梓醇对糖尿病及其并发症作用的研究进展

梓醇对糖尿病及其并发症作用的研究进展

许瑞，刘莉，毕艳平，邹国良

摘要：梓醇是从地黄根部分离出来的一种环烯醚萜类化合物，具有降血糖、抗氧化、抗炎等药理作用。本研究对其在糖尿病其并发症的作用、机制、疗效研究进展作一综述。对梓醇功能作进一步研究，可为糖尿病及其并发症的治疗提供新的选择。

关键词：糖尿病；梓醇；药理作用；进展

中图分类号：R587R255

基金项目：黑龙江省自然科学基金(No.H201323)；黑龙江省博士后科研基金(No.LRB11381)；黑龙江中医药大学研究生创新科研基金

通讯作者：邹国良,E-mail：zouguoliang198118@163.com.

收稿日期：(2014-08-04)

近年来很多中草药中的活性单体物质被分离提纯，且其作用在相关药理实验研究及临床应用中也得到了证实。梓醇是从中药地黄根部分离提纯的一种糖苷，是地黄的主要有效成分之一，具有降血糖、抗氧化、抗炎、抗脑血管损伤、抗心肌损伤、降血脂和抗癌等多种生物活性。本研究综述了近年来梓醇对糖尿病及其并发症作用机制、疗效的研究进展。

1梓醇对糖尿病的作用及其作用机制

1.1梓醇激活内源性阿片物质通路纳曲酮或纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂。内源性β-内啡肽由肾上腺髓质分泌、释放入血，激活位于骨骼肌、肝等外周组织的阿片受体，磷酸化的阿片受体上调骨骼肌中葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的表达和抑制肝组织中丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，从而增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和减少肝糖异生。而胰岛素缺陷将导致肝组织代谢的调节酶发生改变，如调节肝脏代谢的关键酶-PEPCK表达的增加。另外，骨骼肌GLUT-4的表达也是由胰岛素所介导的。应用50 mg/kg链脲菌素(streptozocin，STZ)注射于大鼠的腹腔诱导成糖尿病鼠，连续口服梓醇3 d。观察到糖尿病鼠血浆中免疫活性类β-内啡肽(BER)升高，血糖下降，肝组织PEPCK表达减少和骨骼肌GLUT-4表达增加。进一步研究，发现切除大鼠双侧肾上腺或去除阿片μ受体或应用纳曲酮或纳洛铜可抑制梓醇的降糖活性，然而纳曲酮或纳洛铜还下调梓醇降低肝组织PEPCK和升高骨骼肌GLUT-4的mRNA和蛋白质水平[1]。提示梓醇的降血糖活性与内源性β-内啡肽通路激活以及肝组织PEPCK和骨骼肌GLUT-4表达改变有关。

作者单位： 黑龙江中医药大学附属第一医院(哈尔滨 150040)，E-mail：xurui4112@163.com

1.2梓醇增强骨骼肌对葡萄糖的摄取、增加肝糖原的合成骨骼肌和肝脏是摄取、消耗和转运葡萄糖的主要组织。在骨骼肌的碳水化合物代谢中，葡萄糖转运到细胞膜的过程是一个限速过程，主要依赖于胰岛素介导的葡萄糖载体调控。基础代谢时，骨骼肌摄取葡萄糖较少，且葡萄糖以糖原的形式储存于骨骼肌和肝脏。因此，胰岛素介导的骨骼肌、肝脏等外周组织对葡萄糖的利用是血糖调节的主要途径。经尾静脉注射STZ诱导的糖尿病鼠进行静脉糖耐量试验。结果显示于股静脉注射葡萄糖5 min和20 min后，经梓醇预处理组鼠的血糖升高幅度显著低于模型组。但在注射葡萄糖30 min后，两组血糖无统计学意义。提示梓醇可增强葡萄糖在体内的利用，且呈时间依赖性。进一步研究观察到静脉注射梓醇的降糖活性在(0.01～0.1)mg/kg范围内与剂量呈正相关，但随着剂量增加到0.15 mg/kg，梓醇的降糖活性不再增加。而且还研究了梓醇通过刺激STZ诱导的糖尿病鼠比目鱼肌对葡萄糖的摄入来阐明葡萄糖利用发生变化的机制。结果发现经梓醇刺激30 min后，比目鱼肌对2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose，2-DG)的摄入呈浓度依赖性的从(26.55±0.90)pmol/(mg·5min)增加到了(33.08±1.62)pmol/(mg·5min)。提示梓醇增加糖尿病鼠骨骼肌对葡萄糖的摄取增加葡萄糖的利用。肝糖原分解是糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。而且，在糖酵解过程中肝糖原转化为6-磷酸葡萄糖。STZ诱导的糖尿病鼠肝细胞接受30 min梓醇培育后，其肝糖原的合成显著增加，并呈浓度依赖性[2]。提示梓醇既可以增加肝糖原合成，又抑制肝糖原的分解。因此，梓醇通过增加糖尿病鼠葡萄糖的利用来降低血糖，且在外周组织利用葡萄糖方面具有类胰岛素作用，而不依赖于胰岛素的存在。

1.3梓醇抑制碳水化合物水解酶活性，减少小肠对葡萄糖的吸收食物中的碳水化合物是人体的主要营养物质之一。碳水化合物首先被碳水化合物水解酶水解成寡聚糖、二聚糖，然后在二聚糖酶的催化下转化为易于吸收的单糖。因此，限制和延迟肠道对碳水化合物的吸收将会有助于改善血糖浓度和减少糖尿病及其并发症的发生。糖尿病时，身体各部位组织结构发生代谢紊乱和病理改变，如肠黏膜形态和功能的变化，即肠道高血糖状态。碳水化合物水解酶是由肠黏膜所分泌。肠黏膜发生改变致使碳水化合物水解酶活性变化，如麦芽糖酶、蔗糖酶活性增强从而引起肠道对葡萄糖吸收增加，最终导致餐后高血糖。Deng等[3]通过腹腔注射STZ诱导大鼠成糖尿病模型，致使大鼠体重、口服蔗糖耐量(OSTT)和空腹血浆胰岛素降低，而食物摄入、尿量、尿糖、空腹血糖和小肠二聚糖酶活性增加。连续灌胃给黄连丸提取物(梓醇和黄连素)3 d后能逆转上述变化。黄连丸提取物还能抑制体外肠黏膜匀浆液中的蔗糖酶和麦芽糖酶的活性。黄连丸提取物通过抑制碳水化合物水解酶，尤其是蔗糖酶和麦芽糖酶的活性减少小肠对葡萄糖的吸收进而发挥降血糖功效。同时，黄连丸提取物不仅降低糖尿病鼠空腹血糖，还降低餐后血糖。已有报道[4]，黄连素显著降低小肠黏膜的二聚糖酶和α-葡萄糖苷酶的活性，并且抑制小肠黏膜刷状缘的蔗糖酶-异麦芽糖酶复合物mRNA表达。而梓醇为黄连丸提取物的主要成分，可能也具有同样的功效。

1.4梓醇改善胰岛素抵抗

1.4.1梓醇与GLUT-4、IRs-1、IRs-1Ser307和CAP的关系GLUT-4是分布于人体脂肪、骨骼肌和心肌组织细胞内主要的葡萄糖转运蛋白，胰岛素受体底物-1(IRs-1)参与胰岛素信号传导。胰岛素通过与受体结合，激活IRs-1，发生磷酸化的IRs-1再通过与PI3K的p85调节亚单位结合，催化pllo，激活PI3K进而促进胰岛素介导的糖转运过程。IRs-l丝氨酸307(IRs-1Ser3o7)磷酸化参与胰岛素负反馈调节，它既影响IRs-1与胰岛素受体的相互作用，又使IRs-1酪氨酸脱磷酸化，影响胰岛素信号的下游传导[5]，此为糖尿病时胰岛素抵抗(IR)的主要分子机制。因此，增强胰岛素信号传导对改善IR至关重要。采用高糖联合高胰岛素诱导小鼠3T3-L1脂肪细胞建立IR模型，利用葡萄糖氧化酶法检测到培养液中葡萄糖消耗量降低，以Westem Blot法检测到GLUT-4蛋白和IRs-1蛋白表达降低和IRs-1 Ser307磷酸化蛋白表达增强。经过5 μmoL梓醇干预后，培养液中葡萄糖的消耗量显著增加，脂肪细胞中GLUT-4蛋白表达增强和IRs-1 Ser307磷酸化蛋白表达降低，但IRs-1蛋白表达无显著变化[6]。提示梓醇通过改变葡萄糖的消耗和细胞中GLUT-4蛋白和IRs-1Ser307蛋白的表达增强胰岛素信号传导进而改善IR。陈立等[7]用同样的方法再次观察到上述现象，证实梓醇增强脂肪细胞GLUT-4表达，但梓醇对C-Cb1相关蛋白(C-Cb1 related protein，CAP)表达无显著影响。

1.4.2梓醇与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的关系PPAR是一类由配体调节的核激素受体，其表达减少超过生理活化与活性的中度均与胰岛素抵抗有关系。在含或不含10 nmol/L胰岛素的条件下，由地塞米松诱导的小鼠IR脂肪细胞经5 μmoL梓醇干预后其葡萄糖消耗量和转运率较模型组明显改善，但PPARγ-mRNA的表达与模型组无差异[8]。

1.4.3梓醇与炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的关系于伟华等[9]发现糖尿病患者无论是否合并血管病变，其血清中炎症因子 IL-1β、IL-6、TNF-α 水平均明显高于健康人，而且三种炎症因子之间呈正相关。因此推测炎性因子在糖尿病及其血管并发症的发生发展过程中起重要作用，且IL-1β、IL-6、TNF-α 可作为糖尿病及其血管并发症发生发展的危险指标。炎症因子可通过介导细胞内炎症反应的信号传导，抑制脂肪细胞等胰岛素敏感细胞的IRs-l丝氨酸和酪氨酸磷酸化，进而阻断胰岛素信号传导导致IR，同样可引起脂肪组织代谢紊乱，增加外周游离脂肪酸的释放而导致IR。阴奇男等[10]观察到梓醇不仅能改善小鼠IR脂肪细胞葡萄糖的消耗，还明显减少脂肪细胞TNF-α、IL-1β、IL-6的分泌和下调脂肪细胞TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA的表达。提示梓醇通过改善炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6分泌及其mRNA的表达来增加胰岛素敏感性。

1.4.4梓醇与抵抗素Resistin的关系Resistin 是只存在于脂肪组织的多肽类细胞因子。原代培养的前脂肪组织和未分化成熟的3T3-L1细胞中没有resistin mRNA表达，但是这两种细胞成熟为脂肪细胞后则表现为resistin mRNA高表达[11]。Resistin 能够通过多种方式参与IR： ①通过控制肝糖原分解来调节糖耐量；②作为一种细胞因子，通过自分泌调节糖尿病早期功能分子，如胰高血糖素的合成，通过旁分泌降低胰岛素介导的骨骼肌的糖摄取；③影响组织内部葡萄糖转运机制而来抑制胰岛素介导的葡萄糖吸收；④通过SCOS-3抑制胰岛素受体丝氨酸磷酸化。既往研究，在胰岛素存在时纯化的resistin减少脂肪组织对葡萄糖的吸收，但有抗 resistin 抗体存在时，脂肪组织对葡萄糖的吸收显著高于基础水平时[12]。刘明等[13]研究发现，梓醇除了增加高糖高胰岛素联合诱导的鼠IR脂肪细胞糖分解量外，还抑制脂肪细胞resistin分泌及其mRNA的表达。说明梓醇改善IR与改善脂肪细胞resistin分泌和表达相关。

2梓醇对糖尿病并发症的作用及其作用机制

2.1梓醇对糖尿病肾病(DN)的作用及其作用机制糖尿病肾病是糖尿病最常见也是最严重的慢性微血管并发症之一，可引起终末期肾脏病变。氧化应激损伤、细胞因子的上调、肾脏血流动力学异常、糖代谢紊乱、遗传和环境因素等多种机制参与了糖尿病肾病的发展。生理状态下，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成和降解处于一个动态平衡状态，主要由基质金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂协同调节。高糖刺激ECM的分泌持续异常增加，将导致肾脏纤维化甚至衰竭[14]。细胞外基质在肾小球系膜的进行性蓄积被认为与糖尿病肾病的进展有密切关系[15]。因此，有效抑制ECM增殖和蓄积的疗法，有可能阻止糖尿病肾病肾小球纤维化的进展。

2.1.1梓醇改善血管紧张素Ⅱ等介导的ECM增殖、蓄积高糖增加糖尿病肾组织中的血管紧张素Ⅱ浓度，接着顺序性激活肾小球中转化生长因子-β1、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子以及结缔组织生长因子，过度表达的生长因子，尤其是转化生长因子引起下游信号Smad2/3磷酸化，导致ECM(主要是Ⅳ胶原和纤维连接蛋白)在肾小球系膜细胞增殖和蓄积[16]。因此，这些因子可作为肾组织纤维化早期的危险指标。Dong等[17]发现口服60 mg/kg和120 mg/kg梓醇可显著减少糖尿病鼠肾脏体重指数、随机血糖和糖化血清蛋白；改善血尿素氮、尿蛋白含量和肾脏病理变化；并降低皮质内血管紧张素Ⅱ，转化生长因子，结缔组织生长因子，纤维连接蛋白和Ⅳ胶原的水平，但组间血肌酐的水平无明显差异。同时观察到梓醇下调转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的mRNA表达。而口服30 mg/kg梓醇和在正常对照组加入梓醇上述效果不显著。因此，梓醇有效改善糖尿病肾组织功能和结构的早期改变与下调血管紧张素Ⅱ、转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的分泌及其mRNA的表达来减少ECM增殖和蓄积有关。

2.1.2梓醇改善胰岛素样生长因子-1(IGF-1)介导的ECM增殖、蓄积IGF-1不仅促进肾小球系膜ECM，如纤维连接蛋白和各型胶原增殖、蓄积引起肾小球基膜增厚和硬化，还抑制金属基质蛋白酶的活性，阻滞ECM降解[18]，促进糖尿病肾病发展。IGF-1 磷酸化激活下游信号通路PI3K/PKB或Akt，抑制细胞凋亡促进其分化、增殖[19]。一次性腹腔注射50 mg/kgSTZ造成大鼠糖尿病模型，且在PAS 及 PASM 染色下大鼠肾小球ECM明显增多，系膜细胞增生，基膜增厚和少数结节性肾小球硬化改变。连续腹腔注射5 mg/kg梓醇2周后上述病理改变均有不同程度减轻，这与部分下调糖尿病大鼠肾小球系膜细胞 IGF-1 和 Akt 的表达有关。但对糖尿病大鼠 24 h 尿白蛋白、尿 MA/Cre值、血肌酐、尿素氮、肌酐清除率等肾功能指标，血糖、糖化血红蛋白以及肾重/体重比值影响不明显[20]，这可能与剂量和时间窗相关。提示该剂量该时间窗下的梓醇对肾脏的保护不依赖于其降糖作用。

2.2梓醇对糖尿病脑病的作用及其作用机制

2.2.1与抗氧化应激相关糖尿病脑组织功能和结构的慢性进行性改变主要以认知功能障碍以及记忆力和智力的下降为特征。在高血糖的状态下，活性氧自由基增加，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等内源性抗氧化剂活性下降，导致活性氧自由基的清除受到抑制，增强体内氧化应激，进而或直接伤害海马和大脑皮质细胞内蛋白质、脂质和核酸而引起细胞坏死，或间接影响细胞信号传导路径和基因调节，诱导细胞凋亡。因此，氧化应激参与糖尿病脑病的发生发展。STZ诱导的糖尿病脑病鼠，常伴有随机血糖升高，GSH-Px、SOD、过氧化氢酶(CAT)活性下调和丙二醛(MDA)浓度升高，海马CA1细胞数量和神经生长因子含量下降导致神经元损害和认知功能障碍。连续灌胃予梓醇6周可下调氧化应激，减轻或阻止糖尿病神经元损伤和认知功能障碍。深入研究发现梓醇的脑保护作用对药用剂量呈依赖性，10 mg/kg梓醇已显示出明显的保护作用，随着剂量的增加，其保护作用增强。但100 mg/kg梓醇干预组海马CA1区存活神经细胞数量与正常对照组无差异。且梓醇在剂量为10 mg/kg时对血糖和体重的影响不显著[21]。因此，梓醇可通过抗氧化应激来改善糖尿病脑组织结构和功能的改变。

2.2.2与神经元Caveoolin/ MAPK /CREB信号转导通路的激活有关持续高血糖影响中枢神经系统生理功能，特别易造成空间认知能力障碍 。王璐等[22]研究发现，于小鼠腹腔注射四氧嘧啶诱导成糖尿病小鼠，其空间学习记忆能力下降和海马胰岛素受体激活的相关信号转导通路表达下调。但经过连续 15 d腹腔注射梓醇后，利用Morris水迷宫训练检测小鼠学习记忆能力，显示梓醇治疗组的学习记忆能力均明显高于糖尿病组；并利用 Western Blot 检测小鼠脑内海马学习记忆相关信号蛋白的表达，显示糖尿病组P42/P44 MAPK蛋白磷酸化水平、窖蛋白-1(Caveoolin- 1)的表达明显低于对照组，梓醇治疗后上述明显上调；糖尿病组转录因子 CREBZ 的表达明显高于对照组，梓醇治疗后CREBZ 的表达下调。而糖尿病组蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和生长相关蛋白-43(Growth Associated Protein 43，GAP -43)表达较对照组明显降低，但梓醇治疗组的表达与糖尿病组无显著性差异。提示梓醇可能通过激活神经元Caveoolin/ MAPK /CREB信号转导通路提高糖尿病小鼠空间学习记忆的能力，而非PKC-GAP -43磷酸化途径发挥神经保护作用。

2.3梓醇对糖尿病周围神经病变的作用及其作用机制IGF-1具有促进神经元修复和轴突生长、抗神经细胞凋亡或坏死和恢复神经细胞线粒体的功能改变等活性。参与糖尿病神经保护作用的机制可能与IGF-1通路有关，即通过IGF-1与IGF-1受体结合，IGF-1受体酪氨酸自动磷酸化后，顺序性激活PI3K/Akt信号通路、下游分子caspase-9，介导细胞分化、增殖和抗细胞凋亡。在糖尿病大鼠模型中，模型组和腹腔注射5 mg/kg梓醇干预2周组间大鼠的体重、血糖和糖化血红蛋白，以及反映神经电生理的运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV)和F波的最短潜伏期(minFLat)均无显著差异。而利用透射电镜观察到与正常大鼠相比，糖尿病大鼠坐骨神经有明显的髓鞘变性，梓醇干预后其有明显的改善。进一步研究发现梓醇上调IGF-1和Akt的表达，但均低于正常对照组[23]。提示糖尿病周围神经病变(DPN)的发生发展与PI3K-Akt通路被阻断相关，而梓醇对糖尿病大鼠周围神经的保护作用与上调IGF-1表达，部分改善其传导通路的活性有关，并且不影响血糖的变化。

3展望

梓醇作为一种小分子的天然药物对糖尿病及其并发症如糖尿病肾病、糖尿病脑病和糖尿病周围神经病变有一定的防治作用，具有激活内源性β-内啡肽通路、增强骨骼肌对葡萄糖的摄取、增加肝糖原的合成、减少小肠对葡萄糖的吸收、改善IR、减少ECM增殖和蓄积以及抗氧化等药理作用。这些药理作用表明梓醇在治疗糖尿病及其并发症方面有着光明的前景。因此，对梓醇作用机制做深入研究，可为糖尿病及其并发症药物的开发和糖尿病及其并发症的治疗奠定一定的基础，故其具有潜在的临床应用价值。

参考文献：

[1]Shieh JP，Cheng KC，Chung HH，et al.Plasma glucose lowering mechanisms of catalpol，an active principle from roots of rehmanniaglutinosa，in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Agricultural Food Chemistry，2011，59(8)：3747-3753.

[2]Huang WJ，Niu HS，Lin MH，et al. Antihyperglycemic effect of catalpol in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. J Natural Products，2010，73(6)：1170-1172.

[3]Deng YX，Zhang XJ，Shi QZ，et al.Anti-hyperglycemic effects and mechanism of traditional Chinese medicine Huang lian Wan in streptozocin-induced diabetic rats[J]. Ethnopharmacology，2012，144(2)：425-432.

[4]Liu L，Yu YL，Yang JS，et al.Berberine suppresses intestinal disaccharidases with beneficial metabolic effects in diabetic states，evidences from in vivo and in vitro study[J].Naunyn Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology，2010，381(4)：371-381.

[5]Tamori YM，Masugi J，Nishino N，et al. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-y in maitenance of the characteristcs mature 3T3-L1 adipocytes [J].Diabetes，2002，51(7)：2045-2055.

[6]汪忠煜，杨明炜，陈立，等.小檗碱与梓醇及其配伍对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞Glut-4、IRS-1、IRS-1 Ser307磷酸化蛋白表达的影响[J].中国药师，2008，11(10)：1142-1144.

[7]陈立，杨明炜，汪忠煜，等.小檗碱与梓醇及其配伍对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞葡萄糖转运子4蛋白及C-Cb1相关蛋白表达的影响[J].中草药，2008，39(10)：1510-1514.

[8]刘芳芳，杨明炜，王晓强，等.梓醇与小檗碱及其配伍对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞的影响[J].中草药，2007，38(10)：1523-1526.

[9]于伟华，陈丽，侯新国. 亚临床炎症与 2 型糖尿病及其血管并发症关系的研究[J].山东医药，2003，43(13)： 12-13.

[10]阴奇男，杨明炜.小檗碱与梓醇及其配伍对胰岛素抵抗 3T3-L1 脂肪细胞 TNF-α、IL-1β、IL-6 分泌和 mRNA 表达的影响[D].湖北：华中科技大学，2010.

[11]Kim KH，Lee K，Moon YS，et al. A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation[J]. Biological Chemistry，2001，276(14)： 11252-11256.

[12]周燕.脂联素、抵抗素与胰岛素抵抗的研究进展[J]. 华夏医学，2006，6(19)：1299-1301.

[13]刘明.小檗碱与梓醇及其配伍对胰岛素抵抗 3T3-L1脂肪细胞抵抗素分泌和表达的影响[D].武汉：华中科技大学，2010.

[14]Mariappan MM. Signaling mechanisms in the regulation of renal matrix metabolism in diabetes[J]. Diabetes Research，2012，2012(2012)：1-10.

[15]Kolset SO，Reinholt FP，Jenssen T.Diabetic nephropathy and extracellular matrix[J]. Histochemistry & Cytochemistry，2012，60(12)：976-986 .

[16]Chen KH，Hung CC，Hsu HH，et al. Resveratrol ameliorates early diabetic nephropathy associated with suppression of aug-mented TGF-β/smad and ERK1/2 signaling in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Chemico-Biological Interactions，2011，190(1)：45-53.

[17]Dong ZC，Chen CX.Effect of catalpol on diabetic nephropathy in rats[J].Phytomedicine，2013，20(11)：1023- 1029.

[18]Singh LP，Jiang Y，Cheng DW.Proteomic identification of 14-3-3ζ as an adapter for IGF-I and Akt/GSK-3β signaling and survivial of renal mesangial cells.International[J]. Biological Sciences，2007，3(1)：27-39.

[19]Cantley LC.The phosphoinositide3-kinase pathway[J].Science，2002，296(5573)：1655-1657.

[20]赵娟.梓醇对糖尿病大鼠肾脏IGF-1和Akt表达的影响[D].大连：大连医科大学，2009.

[21]Cheng FW，Dan QL，Hong YX，et al. Oral supplementation of catalpol ameliorates diabetic encephalopathy in rats[J]. Brain research，2010，1307：158-165 .

[22]王璐，陈冬冬，刘英，等.梓醇改善糖尿病小鼠空间学习记忆能力及其机制[C]. 中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第七届全国学术会议论文汇编.北京：2007.

[23]刘丹.梓醇在糖尿病大鼠周围神经病变中的作用及机制探讨[D].大连：大连医科大学，2006.

(本文编辑王雅洁)