高血压发病相关miRNAs 的研究进展

宁冰冰,陈 瑜,张 腾

·综述与进展·

高血压发病相关miRNAs 的研究进展

宁冰冰1,2,陈 瑜1,2,张 腾1,2

高血压是心血管事件的重要危险因素,常引起严重的心、脑、肾并发症。目前已有多项研究证实,miRNA在高血压的发生发展过程中具有重要作用,包括对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过激反应,血管内皮的功能紊乱,血管平滑肌,细胞膜离子通道的影响等。对于其作用机制的研究可为开发新型高血压的靶向药物提供新的思路和希望,本文将着重对高血压相关miRNAs的研究进行综述。

高血压;miRNA;发病机制

高血压是心血管事件的重要危险因素,常引起严重的心、脑、肾并发症,影响着全球20%～50%的成年人[1],目前我国约有2亿高血压患者,每5个成年人中就有1人患高血压,约占全球高血压总人数的1/5,全球每年有接近760万的患者死于该病,尽管其治疗已经取得了很大进展,但仅有不到30%的高血压患者得到了有效控制。高血压是环境因素和遗传因素相互作用导致的一种复杂性疾病,其发病机制迄今尚未完全阐明,对于其发病机制和治疗药物的研究一直是医药界的重点课题。

近年来,作为表观遗传学的重要组成,miRNA调控参与高血压发病机制的研究报道为高血压发病新机制的探索开启了新的亮点。目前已有多项研究证实, miRNA参与调节高血压发病的多个环节,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过激反应,血管内皮的功能紊乱,血管平滑肌,细胞膜离子通道的影响等。对于高血压发病中miRNA作用机制的研究和作用靶点的确定可为开发新型高血压的靶向药物提供新的希望,也为高血压的治疗提供新思路。

1 miRNA概述

微小RNA(microRNA,miRNA)是一种内源性非编码单链小分子RNA,其长度约为20 nt～23 nt(核苷酸),作用于靶基因mRNA分子的3′端非编码区域(3′-untranslated region,3′-UTR),负性调控mRNA的翻译或直接降解靶mRNA参与许多重要的生物进程。同一个miRNA可作用于多个靶基因,同一个靶基因也可被多个miRNA调控[2],受miRNA调节的靶mRNA数量可能占人类基因组的1/3以上。

近年研究表明,miRNA在细胞增殖、凋亡、新陈代谢、细胞分化和形态发生中起着重要作用[3],并参与多种生理病理过程,如炎症、免疫反应、肿瘤的发生以及心律失常、心肌肥厚和心力衰竭等心血管疾病[4]。越来越多的研究揭示,miRNA参与了高血压发病的多个病理过程,在高血压的发生发展中可能发挥着重要的调控作用。

2 高血压相关miRNA

2.1 miRNA对RAAS的调控作用 RAAS是由肾脏和肝脏分泌的一组相互作用又相互调节的激素与受体系统,在高血压的调节中起着关键性作用,RAAS的过激反应是高血压的主要病理因素,miRNA已被证明与RAAS有所关联。血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡreceptor type 1,AGTR1)是血管紧张素Ⅱ最重要的受体,mi R-155在21号染色体上,21号染色体如若三体化,往往出现血压降低,在21号三体的患者中, AGTR1蛋白的表达水平被降低,mi R-155水平会上调[5],提示mi R-155可通过对21号染色体的调控影响血压的水平,且mi R-155与血压呈显著负相关。mi R-155还可作用于AT1R基因,抑制hAT1RNA的表达,该调控与AT1R基因的SNP有关,SNP位点rs5186与高血压有着密切的联系,rs5186的等位基因表现为1166C和1166A两种形式,当等位基因表现为1166A时,mi R-155能很好地与AT1R基因mRNA的3′-UTR结合而抑制该基因的翻译过程,这类人群不易患高血压[6]。动物实验和临床研究中均发现[7]miR-132和miR-212参与了AT1R信号通路,高血压时miR-132和miR-212升高,AT1R阻滞剂降压的同时还可降低miR-1 3 2和miR-2 1 2的表达。miR-124和miR-135a参与调控盐皮质激素受体基因NR3C2(nuclearreceptorsub-family 3,group C, member 2),能在不影响mRNA水平的基础上独立地抑制NR3C2的翻译,进而影响RAAS的调整和血压的调节[8]。人血管紧张肽原(humen Angiotensinogen, hAGT)基因与原发性高血压的发生有关,其存在SNP位点rs7079,其等位基因表现为11525C和11525A, miR-31和miR-584易与11525C的3′-UTR结合,进而下调hAGT的基因和蛋白水平[9],为高血压的治疗提供新的证据。实验发现[10],miR-181a表达减少促使交感神经过度活跃以及诱导肾素合成,进而引起小鼠高血压形成。11β羟化酶CYP11B1基因和醛固酮合酶CYP11B2基因促进皮质醇和醛固酮合成酶的生成,miR-24与CYP11B1和CYP11B2mRNA的3′-UTR结合调控皮质醇和醛固酮的生成[11],这与高血压形成密切相关。TASK-2通道的低表达是醛固酮腺瘤的标志[12],hsa-miR-23和hsa-miR-34通过下调TASK-2的表达使产醛固酮腺瘤细胞分泌大量醛固酮,这可能是原发性醛固酮增多症致高血压的机制之一。

2.2 miRNA对血管内皮细胞的调控作用 内皮功能紊乱时,血管舒张因子分泌减少,血管收缩因子分泌增加,使外周血管强烈收缩,外周阻力明显增加,促进高血压的发生发展。研究表明miRNA与血管内皮细胞功能紊乱以及高血压密切相关。miRNAs-16,21,126与高血压早期发展有着密切的关系,且进一步发现血管内皮生长因子(VEGF)表达增加,Bcl-2则表达减少,推测miRNAs-16,21,126可调节血管生成和凋亡之间的平衡,从而影响高血压血管内皮功能,进而调节血压[13]。27nt-miRNA可抑制血管内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和SP-1mRNA和蛋白的表达,进而影响血管内皮细胞的增殖[14]。miR-126是内皮细胞含量最多的miRNA,可调控血管生成信号通路以维持血管的完整性,参与内皮细胞的修复,减少动脉粥样硬化的形成[15],它的表达与高血压密切相关[16]。一氧化氮(NO)灭活增强及其生物利用度降低所致内皮功能障碍是原发性高血压的重要发病机制之一,L-精氨酸转运体1(SLC7A1)基因参与了NO的代谢,其3′端非翻译区(3′-untranslated region,3′-UTR)有3个～4个miR-122潜在结合位点,当3′-UTR与miR-122结合,就可能引起基因表达的抑制,导致SLC7A1的水平下降和内皮功能紊乱[17]。

2.3 miRNA血管平滑肌细胞的调控作用 各种因素的刺激使血管平滑肌异常增殖和凋亡,血管的顺应性下降,阻力增加,导致血压升高。miR-221和miR-222参与血管平滑肌的增殖,AngⅡ通过调控两者的转录物lncRNAs(long noncoding RNAs)调节平滑肌细胞对AngⅡ刺激的反应,进而影响动脉粥样硬化和高血压的形成[18]。miR-145能直接控制平滑肌的增殖、凋亡,miR-143和miR-145能调控多种细胞骨架元件和血清响应因子(serumresponsefactor,SRF)的表达,在血管平滑肌细胞(VSMC)收缩表型和合成表型的转换过程中发挥着至关重要的作用,它们表达水平的高低影响血管的收缩性从而影响动脉血压的变化[19]。骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)[20]信号通路可以诱导和维持VSMC收缩表型,miR-96通过抑制脚手架蛋白Trb3(Tribbleslike protein 3)的表达,调控BMP信号通路对VSMC收缩表型形成的影响。在临床试验中,高血压患者中miR-130a的含量与对照组比较差异有统计学意义,而miR-130a抑制剂能显著抑制AngⅡ的促增殖作用[21];miR-130a的类似物能抑制血管平滑肌细胞增殖和凋亡的调控基因GAX(the growth arrest-specific homeobox)的表达[22]。H2O2诱导的VSMC凋亡模型中,过表达miR-92a可直接作用于MKK4-JNK1信号通路抑制凋亡[23]。AngⅡ诱导的高血压中miR-487b显著上调,miR-487b通过下调胰岛素受体底物IRS1的表达改变血管平滑肌细胞的完整性,导致血管平滑肌细胞的损伤[24]。

2.4 miRNA对细胞膜离子通道的调控作用 血管平滑肌细胞有许多特异的离子通道载体和酶,它们共同组成细胞膜离子转运系统维持着细胞内外钠、钾和钙等离子的动态平衡。KCNQ1和KCNE1是钾离子通道的重要编码基因,其mRNA和蛋白表达受miR-133和miR-1的调控,从而影响细胞的离子转运[25]。L型钙通道等离子通道是决定血管平滑肌舒缩活性的主要离子通道,通过修饰基于miR-30a的短发夹RNA (shRNAmir)可以成功特异性的抑制平滑肌L型钙通道的表达,对心肌L型钙通道则没有影响[26]。

2.5 其他 研究发现[27],高血压患者中人类巨细胞病毒编码的血浆miRNA(HCMV-miR-UL112)表达水平升高,其抑制干扰素调节因子1(interferon regulatory factor 1,IRF-1)的翻译,使IRF-1蛋白水平下降,IRF-1表达升高会使原发性高血压患病的风险增加,所以控制病原微生物感染可能为高血压的预防和治疗提供一种新策略。约50%的原发性高血压患者存在胰岛素抵抗,胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症是高血压发生的重要病理生理基础,miR-143的增加使AKT酶受到抑制,导致胰岛素抵抗[28]。微血管稀少与高血压的发生发展有密切的关系,血管生长的“开关”Notch的配基像阿拉伯数字4一样的三角蛋白质(简称D114)可“关闭”血管生长,miR-30a可下调D114的表达,控制血管内皮尖端细胞(endothelial tip cell)进而调控高血压[29]。嗜铬粒蛋白(Chromogranin A, Chga)通过促进神经内分泌细胞的形成和储存来维持血压的平衡,miR-22可能通过减少Chga的表达使自发性高血压(SHR)大鼠血压升高[30]。

3 miRNA与高血压治疗的应用前景

近年来,科研人员利用人工合成的miRNA模拟物或抑制剂等,升高或降低病理条件下心血管组织中miRNA的表达水平,从功能获得性和功能缺失性两方面开展治疗研究[31],进一步为miRNA作为高血压的新型治疗靶点提供有力证据。然而关于miRNA在高血压复杂发病机制中的作用靶点和调节网络的研究还有待深入,此问题的阐明将为开发新型高血压靶向药物提供新思路,也将开启临床治疗的新纪元。

在“病证结合,方证对应”理念指导下,中医药对高血压病的治疗有多途径、多环节、多靶点整体整合调节的优势。miRNA有复杂的调节网络,既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达,也可以通过多个miRNAs的组合来精细调控某个基因的表达。因此,中医药防治高血压与miRNA调控相结合,可能会推动高血压发病机制的新认识。

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R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.021

1672-1349(2015)06-0767-04

2014-12-16)

(本文编辑郭怀印)

国家自然基金面上项目(No.81273960);国家中医药管理局中西医结合临床重点学科建设项目,编号:国中医药发[2009]30号;上海市高校特聘教授(东方学者)人才计划,编号:沪教委人[2010]84号、沪教委人[2011]88号;上海市浦江计划(No.11PJ1409000, 13PJ1407800);上海市中医药事业三年行动计划项目;上海市085一流学科建设科技创新支持计划(No.085ZY1212,085ZY1221)

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院(上海200437); 2.上海市中医药研究院中西医结合临床研究所

张腾,E-mail:zhangteng501@hotmail.com