中药促进缺血心肌血管新生相关生长因子的研究进展

郑 望,毛美娇,邓 兵

中药促进缺血心肌血管新生相关生长因子的研究进展

郑 望,毛美娇,邓 兵

冠心病缺血心肌血管新生的研究逐渐受到重视,成为防治冠心病的新途径,在血管新生的过程中,缺血诱导了生长因子的分泌,促进细胞生长因子的表达为诱导缺血心肌的血管新生的分子生物学基础之一,中药以其多靶点的作用方式对缺血心肌的调节作用日渐受到重视,并有了较多的研究,本文从中药单体及复方对心肌细胞生长因子的作用作一个概述。

缺血心肌;血管新生;生长因子;中药

冠心病的病理基础是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)。目前认为,稳定斑块及控制斑块危险因素、促进斑块消退曾为治疗AS的重点;心血管事件的发生率仍居高不下,研究发现AS斑块内血管新生,新生血管的未成熟及出血在斑块破裂中起重要作用,故干预冠状动脉内的血管新生及成熟在预防心血管事件中有重要的意义,也为防治冠心病提供新的思路与途径[1]。有许多生长因子如血管内皮生长因子(vascu lar endothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等能募集骨髓来源的内皮前体细胞到血管重建所需要的部位。但是,缺血诱导的血管形成往往不能完全弥补外周血管病变和动脉闭塞所引起的血流减少,并且单一的生长因子作用也不能诱导成熟稳定的血管形成,同时易出现并发症而制约了其临床应用。中医药在缺血性心脏病的治疗方面疗效肯定可改善患者症状,由于中药多成分所带来的多靶点作用,大量动物实验证实中药单体/方剂及中成药不仅可以抑制动脉粥样硬化斑块的进展,同时具有促进缺血心肌的血管新生作用,故对中药促进缺血心肌血管新生机制的研究成为关注的热点,众多学者对影响血管新生的相关细胞因子进行了大量研究,本文拟从近3年中药对缺血心肌血管新生相关生长因子的促表达作用作一概述。

1 单味药或单体的研究

1.1 黄芪 将黄芪注射液及血管内皮生长因子作用于SD大鼠胸主动脉内皮细胞,黄芪能明显促进内皮细胞增殖、细胞迁移、小管形成,具有显著的促进体外血管新生作用[2]。而黄芪的单体研究提示,黄芪多糖(APS)可能通过活化核转录因子(NF-κB)信号通路而上调VEGFmRNA表达实现[3]。黄芪总皂苷通过促进大鼠梗死心肌血管新生,增加梗死心肌边缘的微血管数(micro-vascular count,MVC)及微血管密度(micro-vascular density,MVD),可以改善大鼠梗死心肌缺血[4]。

1.2 人参 人参皂苷Rg1增加大鼠急性心肌缺血模型心肌梗死边缘区心肌组织VEGF、VEGF受体、蛋白激酶以及一氧化氮的表达,减少了心肌梗死面积,增加微血管密度[5]。而人参与丹参以2∶1配伍可显著地促心肌缺血再灌注模型大鼠血管内皮细胞新生能力[]。

1.3 丹参 张淑娟等[7]研究表明,丹参注射液能使大鼠心肌梗死边缘区MVC、MVD明显增加,有促进或诱导缺血心肌血管新生的作用;可促进心肌梗死后大鼠缺血心肌VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic f-i broblast growth factor,bFGF)、PDGF的表达。丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA,TsⅡA)可促进鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)的血管增生,具有一定的促血管新生作用[8]。丹酚酸B(salvianolic acid B,SalB)干预可提高大鼠骨髓源性内皮祖细胞VEGF及基质细胞衍生因子1(SDF-1)表达起到修复血管,促进大鼠心肌组织中血管的再生作用,增加冠状动脉血流量,对心肌梗死有保护作用并能改善微循环[9]。

1.4 川芎 张淑娟等[10]研究认为川芎嗪注射液有促心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的作用,其机制可能与促进VEGF、bFGF、PDGF-β、IGF-1的表达有关。

1.5 三七总皂苷 研究显示[11],三七皂苷R1可促进心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用。微小RNA-21参与了新生血管内膜的形成[12],三七总皂苷(total saponis of panax notoginseng,PNS)有促进心肌梗死后VEGF和miRNA-21表达、促进血管新生和缩小梗死面积的作用[13]。

1.6 其他单体 葛根素具有增加心肌梗死大鼠缺血心肌微血管密度,促进大鼠心肌梗死边缘区VEGF mRNA的表达[14]。有研究认为白藜芦醇可促进兔急性心肌梗死后心脏血管新生及冠脉侧支循环形成,其机制可能与其诱导缺血心肌上调VEGF、血管紧张素1 (Ang-1)表达有关[15];白藜芦醇能明显增加兔急性心肌梗死边缘区微血管密度及VEGF-A、IGF-1、bFGF的表达,尤其介导IGF-1高表达[16]。另有研究报道[17]红景天苷可促进心肌梗死大鼠心肌组织胞浆中VEGF蛋白的表达。

2 复方的研究

2.1 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤可通过上调缺血心肌的局部VEGF蛋白表达,提高一氧化氮(NO)水平诱导内皮祖细胞迁移至缺血区,促进血管新生,进而改善缺血坏死[18,19]。

2.2 益气活血方 胡国恒等[20,21]研究认为,由黄芪、当归、川芎、丹参组成的益气活血方可能通过促进Ang-1、肝细胞生长因子(HGF)、抑制血管紧张素2 (Ang-2)的蛋白表达,促血管新生,从而达到增加心脏侧支循环,抗心肌缺血的作用。

2.3 养心通脉片 养心通脉片为中国近代名医秦伯未老先生治疗动脉粥样硬化的经验方,由人参、丹参、枳实、泽泻、桂枝等按照一定的比例组成。养心通脉有效部位方(active principle region of Yangxing Tongmai Formula,apr-YTF)是由养心通脉方原方中综合提取的人参皂苷、丹参酮ⅡA、人参多糖、总生物碱、总挥发油等有效成分部位配伍制成,apr-YTF能促进急性心肌梗死SD大鼠模型心肌组织中CD34+细胞、Ⅷ因子、血管内皮生长因子受体(Flk-1)、VEGF、bFGF的分泌,促进血管新生,促进大鼠外周血间质干细胞(MSCs)归巢于急性梗死的心肌,有利于急性梗死心肌的修复[22]。

2.4 芪丹通脉片 芪丹通脉片组成为黄芪、当归、丹参、红花、桂枝。周大伟等[23]研究提示芪丹通脉片含药血清对鸡胚绒毛尿囊膜模型血管新生的促进作用,促进内皮细胞生长,增加细胞周期中S期细胞数,上调VEGF的表达。衣慧等[24]研究提示芪丹通脉片可改善梗大鼠气虚血瘀的症状,增加心肌梗死边缘区新生血管数和微血管密度,活化缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)信号,调控HIF-1αmRNA及VEGF mRNA的表达。

2.5 芎芍胶囊 陈宇宁等[25]研究了芎芍胶囊(川芎、赤芍)促进心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生、提高心肌梗死大鼠心肌组织中外源性VEGF、bFGF的表达,提高心肌梗死大鼠心功能,保护心肌缺血性损伤的作用。

3 总 结

血管新生是指在原有血管上通过内皮细胞的出芽、迁移、增殖而形成新的血管,细胞的募集与基底膜的形成是新生血管成熟的标志,调节血管的新生及成熟有关的生长因子有多种,VEGF相关研究较为丰富,在来自有临床症状患者的斑块与无症状者的斑块比较中提示前者VEGFR-1及VEGFR-2的mRNA表达显著增加[26],单纯VEGF诱导的血管不成熟,且不稳定斑块存在VEGF过表达的情况[27]。bFGF也是在心脏和肢体的治疗性血管新生中研究较多的生长因子,单纯bFGF诱导的血管未能成熟及稳定,bFGF可通过NF-κB的激活上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达在斑块的病理病变中发挥作用[28]。VEGF-A和FGF-2协同作用促进新血管形成及成熟,其机制主要是通过增强内源性PDGF-B-PDGFRβ信号传导途径来完成的[29]。PDGF起初是从血小板中分离的;Lu等[30]的研究证明PDGF-BB和bFGF联合应用可以协同促进血管新生,形成稳定的新血管并改善心脏的功能。HGF可与受体c-Met结合在缺血性心脏病中表达发挥作用,在各种血管新生和动脉形成的模型中,HGF具有明显的促血管新生和促动脉形成作用,并且与VEGF的共同作用相关[31]。

生长因子可以促进血管形成,对缺血心肌的血管新生及重运的建立有重要的作用,但单一细胞因子不能建立稳定有效的血管网,并可能引起严重的并发症,需要不同生长因子的组合来建立成熟稳定的血管网,重组生长因子全身应用时的副反应不容忽视,中医药在促动脉粥样硬化斑块的稳定及促缺血心肌血管新生方面做了大量工作,多项研究提示促血管新生可能是中药治疗冠心病的另一机制;但目前多局限于单方或单药的机制探讨,且多为动物实验研究,实验设计缺乏严密性,观察指标较为简单,存在值得推敲的地方,系统深入缜密的研究尚较为缺乏,这与中药复方研究的困难性有关,也与缺血心肌模型及载体相关,在治疗冠心病的有效中药中系统筛选有促血管新生的药物,并深入研究其作用机制,为中药临床应用提供实验室证据及指导。

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R541 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.022

1672-1349(2015)06-0770-04

2014-12-09)

(本文编辑郭怀印)

上海中医药大学附属龙华医院(上海200032)

,邓兵,E-mail:dengbing82@sina.com