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50，500μg）1吸，2次/d。两组连续治疗6个月。测定并比较两组治疗前后的6分钟步行距离（6MWT）、第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、早晨8时血浆皮质醇浓度值。结果治疗前两组6分钟步行距离、FEV1、FEV1%pred比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗后的6分钟步行距离（369.5± 52.3）米，FEV1（1706.4±455.6）mL，FEV1%pred（58.0±10.5）%，对照组治疗后6MWT为（191.4±61.3）米，FEV1（1121.5± 492.7）mL，FEV1%pred（37.2±10.3）%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。两组治疗前后的早晨8时血浆皮质醇浓度值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入治疗能有效改善COPD患者的肺功能指标及6MWT，增加运动耐力，并且对患者的肾上腺皮质功能没有显著影响，具有良好的安全性。

COPD；噻托溴铵；沙美特罗/丙酸氟替卡松；肺功能；6分钟步行试验；肾上腺皮质功能

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，严重影响人们身体健康，每年在全球范围内病死人数约100万[1]。对于如何治疗COPD，目前常规的解痉平喘化痰等方法，常常疗效不佳，患者病情持续进展，肺功能和运动耐力进行性下降，预后很差。本文通过噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松吸入治疗稳定期COPD患者，观察是否能有效改善患者的肺功能、6分钟步行距离，提高活动耐力，同时观察长期吸入治疗是否会对患者的肾上腺皮质功能产生影响，从而验证其临床使用的安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年7月～2012年12月间来本院就诊的92例稳定期COPD患者，按随机表分为治疗组47例，对照组45例，其中治疗组男29例，女18例，年龄65～77，平均（71±6）岁；对照组男25例，女20例，年龄66～80，平均（73±7）岁。两组在性别、年龄方面差异无统计学意义 （均P> 0.05）。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：所有入组患者均符合中华医学会制定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”[1]中C级、D级COPD稳定期患者诊断标准。稳定期即患者的咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，病情基本恢复到急性加重前的状态。排除标准：近2周内全身应用糖皮质激素，近1月内用过长效支气管扩张剂和白三烯受体拮抗剂；β2受体激动剂过敏者。

1.3治疗方法 对照组常规应用复方甲氧那明胶囊2片，3次/d，盐酸氨溴索口服液10mL，3次/d等

解痉平喘化痰治疗6个月；治疗组在对照组应用药物的基础上加用噻托溴铵（18μg）1吸，1次/d，联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）1吸，2次/d，治疗时间6个月。

1.4观察指标 治疗前和治疗6个月后进行肺功能评价，评价指标包括第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）。行6分钟步行试验（6MWT）评价运动耐力。6MWT是观测患者在6分钟内以最快速度平地行走的距离，可以有效预测COPD患者的病情及预后，客观地反映患者的实际活动能力，评价COPD患者的活动耐力。测定治疗前1天及治疗6个月后患者早晨8时血浆皮质醇浓度值。比较两组患者治疗前后的FEV1，FEV1%pred，6分钟步行距离，血浆皮质醇浓度。肺功能检查采用PONY FX C09062-01-99肺功能检测仪。血浆皮质醇试剂盒由天津德普公司提供，采用放射免疫固相法测定，正常值范围为87~224μg/L。

1.5统计学处理 采用SPSS16.0软件处理，计量资料均采用（）表示，用t检验。

2 结果

2.1肺功能指标 治疗组治疗前的FEV1（1035.7± 410.3）mL，FEV1%pred（35.6±10.2）%，对照组治疗前的 FEV1（1039.2±463.4）mL，FEV1%pred （35.0± 9.6）%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗后的FEV1（1706.4±455.6）mL，FEV1%pred（58.0±10.5）%，对照组治疗后的FEV1（1121.5± 492.7）mL，FEV1%pred（37.2±10.3）%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较（）

与对照组比较**P<0.01

FEV1(mL)治疗前治疗组对照组FEV1%pred（%）组别n治疗后 治疗前 治疗后47 45 1035.7±410.3 1039.2±463.4 1706.4±455.6**1121.5±492.7 35.6±10.2 58.0±10.5**35.0±9.6 37.2±10.3

2.26MWT 治疗组治疗前的6分钟步行距离（185.6±64.2）米，对照组（187.2±69.1）米，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗后的6分钟步行距离（369.5±52.3）米，对照组（191.4±61.3）米，两组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表2。2.3 血浆皮质醇水平 两组治疗前后早晨8时血浆皮质醇浓水平差异均无统计学意义（均P>0.05），且治疗组治疗后其水平在正常范围内。详见表2。

表2 两组治疗前后6MWT、早晨8时血浆皮质醇水平比较（）

与对照组比较**P<0.01

早晨8时血浆皮质醇（μg/L）n 6MWT（m）治疗前治疗组对照组组别治疗后 治疗前 治疗后47 45 185.6±64.2 187.2±69.1 369.5±52.3**191.4±61.3 106.4±41.3 105.6±40.6 107.1±40.8 106.0±42.1

3 讨论

COPD是以持续气流受限为特征的肺部疾病[2]，已成为世界第四位死亡原因。目前认为COPD是以气道和肺部炎症为主要发病机制，引起气道和肺部结构的改变和黏液纤毛的功能障碍，并伴有气道的高反应性[3]。对于如何治疗重度稳定期COPD患者，目前常规的解痉平喘化痰等方法，常常疗效不佳，患者病情持续进展，肺功能和运动耐力进行性下降，预后很差。

噻托溴铵是长效的M受体阻滞剂。它通过选择性拮抗气道平滑肌上M3受体而发挥长效扩张支气管效应，可持续24小时扩张支气管[4]，有效拮抗COPD患者副交感神经受体[5]，扩张支气管，减少粘液分泌。同时有研究表明噻托溴铵还具有抑制气道平滑肌重塑、抗炎的作用[6]，从而有效改善患者的缺氧和高碳酸血症，提高运动耐量，增加6MWT，改善肺功能和生活质量[7]。

沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入剂是长效β2受体激动剂（LABA）与吸入型糖皮质激素（ICS）的复合制剂。LABA可以激活无活性的糖皮质激素受体，加强ICS的抗炎作用[8]；而ICS可以增加肺组织细胞膜上β2受体的转录、合成及敏感

性。因此沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入剂具有明显的抗炎作用，可以持续发挥支气管解痉作用、减少炎症介质释放，降低血管通透性以减轻气道的肿胀[9]。有文献报道[10-11]长期吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）能有效减慢COPD患者 FEV1的下降速率，改善肺功能[10-12]，减轻呼吸困难，改善缺氧和高碳酸血症，增加患者的运动耐量。

联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）治疗COPD患者，一方面可以使M受体分布为主的主支气管、叶、段支气管和β2肾上腺素受体分布为主的细支气管和终末支气管都得到长期有效的舒张；另一方面，由于胆碱能受体主要分布于中央气道，β2受体主要分布于外周气道，两药合用，可以分别作用于副交感神经和交感神经，同时扩张中央大气道和外周小气道，从而提高疗效，更好的改善气道阻塞[13]，提高肺功能。因此，两者合用，不仅可以通过不同的作用机制来解除支气管痉挛，从而产生更加强大的气道扩张作用，而且可以从各个不同的环节上抑制慢性炎症引起的气道阻塞，起到协同增效的结果，更加有效地改善患者肺功能，提高6MWT，增加运动耐力。

本文结果证实了噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入治疗稳定期COPD患者，不仅可以有效改善患者的呼吸功能指标，而且可以增加患者6MWT运动耐量。

同时人体血浆皮质醇的浓度昼夜变化大，凌晨0~2时最低，至早晨8时达到高峰后再次下降，因此本试验测定早晨8时血浆皮质醇浓度来反映肾上腺皮质分泌功能[14]。本文结果显示，长期吸入噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/ 500μg）治疗稳定期COPD患者治疗前后的早晨8时血浆皮质醇浓度值没有显著性差异，从而证实了联合吸入治疗对患者的肾上腺皮质功能没有明显抑制作用，临床使用是安全的。

[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）:255

[2] Tockley RA.Progression of chronic obstructive pulmonary disease:impact of inflammation，comorbidities and therapeutic intervention.Curr Med Res Opin，2009，25（5）:1235

[3]GOLD Executive Committee.Global strategy for diagnosis，management， and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（Revised 2014）.http://www.goldcopd.org.

[4] Rice KL，Kunisaki KM，Niewoehner DE.Role of tiotropium in the treatment of COPD.Chron Obstruct Pulmon Dis，2007，2（2）:95

[5] 罗景惠，杨迎暴.新型长效抗胆碱药-噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病.世界临床药物，2006，27（1）:32

[6] Maltais F，Hamilton A，Marciniuk D，et al.Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with oncedaily tiotropium in patients with COPD.Chest，2005，128（3）:1168

[7] Aaron SD，Vandemheen KL，Fergusson D，et al.Tiotropium in combination with placebo，salmeterol，or fluticasonesalmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized trial.Ann Intern Med，2007，146（8）:545

[8]何顺平，刘志锋，李冬梅，等.沙美特罗-替卡松吸入对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者下呼吸道定植菌的影响.中华全科医师杂志，2012，11（9）:655

[9]Howarth PH，Beckett P，Dahl R.The effect of long，acting beta Agonists on airway inflammation in asthmatic patients.Respir Med，2000，94：22

[10]Cooper CB，Tashkin DP.慢性阻塞性肺病稳定期吸入治疗的最新进展.英国医学杂志中文版，2005，8（5）:296

[11]杨文杰，陶家驹，陈宝元.联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂在慢性阻塞性肺疾病中的应用价值.国际呼吸杂志，2006，26（3）:192

[12]Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et al.Salmeterol and Fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med，2007，356（8）:775

[13]陈剑波，陈平.吸入疗法在慢性阻塞性肺疾病治疗中的价值.中国实用内科杂志，2007，27（16）：1239

[14]Priftis KN，Papadimitrion A，Nicolaidou P，et al.Testing for hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression in asthmatic children.Pediatr Allergy Immunol，2008，19（5）:466

*为通讯作者，E-mail：sxeyth@163.com