氨基葡萄糖治疗骨关节炎的争议探讨

文琼芳，黄 烽（解放军总医院风湿科，北京 100853）

氨基葡萄糖治疗骨关节炎的争议探讨

文琼芳，黄 烽
（解放军总医院风湿科，北京 100853）

[摘要]骨关节炎是临床上最常见的一种关节炎，多累及下肢负重关节以及脊柱与双手小关节，容易导致关节畸形，严重影响患者生活功能。既往文献报道氨基葡萄糖可以治疗骨关节炎疼痛并改善关节结构破坏，但近年来的研究结果并不理想。本文通过回顾性分析现有研究成果，对氨基葡萄糖的作用机理、疗效和安全性进行综合分析，建议临床医生继续应用氨基葡萄糖治疗骨关节炎。

[关键词]氨基葡萄糖；骨关节炎；疗效；安全性

Discussion about the controversy of the efficacy and safety of glucosamine in the treatment of osteoarthritis

WEN Qiong-fang, HUANG Feng
(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Osteoarthritis is one of the most prevalent arthritis in our clinical practice, for which there are few effective treatment methods. Osteoarthritis commonly involves in lower limb joint, spine and small joint with both hands, leads to joint deformity, which has serious influence on the vital function of the patients. Glucosamine has been found to be effective in relieving osteoarthritis symptoms and ameliorating the destroy of joint structure. However, several literature published in recent years showed that glucosamine was no more effective than placebo for osteoarthritis treatments. Our purpose is to retrospectively analyze the pharmacological mechanism, efficacy and safety of glucosamine. The results of this review showed implicative and positive prospects for glucosamine in the managements of osteoarthritis.

[KEY WORDS] Glucosamine; Osteoarthritis; Curative effect; Safety

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床上最常见的一种关节炎，多累及下肢负重关节以及脊柱与双手小关节。既往认为OA是一种退行性疾病，随着年龄增长患病率逐渐增加，对人们生活影响不大。近年的研究证实，OA是一种炎性疾病，是累及整个关节与关节附属器的疾病，患病率高，若处理不当易导致残疾。人口老龄化、锻炼减少、肥胖人群和关节外伤的增加都是OA患病的危险因素。据2005年统计，美国手、膝、髋关节OA患者总数达到2700万，比1995年增加了600万[1]。男性和女性终生罹患症状性膝OA的危险分别达到40%、47%[2]。2002年北京OA流行病学研究显示中国人群中手、髋OA的患病率低于高加索人种（年龄标准化患病率 44.5% ~ 47% vs 75.2% ~ 85%；0.8% vs 3.8% ~ 4.5%），而中国女性人群中膝OA患病率高于高加索人种（46.6% vs 34.8%）[3]。随着该病发病率的不断增高，OA已经给公众卫生带来了沉重的负担[3]。尽管现有的OA治疗指南提出了多种治疗方法，但仍无法确定每个患者的最佳治疗方案。近年来，各种OA治疗指南中关于氨基葡萄糖有无疗效的争议越来越多，给临床医生带来了许多困惑。本文拟通过回顾一些现有的原始研究文献及荟萃分析文献，了解氨基葡萄糖在OA治疗中的作用，以期为临床合理用药提供参考。

1　氨基葡萄糖的药理作用

1.1药理机制

氨基葡萄糖（glucosamine）是一种氨基单糖，是合成糖蛋白和糖脂的必备物质并大量表达于关节软骨、椎间盘和关节液中[4]。氨基葡萄糖可从甲壳类动物的壳聚糖和甲壳素外骨骼中提取，经过硫酸化或盐酸化后变成稳定的可以口服的硫酸氨基葡萄糖（glucosamine sulfate，GS）或盐酸氨基葡萄糖（glucosamine hydrochloride，GH）[4]。氨基葡萄糖的作用最早被认为是参与透明质酸及聚氨基葡萄糖的合成，维持正常软骨结构。各种体外、体内试验研究结果显示，氨基葡萄糖除具有抗氧化、抗炎症的特点，还能抑制损伤关节软骨的基质金属蛋白酶和磷脂酶A2，防止受损软骨细胞内超氧化物自由基的产生，避免糖皮质激素对软骨细胞的损害，预防非甾体抗炎药对体内氨基葡萄糖生物合成的损害[4-5]。

1.2OA诊断与治疗指南的演变

尽管有许多临床试验显示氨基葡萄糖在不同程度上对OA治疗有效，但基于这些试验数据制定出的不同OA治疗指南却产生了一些分歧。因为目前GH的临床试验数据不足，现有指南中尚无明确的GH意见，只有关于GS的相关推荐。2003年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）膝OA治疗指南[6]、2005年EULAR髋OA治疗指南[7]、2007年EULAR手OA治疗指南[8]、2008年国际OA研究学会（OARSI）膝和髋OA治疗指南均推荐应用氨基葡萄糖[9]，而2008年英国OA成人国家临床治疗和管理指南[10]、2009年美国物理疗法协会髋关节OA临床治疗指南[11]、2012年美国风湿病协会（ACR）手、髋、膝OA治疗指南[12]等则不推荐应用氨基葡萄糖。

随着现代医学的发展，我们越来越注重循证医学证据，荟萃分析也已成为制定各种临床指南的必备工具。历年来关于氨基葡萄糖的荟萃分析结果显示其治疗效应量（ES）逐年下降[13]。现有各种争论的焦点主要在于氨基葡萄糖是否具有减轻疼痛和抑制关节结构破坏的作用。但是，对不同研究进行荟萃分析，不可避免地要面对不同随机对照试验（RCTs）存在的异质性和出版倾向性问题。因此给临床实践带来了许多困惑与争议，这些争议将促使我们重新评估氨基葡萄糖的作用。

2　氨基葡萄糖的临床疗效

GS的常用剂量为1500 mg·d-1，许多试验采用1500 mg，qd的用药方案，部分试验采用500 mg，tid的方案。一些试验结果显示氨基葡萄糖具有减轻疼痛、改善生活功能[5，14-15]、抑制关节结构破坏[16-17]的作用。例如，Pavelká等[17]进行的研究证实，长期服用GS可以阻止膝OA进展。该研究纳入了202例中重度膝OA患者，随机分为试验药物组和安慰剂（PB）组，分别长期服用GS（1500 mg·d-1）或PB。3年以后对比膝关节间隙狭窄程度，发现PB组平均关节间隙减少达– 0.19 mm[– 0.29 mm，– 0.09 mm]，而GS组平均关节间隙未见降低0.04 mm[– 0.06 mm，0.14 mm] （P=0.001）。两组之间严重狭窄（> 0.5 mm）的患者比例也有显著差异14% vs 5%（P=0.05）。

2004年，McAlindon等[18]报道，将205例膝OA患者随机分为治疗组（GS 1.5 g·d-1，101例）和对照组（PB，104例）后观察12周发现，两组间疼痛评分、僵硬评分、身体功能、止痛剂使用量等方面并无统计学差异。同时，按OA严重程度、氨基葡萄糖、非甾体抗炎药、阿片类药物史等进行分层分析后发现统计学结果并未改变，不良反应事件的数量和类型在两组之间也无差别。因此，该研究认为虽然氨基葡萄糖似乎是安全的，但在治疗膝OA的疗效上与安慰剂并无区别。值得注意的是，该研究不是由商业基金资助，而是由关节炎基金会资助，并获得了美国国家医学图书馆的支持。

2006年，Clegg等[19]研究结果显示GS和硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）在疼痛改善方面与安慰剂无显著差异。安慰剂效应在该研究中高达60.1%，而GS和CS比安慰剂的治疗反应率仅分别高3.9%、5.3%。在基线期呈中重度疼痛的患者中联合应用上述两种药物的治疗反应率明显高于安慰剂组（79.2% vs 54.3%，P=0.002），但总体比较时各组间无统计学差异。这就提示联合用药可能仅在中到重度疼痛的患者中发挥作用。随后发表的GAIT试验两年随访研究[20]结果显示，GS组、CS组和联合用药组达到20%疼痛改善的患者无统计学差异。由此得出结论，相比安慰剂而言GS和CS在改善疼痛指数和机体功能方面并无优势。GAIT试验是一篇经常被引用的文献，该试验的高安慰剂效应至今让人质疑。但在2010年论文的讨论部分，作者也指出了试验入组条件可能影响到了试验结果，包括入组时WOMAC疼痛评分过低（15 ~ 80）、参与试验者的高期望值等。

近年来，随着氨基葡萄糖相关研究的增多，许多学者进行荟萃分析总结了氨基葡萄糖的疗效。Wandel等[21]进行的一项荟萃分析，纳入了10项试验共3803例满足入选条件的患者。分析的结论认为GS单药治疗或GS联合CS治疗均不能改善OA患者疼痛和关节间隙狭窄。Wu等[22]纳入了19项RCT研究的Meta分析也认为：与安慰剂相比，氨基葡萄糖在改善髋关节OA和膝关节OA的疼痛方面并无优势。

与此同时，各种OA治疗指南关于氨基葡萄糖的争议更为激烈，甚至出现了前后矛盾的地方。例如，2010年OARSI发布的髋和膝OA管理指南[13]分析了19项关于GS和3项GH的RCT试验。该系统综述显示氨基葡萄糖可轻度减轻疼痛，ES由2008年版指南的0.61（0.28，0.95）减至2010年的0.46（0.23，0.69）。GS的ES=0.58（0.30，0.87），GH则不显著，ES=– 0.02（– 0.15，0.11）。但进一步进行检验效能检测（Egger test）时发现，GS的试验研究存在显著的发表偏倚（P=0.009），而GH相关试验因例数太少无法进行Egger检验。当纳入高质量RCT研究后，GS研究的疼痛改善量ES仅为0.29（0.003，0.57），但该结果的异质性较高（I2=84%，P < 0.000 1）。排除掉Jadad评分 < 5分的研究和一项疗效异常好的研究后，同质性变得非常好（I2=0%），但疗效也显著降低[ES=0.15，95%CI（0.03，0.27）]。在关节间隙改善方面，该指南提出有两项研究[16-17]认为GS在减轻膝OA的关节狭窄方面有轻微的作用，ES=0.24（0.04，0.43）；而另一项髋关节OA研究提示GS并无延缓关节间隙狭窄的作用，不论是总体水平还是按OA严重分组后的各亚组水平[23-24]。

2014年更新的OARSI膝OA非手术治疗指南[25]则指出氨基葡萄糖不适于改善病情。理由包括：1）两个关于氨基葡萄糖的减轻疼痛和改善生活功能的系统综述研究结果并不明确[15，21]。一篇综述认为氨基葡萄糖没有改善疼痛的效果[21]，而另一篇则认为隐蔽分组的研究中可以发现减轻疼痛的效应但并未达到统计学意义[15]。2）最新的荟萃分析[21]、美国国立卫生研究院（NIH）资助的RCT试验[19]均认为氨基葡萄糖不能减轻疼痛。3）一篇系统综述认为氨基葡萄糖和安慰剂在1年随访时关节间隙没有差异，但在3年随访时可见到轻度的疗效[26]。在独立试验和行业赞助的试验间可见到轻度的效应量差异（尤其是高质量研究）。改善疼痛的效应量则变为：0.17（0.05，0.28）[21]至0.47（0.23，0.72）[15]之间, 关节间隙狭窄降低率效应量ES=0.08（– 0.12，0.27）[26]。

3　氨基葡萄糖的不良反应

氨基葡萄糖的安全性较好，现有的临床随机试验尚无严重或致死性不良反应的报道[20]，荟萃分析的研究结果也较为乐观[21]。但有些潜在的不良反应仍需引起重视。首先，氨基葡萄糖是从贝壳类动物的甲壳素提取出来的，对贝壳类过敏的人可能会出现过敏反应[17，27]。其次，GS是一种盐类复合物，含有氯化钠[27]，常规服用GS后盐分的摄入量可达日常需要量的30%[4]，可能增加老年人高血压、缺血性心肌病、心力衰竭等心血管事件风险[17，27]。此外，有文献报道氨基葡萄糖可影响糖代谢导致胰岛素抵抗[28-29]。但一项由氨基葡萄糖制造商资助的研究并不认同该观点，认为氨基葡萄糖在健康人群、糖尿病或糖耐量受损患者都是既不影响快速血糖水平也不影响糖代谢或者胰岛素敏感性，而且与剂量无关[30]。需要注意的是，这种良好的安全性报道可能与氨基葡萄糖药物试验的治疗时间不够长有关，该结论的可靠性仍需经过严格设计的药物试验来证实。

4　关于GS临床疗效的争议与讨论

4.1争议的来源

目前，大多数氨基葡萄糖相关的药物试验报道的结论都是阴性的，其在OA治疗中的真实效益也引起了广泛争议。导致这种争议的可能原因包括：1）剂型不同。在北美地区，GS和GH都是作为食品补充剂销售。在大多数欧洲国家氨基葡萄糖是作为药品销售。因此，欧洲地区的氨基葡萄糖的制造和市场销售能被更紧密地监控。而在北美地区，氨基葡萄糖的质量差异很大[31]。有研究认为高质量的GS（制药厂生产）对膝OA治疗有效，但OTC剂型的GS质量欠佳，疗效不确切[32]。2）用法不同。大多数结果为阴性的试验用法用量是500 mg，tid[19]，而阳性结果试验的用法用量多为1500 mg，qd[16-17，33]。3）合并用药的影响。GAIT试验结果显示GS与CS的联合用药疗效优于单药治疗[21]。4）安慰剂效应。大多数试验的安慰剂效应在30%左右[33]，但GAIT试验的安慰剂效应高达60.1%。5）研究背景不同。不同试验的研究背景尤其是资金来源有可能与试验效应相关。Wandel等[21]认为行业独立试验的治疗效应低于商业资金资助的试验（P=0.02）。6）试验设计。报道氨基葡萄糖对关节疼痛具有明显疗效的研究存在一定的缺陷，如试验设计不够合理、样本量太小等[34-35]。但是，大样本的试验得出的结论几乎都是轻度疗效或无效[5，19]。

4.2成本与获益

许多临床医师在使用氨基葡萄糖时都考虑到了成本-效益比问题，这也是研究者最关注的问题之一。Black等[36]认为GS的成本-效益比取决于生活质量改善的程度。加用GS后每个质量调整寿命年增加的花费为21 335欧元。如果将质量调整寿命年的阈值设为20 000欧元/年，GS比现有治疗手段更有效的可能性是43%。如果将其调整为30 000欧元/年，则可能性上升到73%。但是与其它非药物治疗手段（如锻炼、减肥、患者教育）相比，氨基葡萄糖并不具有优势，尤其是考虑到经济负担问题。2008年Bruyere等[37]通过随访两项安慰剂-对照试验[16-17]的入组患者8年后行膝关节置换术的情况发现：相比PB组患者而言，GS组患者行膝关节置换术的相对危险度为0.43（0.20，0.92），下降了57%。另外，其中101例患者随访前一年的后续治疗费用分析结果显示GS组和PB组患者的OA治疗费用分别为：292欧元/年，605欧元/年（P=0.024）。从该研究的结论来看，GS的经济效益比，尤其是降低手术率的效果是不容忽视的。

4.3讨论

尽管现有的循证医学证据可能不足以支持氨基葡萄糖的应用，但从各种文献报道的结论来看，高质量的试验设计越来越重要。目前，因为评估手段不一致、试验设计质量参差不齐，难以评估氨基葡萄糖的实际作用。因此，我们需要设计出更科学、更合理的临床药物试验。只有保证了试验设计的科学性、合理性，才能更好的解答相关问题[5]。

虽然现有的研究对氨基葡萄糖的疗效仍存在争议，但在临床实践过程中，我们发现部分患者坚信他们从氨基葡萄糖的治疗中获益。Krogsbøll等[38]研究提示，认为获益的患者也许是因为疾病的自然病程到了一定阶段后自发缓解或者因为安慰剂效应所致。不可否认的是，这种获益可能确实存在，只是尚未被完全证实。然而现有的研究证实氨基葡萄糖的安全性很好。从实用主义的角度出发，只要患者能够感到获益且身体不受伤害，我们都应该考虑继续应用。此外，现有的改善OA病情的药物试验都是在关节结构破坏已经很严重的患者中进行的。氨基葡萄糖在这种炎症晚期的作用可能不足以抑制病情进展。如果我们在关节结构尚未达到不可逆转的破坏前进行干预，效果可能更好。不过，我们必须先确定OA这种疾病的早期特征，并针对性的采取一系列的干预措施。也许，在不久的将来，通过严格的试验设计我们会发现氨基葡萄糖在OA早期阶段的应用前景。

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收稿日期：（2015-01-22 修回日期：2015-05-05）

[作者简介]文琼芳，男，医师，主要从事风湿病方面的工作。E-mail：mgwind@163.com

[通信作者]黄烽，男，主任医师，主要从事风湿病方面的工作。E-mail：fankfhuang@126.com

[基金项目]国家科技部支撑计划课题（2014BAI07B05）

[中图分类号]R97

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0246 – 05