前列腺癌根治术后切缘阳性临床意义的研究进展

陈晓东 叶小磊 翁国斌

●综 述

前列腺癌根治术后切缘阳性临床意义的研究进展

陈晓东 叶小磊 翁国斌

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围其病死率已经上升至男性恶性肿瘤的第6位[1]，而在欧美国家其病死率远高于这个水平。2014年美国有23.3万人诊断为前列腺癌，已超过肺癌成为该国男性最常见的恶性肿瘤[2]。虽然我国前列腺癌发病率低于欧美国家，但是近几年也呈现出上升的趋势，而且发病越来越年轻化。在我国一些大城市，前列腺癌的发病率增加较快，据统计从1985至1995年的10年中，北京城市人口的前列腺癌发病率增加了约2.3倍[3]。前列腺癌患者的5年生存率相对较高，因此前列腺癌根治术仍是治疗前列腺癌的主要方式。前列腺癌根治术后切缘阳性是影响术后患者预后的主要问题之一，它不仅增加了根治术后患者的病死率，二次治疗所产生的费用也给患者带来严重的经济负担，本文将对近几年关于前列腺癌根治术后切缘阳性临床意义的研究作一综述。

1 前列腺解剖特点与前列腺癌根治术后切缘阳性

前列腺癌根治术后切缘阳性的发生与前列腺解剖特点关系密切。前列腺为男性生殖器附属腺中最大的实质性器官，位于盆腔深部，前侧与耻骨后间隙相邻，外下侧被肛提肌托起，后侧邻近直肠下段前壁，由直肠膀胱筋膜相隔，底部与精囊腺、输精管壶腹及膀胱颈相连，尖部连于尿生殖膈上筋膜。因前列腺与周围组织毗邻，增加了前列腺根治术中完整切除前列腺的难度，并一定程度上增加了切缘阳性的发生概率。

2 前列腺癌根治术后切缘阳性的概念与形成原因

早期人们认为前列腺癌根治术后切缘阳性是指肿瘤离前列腺癌标本切缘≤1mm[4]，目前学者普遍认为切缘阳性是指手术切除标本进行墨染固定后在切除标本的墨染缘发现肿瘤细胞[5]。引起切缘阳性的原因有：（1）肿瘤浸润至前列腺包膜外，而手术时前列腺切除范围未能包含整个肿瘤，这常常与以下两个原因有关：①为了保留血管神经束，外科医生在手术过程中往往会减少切除范围；②前列腺癌浸润至包膜外后可能诱导前列腺周围结缔组织增生，外科医生在术中对局限性前列腺癌的判断产生误区，增加切缘阳性发生的风险。（2）肿瘤局限在包膜内，但手术切除范围过小，通常为手术时误切入包膜引起[6]，也有部分是因为术中误切开前列腺包膜与前列腺周围筋膜，致使标本中缺失了部分包膜与筋膜，病理医生从而误认为墨染边缘含有肿瘤细胞而作出切缘阳性的诊断，具体原因需根据病理标本切缘阳性的发生部位来判定。

3 前列腺癌根治术后切缘阳性的好发部位

3.1 前列腺尖部 切缘阳性最易发生在前列腺尖部，在局限性前列腺癌根治术后切缘阳性部位中前列腺尖部约占58%，在非局限性前列腺癌根治术中占53%[7]。这与前列腺尖部解剖有关，首先前列腺尖部附近有耻骨后背血管复合体并接近血管神经束，术中分离时极易引起该部位出血影响手术视野，手术医生为了保留血管神经束常在一定程度上减少该部位的切除范围；其次前列腺尖部位置较深，位于耻骨联合下缘约2cm处，增加了手术操作难度。

3.2 前列腺后外侧 前列腺癌根治术后该部位切缘阳性率仅次于前列腺尖部，也通常与血管神经束保留过程中缩小了该部分的切除范围有关。有研究证实，该部位切缘阳性对前列腺癌生化复发的影响明显大于其他部位[8]。

3.3 膀胱颈部 关于该部位切缘阳性对患者预后的影响目前争论较多，部分学者认为若前列腺癌累及膀胱颈则属于前列腺癌pT4期，肿瘤往往已累及全身其他组织器官，单独侵犯膀胱颈的病例较少，因此若累及该部位则患者预后较差[9]。那么单独讨论该部位切缘阳性对患者预后的影响意义可能会相对较小。

3.4 直肠膀胱筋膜 直肠膀胱筋膜也容易受到前列腺癌的侵犯，故也是切缘阳性的好发部位之一。

4 易引起前列腺癌根治术后切缘阳性的相关因素

4.1 临床及病理分期 前列腺癌根治术后切缘阳性率各文献报道相差较大，但总体呈下降趋势。Han等[10]对1982至2001年超过9 000例的前列腺癌根治术后患者进行研究，切缘阳性率从40%减少到10%，这可能与泌尿外科技术的发展以及前列腺癌早期筛查手段如PSA筛查的普及使前列腺癌能早期发现和治疗有关，但是T3期前列腺癌根治术后切缘阳性率变化不大。Yossepowitch等[11]回顾性分析发现pT2期前列腺癌切缘阳性率为4%～23%，平均9%；pT3期前列腺癌切缘阳性率29%～50%，平均37%；pT4期前列腺癌切缘阳性率40%～75%，平均50%。可见肿瘤临床及病理分期与前列腺癌根治术后切缘阳性率存在明显相关性，即肿瘤临床及病理分期越差，切缘阳性率就越高。因此，对于不同分期患者手术方式的选择尤为重要，如术中是否保留血管神经束以及保留单侧或双侧血管神经束等。

4.2 手术方式 目前前列腺癌根治术的手术方式主要有开放性、腹腔镜及机器人腹腔镜前列腺癌根治术，这3种手术方式的切缘阳性率总体相似[12]，而且对于高危前列腺癌患者，即活检或最终病理结果Gleason评分≥8分、或PSA≥20ng/ml、或病理分期≥T3a的患者，上述3种手术方式的切缘阳性率也无明显区别[13]。Choo等[14]对进行开放性前列腺癌根治术与机器人腹腔镜前列腺癌根治术的亚洲人群进行了对比，发现术后切缘阳性患者的生化复发率基本相似。也有部分学者认为机器人腹腔镜前列腺癌根治术的术后切缘阳性率略高于其他两种手术方式，但在术后短期随访中切缘阳性患者的生化复发率无明显区别[15]。目前因机器人腹腔镜前列腺癌根治术开展较晚，所以绝大多数文献对于上述3种手术方式的比较尚存在随访时间短、样本量偏少等问题。

4.3 患者体型和前列腺体积 Patel等[16]对8 000例前列腺癌患者进行研究，结果认为患者肥胖和大体积前列腺为前列腺癌根治术后切缘阳性的独立预测因素。Buschemeyer等[17]认为肥胖增加了前列腺癌根治术后切缘阳性的发生率，也增加了前列腺癌根治术后生化复发的概率。另外部分学者认为小体积前列腺也容易引起术后切缘阳性，如Marchetti等[18]对行双侧神经保留的前列腺癌根治术的低风险患者（临床分期T1c以内、PSA＜10ng/ml、Gleason评分≤6分）术后切缘阳性率的研究发现，切缘阳性率与前列腺大小呈反比关系。

4.4 其他因素 如Gleason评分、术前PSA水平、前列腺肿瘤的大小都与前列腺癌根治术后切缘阳性密切相关。

5 前列腺癌根治术后切缘阳性与患者预后的关系

5.1 严重影响患者远期生存率 Wright等[19]对超过65 000例的前列腺癌根治术后患者进行研究分析发现，中位随访时间4.2年，切缘阳性患者较切缘阴性患者病死率增加2.9倍。Chalfin等[20]对约4 500例前列腺癌根治术患者的随访研究，中位随访时间10年，得出了相似的结论，切缘阳性[风险比（HR）＝1.4]明显增加前列腺癌患者术后病死率，与Gleason评分（HR＝5.7～12.6）及病理分期（HR＝2.2～11.0）相关。

5.2 增加患者的生化复发率 前列腺癌根治术后切缘阳性与生化复发密切相关[21]，切缘阳性患者5年的生化复发率达到25%～47%。目前对前列腺癌根治术后患者的生化复发没有统一的标准，部分学者认为生化复发的标准是前列腺癌根治术后PSA水平未降至0.1ng/ml以下，或者PSA下降后又升至0.1ng/ml以上。生化复发意味着有残存的前列腺组织或者局部肿瘤复发的可能，并影响患者的生存率。浸润性前列腺癌在根治术后的生化复发率远高于局限性前列腺癌，但是若局限性前列腺癌根治术后出现切缘阳性，那就意味着其生化复发率可达到浸润性前列腺癌的水平[22]。前列腺癌切缘阳性患者的生化复发率受到PSA水平、病理分期、Gleason评分以及切缘阳性部位等因素的影响，如Choo等[14]对患者生化复发的危险因素进行分级，比较切缘阳性与阴性患者间生化复发率的差异，结果发现PSA 10～20ng/ml和（或）pT2c和（或）Gleason评分7分的中危切缘阳性患者，和PSA＞20ng/ml或pT3a或Gleason评分8～10分的高危切缘阳性患者，生化复发率远高于同级别切缘阴性患者；而在生化复发低危组患者，即PSA＜10ng/ml、pT2a～b、Gleason评分＜6分的患者，切缘阳性与阴性患者的生化复发率相似，而且术后标本双侧切缘阳性患者生化复发时间明显早于单侧阳性者[23]。Leite等[22]认为切缘阳性部位以及Gleason评分与生化复发明显相关。但肿瘤标本阳性切缘的长度对于前列腺癌生化复发的意义目前存在争议，有学者认为切缘阳性的长度与术后生化复发率无明显相关性，但是也有学者认为两者相关，如Cao等[24]认为阳性切缘长度为生化复发的独立预测因素，而且T2期前列腺癌患者的生化复发与阳性切缘长度存在明显相关性。

6 前列腺癌根治术后切缘阳性的预防

6.1 提升外科医生的手术经验 外科医生的手术经验与前列腺癌根治术后切缘阳性率密切相关，有研究认为是切缘阳性的独立预测因素[25]。随着医生手术经验的提高，术后切缘阳性率明显较低。虽然目前开放性前列腺癌根治术已开展多年，各医院的泌尿外科手术技术都相当成熟，但腹腔镜前列腺癌根治术以及机器人腹腔镜前列腺癌根治术由于其开展时间较晚，目前外科医生经验尚不足。文献报道腹腔镜前列腺根治术若要将切缘阳性率降到最低，外科医生至少应完成的手术例数为200～250例[26]，而机器人腹腔镜前列腺根治术的例数须达到1 000～1 500例[27]。尤其是国内普遍存在手术医生手术例数不足及经验不足的现象，增加了术后切缘阳性的风险。

6.2 血管神经束的处理 保留血管神经束有利于患者术后的排尿控制与性功能的恢复，但是这意味着切除范围的相对缩小，从而增加了前列腺癌根治术后切缘阳性的概率，这要求手术医生在术前利用各种临床检查，如经直肠的磁共振及超声检查、前列腺穿刺活检等手段判断前列腺肿瘤的分期及位置，以便在术中更好的处理血管神经束与肿瘤之间的关系。

6.3 前列腺尖部的处理 前列腺尖部因其部位较深，手术操作较困难，常为切缘阳性最易发生的部位。因此术中在分离前列腺尖部时应注意对前列腺尖部周围组织的充分分离，暴露手术视野，如术中离断前列腺周围的肛提肌纤维可以使前列腺尿道连接部充分暴露。有学者认为前列腺尖部位于骨盆的深度为前列腺癌根治术后前列腺尖部切缘阳性的独立预测因素，因此在术前常规行磁共振测量前列腺尖部与骨盆的关系可以提供更好的手术计划，减少术后切缘阳性的发生[28]。病理医生通过锥形切除病理标本的方法也能有效减少前列腺尖部切缘假阳性的发生率。

6.4 合适手术人群的选择 患者术前的PSA水平、Gleason评分、肿瘤临床及病理分期等因素均与前列腺癌根治术后切缘阳性的发生密切相关，因此在术前应重点考虑如何选择手术人群，使患者取得最大的手术获益。

7 前列腺癌根治术后切缘阳性的治疗

7.1 辅助性放疗 辅助性放疗可以使高危前列腺癌患者（即术后切缘阳性、包膜及精囊侵犯、Gleason评分≥7分）的无生化复发生存率得到改善[29]。据统计在前列腺癌根治术后经辅助性放疗的患者5年无生化复发生存率达到52%～84%，中位生存率为68%，优于挽救性放疗的5年无生化复发生存率22%～60%以及中位生存率41%[30]。辅助性放疗在提升患者5年生存率的同时使单纯前列腺癌根治术后仍需要挽救性治疗（如挽救性放疗、内分泌治疗）的患者减少了约25.7%[31]，但其不良反应较大，如增加了患者尿毒症、膀胱颈挛缩、尿失禁等并发症发生的概率。

7.2 挽救性放疗 挽救性放疗方案对切缘阳性患者较切缘阴性患者效果更好。Kinoshita等[32]认为若患者Gleason评分8～10分、最低PSA≥0.04ng/ml、切缘阴性，则挽救性放疗效果较差。何时开始采取挽救性放疗已成为目前研究的焦点，因为当放疗前PSA＜0.4ng/ml时，行挽救性放疗只需相对较小的放疗剂量60Gy，放疗并发症尤其是3级以上的消化系统（GI）、泌尿生殖系统（GU）放疗并发症的发生率仅1%，若在放疗前PSA上升至1ng/ml时，放疗剂量则需70Gy，3级以上的GI、GU放疗并发症的发生率将达到10%[33]。

7.3 新辅助和辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗的目的是降低睾酮水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。患者术前是否应行新辅助内分泌治疗目前存在争议，有学者研究发现术前行新辅助内分泌治疗的患者尽管在术后病理分期、切缘阳性率、淋巴结转移率等与未行新辅助内分泌治疗者并无明显区别，但新辅助内分泌治疗具有缩短手术时间、减少术中出血，降低围手术期并发症等优点[34]。也有学者认为术前不应常规行新辅助内分泌治疗，因为可能影响患者术后病理分期及Gleason评分，从而影响预后判断。前列腺癌根治术后进行辅助内分泌治疗能明显降低生化复发率和患者病死率。Dorff等[35]统计的481例前列腺癌根治术病例中，术后切缘阳性率66%，经抗雄激素内分泌治疗，患者5年生存率为96%，8年生存率为88%。

7.4 联合治疗 前列腺癌长期内分泌治疗后容易继发雄激素非依赖性前列腺癌，使内分泌治疗效果减低，若单独放疗不良反应较大。放疗联合新辅助或辅助内分泌治疗较单纯放疗提高了患者无生化复发生存率、无病生存率和总生存率，有效减少了局部照射体积并提高肿瘤对放疗的敏感性，从而提高放疗效率，降低放疗的不良反应。

8 展望

前列腺癌根治术后切缘阳性被认为是术后患者生化复发的高危因素，严重影响着患者的生存率。切缘阳性的发生是多因素如患者术前的PSA水平、Gleason评分、肿瘤临床及病理分期等共同作用的结果。因此如何选择合适的手术人群、探索使切缘阳性率降至最低的手术方式以及选择最合适的针对性治疗方案都是目前泌尿外科临床上急需解决的目标。在现有针对切缘阳性临床意义的研究中普遍存在随访时间短、样本量偏少的问题，因此在未来仍需进行更深入的研究。

[1] JemalA,Bray F,Center MM,et al.Globalcancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] SiegelR,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CACancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[3] 顾方六.我国良性前列腺增生和前列腺癌发病调查[J].北京医科大学学报,2000,32(1):30-33.

[4] Zietman AL,Coen J J,Shipley WU,et al.Adjuvant irradiation after radicalprostatectomy for adenocarcinoma of prostate:analysis of freedom from PSAfailure[J].Urology,1993,42(3):292-299.

[5] Epstein J I.Incidence and significance ofpositive margins in radical prostatectomy specimens[J].Urol Clin North Am,1996,23 (4):651-663.

[6] Chuang A Y,Epstein J I.Positive surgical margins in areas of capsular incision in otherwise organ-confined disease at radical prostatectomy:histologic features and pitfalls[J].Am J Surg Pathol, 2008,32(8):1201-1206.

[7] Boorjian S A,Karnes R J,Crispen P L,et al.The impact of positive surgicalmargins on mortality following radicalprostatectomy during the prostate specific antigen era[J].J Urol,2010,183(3):1003-1009.

[8] Eastham J A,Kuroiwa K,OhoriM,et al.Prognostic significance of location of positive margins in radical prostatectomy specimens [J].Urology,2007,70(5):965-969.

[9] Spahn M,Briganti A,Capitanio U,et al.Outcome predictors of radical prostatectomy followed by adjuvant androgen deprivation in patients with clinical high risk prostate cancer and pT3 surgical margin positive disease[J].J Urol,2012,188(1):84-90.

[10] Han M,Partin AW,Chan D Y,et al.An evaluation ofthe decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series[J].J Urol,2004,171(1):23-26.

[11] Yossepowitch O,Briganti A,Eastham J A,et al.Positive surgical margins after radical prostatectomy:a systematic review and contemporary update[J].Eur Urol,2014,65(2):303-313.

[12] Tewari A,Sooriakumaran P,Bloch D A,et al.Positive surgical margin and perioperative complication rates of primary surgical treatments for prostate cancer:a systematic review and metaanalysis comparing retropubic,laparoscopic,and robotic prostatectomy[J].Eur Urol,2012,62(1):1-15.

[13] Harty N J,Kozinn S I,Canes D,et al.Comparison ofpositive surgical margin rates in high risk prostate cancer:open versus minimally invasive radical prostatectomy[J].Int Braz J Urol, 2013,39(5):639-648.

[14] Choo M S,Cho S Y,Ko K,et al.Impact of positive surgical margins and their locations after radical prostatectomy:comparison of biochemical recurrence according to risk stratification and surgicalmodality[J].World J Urol,2014,32(6):1401-1409.

[15] MagheliA,Gonzalgo ML,Su L M,et al.Impact of surgicaltechnique(open vs laparoscopic vs robotic-assisted)on pathological and biochemical outcomes following radical prostatectomy: an analysis using propensity score matching[J].BJU Int,2011, 107(12):1956-1962.

[16] Patel V R,Coelho R F,Rocco B,et al.Positive surgical margins after robotic assisted radical prostatectomy:a multi-institutional study[J].J Urol,2011,186(2):511-516.

[17] Buschemeyer W C 3rd,Freedland S J.Obesity and prostate cancer:epidemiology and clinicalimplications[J].Eur Urol,2007, 52(2):331-343.

[18] MarchettiP E,Shikanov S,Razmaria AA,et al.Impact ofprostate weight on probability of positive surgicalmargins in patients with low-risk prostate cancer after robotic-assisted laparoscopic radicalprostatectomy[J].Urology,2011,77(3):677-681.

[19] Wright J L,Dalkin B L,True LD,et al.Positive surgicalmargins at radical prostatectomy predict prostate cancer specific mortality [J].J Urol,2010,183(6):2213-2218.

[20] Chalfin H J,Dinizo M,Trock B J,et al.Impact of surgical margin status on prostate-cancer-specific mortality[J].BJU Int,2012, 110(11):1684-1689.

[21] Buda us L,Isbarn H,Eichelberg C,et al.Biochemical recurrence after radical prostatectomy:multiplicative interaction between surgical margin status and pathological stage[J].J Urol,2010, 184(4):1341-1346.

[22] Leite K R,Hartmann C,Reis S T,et al.Biochemical recurrence rates are similar for pT2-positive surgical margins and pT3a[J]. Int Braz J Urol,2014,40(2):146-153.

[23] Somford D M,van Oort I M,Cosyns J P,et al.Prognostic relevance of number and bilaterality of positive surgicalmargins after radicalprostatectomy[J].World J Urol,2012,30(1):105-110.

[24] Cao D,Humphrey P A,Gao F,et al.Ability of linear length of positive margin in radical prostatectomy specimens to predict biochemicalrecurrence[J].Urology,2011,77(6):1409-1414.

[25] Vickers A J,Bianco F J,Serio A M,et al.The surgical learning curve for prostate cancer control after radical prostatectomy[J]. J NatlCancer Inst,2007,99(15):1171-1177.

[26] Secin F P,Savage C,Abbou C,et al.The learning curve for laparoscopic radical prostatectomy:an international multicenter study[J].J Urol,2010,184(6):2291-2296.

[27] Sooriakumaran P,John M,Wiklund P,et al.Learning curve for robotic assisted laparoscopic prostatectomy:a multi-institutionalstudy of 3794 patients[J].Minerva UrolNefrol,2011,63(3): 191-198.

[28] Matikainen M P,von Bodman C J,Secin F P,et al.The depth of the prostatic apex is an independent predictor of positive apical margins at radicalprostatectomy[J].BJU Int,2010,106(5):622-626.

[29]汤钊猷.现代肿瘤学[M].3版.上海:复旦大学出版社,2011:1187.

[30] Chen C,Lin T,Zhou Y,et al.Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy:a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One,2014,9(8):e104918.

[31] Thompson I M,Valicenti R K,Albertsen P,et al.Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy:AUA/ASTRO Guideline[J].J Urol,2013,190(2):441-449.

[32] Kinoshita H,Shimizu Y,Mizowaki T,et al.Risk factors predicting the outcome of salvage radiotherapy in patients with biochemicalrecurrence after radicalprostatectomy[J].Int J Urol,2013,20 (8):806-811.

[33] OhriN,Dicker AP,TrabulsiE J,et al.Can early implementation of salvage radiotherapy for prostate cancer improve the therapeutic ratio?Asystematic review and regression meta-analysis with radiobiologicalmodelling[J].Eur J Cancer,2012,48(6):837-844.

[34] Pal S K,Ruel N,Vogelzang N,et al.Preoperative androgen deprivation therapy for localized prostate cancer:delayed biochemical recurrence in high-risk disease[J].Clin Genitourin Cancer,2014,12(3):149-154.

[35] Dorff T B,Flaig T W,Tangen C M,et al.Adjuvant androgen deprivation for high-risk prostate cancer after radicalprostatectomy:SWOG S9921 study[J].J Clin Oncol,2011,29(15):2040-2045.

2015-01-19）

（本文编辑：胥昀）

315211 宁波大学医学院（陈晓东、翁国斌，翁国斌现在宁波市泌尿肾病医院泌尿外科工作）；宁波市医学科学研究所（叶小磊）

翁国斌，E-mail：ddwgb@aliyun.com