高血压与交感神经系统的神经源性机制研究进展

徐中山

高血压与交感神经系统的神经源性机制研究进展

徐中山

摘要：高血压与交感神经系统的神经源性机制研究是解释高血压发生机制的重要假说。本研究主要对高血压与交感神经系统活性之间的相关性进行综述； 介绍增强交感神经系统活性的方法； 综述基因、体液以及代谢等因素对高血压患者交感神经活性产生的影响；阐述与交感神经系统有关的新疗法，探讨交感神经系统活性在高血压发生、发展以及治疗过程中所发挥的作用。

关键词：高血压； 交感神经系统； 神经源性机制；疗法；进展

现代人们的生活水平不断提高，随之而来的是工作压力也更大，使得心脑血管疾病的发病率与病死率逐年攀升。高血压是诱发心脑血管疾病的主要危险因素之一。目前关于高血压的发病机制存在众多假说，其中“高血压的神经源性机制”在解释高血压发生机制方面更为大部分学者所接受。大量动物实验证实，交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS) 在高血压的发生及发展过程中至关重要。目前，大部分学者致力于探索交感神经系统与高血压、高血压患者交感神经系统与基因及体液因素等的相关性研究，关于交感神经系统相关的高血压新疗法也正在探索之中。

1高血压与交感神经系统

对高血压人群及实验室内的高血压动物模型研究发现，交感神经系统不但与高血压的发生及发展密切相关，而且与血压升高的幅度直接呈明显正相关； 特别是对中青年高血压患者，当血压出现小范围上升时，血浆中去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)含量已增加，提示交感神经系统活动增强； 对因高血压诱发的靶器官损害及并发症中，也存在特征性的交感神经活动增强：交感神经可经过α与β肾上腺素能受体使高血压患者出现心肌纤维化及心肌肥厚，严重损伤心肌细胞，随着炎症反应的加重间接损伤心肌细胞[1]； 去甲肾上腺素放射性标记实验显示，临界或轻度的高血压患者其交感神经活动增强，尤其在心脏与肾脏处的交感神经活动增强更为显著[2]。在高血压伴心室肥厚患者中，左心室或右心室肥厚程度与交感神经活动增强程度之间为正相关关系； 在高血压伴心力衰竭患者中，包括轻度或中度心力衰竭在内，交感神经活动均出现增强，而且伴随心力衰竭程度的加重而增强； 交感神经活动增强可明显影响心律失常，包括期前收缩、心房颤动及室性心律失常等[3]。肾交感神经活动在血压的长期调节过程中发挥十分重要的作用，而且肾交感神经系统的过度激活被认为是产生高血压的重要因素，肾交感神经活动增强可影响肾素释放、肾小球滤过率以及肾小管的重吸收，导致血压上升； 有时肾脏交感神经活动增强未能使血管收缩时，但却能够提高肾素分泌以及肾脏钠潴留，造成血压上升[4]。动脉血管压力反射是调节心血管活动的主要机制，可反映出心脏交感神经活动状况，在高血压伴心脑血管疾病患者中，动脉压力敏感性异常，通过对动脉压力敏感性进行调节，防治高血压及其并发症已成为治疗高血压的新目标。

2评价交感神经系统活动的方法

以往研究人员曾通过血浆去甲肾上腺素含量来评价交感神经活动状况，然而血浆中的去甲肾上腺素含量既受到交感神经去甲肾上腺素释放量所影响，又与神经递质的清除效率及神经末梢再摄取等因素有关，导致此评价交感神经系统活动敏感性及特异性方法的准确性不高[5]。此外，心率也是反映交感神经系统活动的重要指标之一，不同个体之间的心率差异较大，心率增加既与交感神经系统活动增强对心脏的兴奋作用有关，又与窦房结副交感神经抑制能力降低有关，故而心率增加并不能反映出交感神经系统活动的真实状态。心率变异性的高频与低频成分变化以及高频与低频数值之比，能够体现出自主神经功能是否处于平衡状态[6]。借助微神经成像术来观察骨骼肌交感神经活动是直接评价交感神经活动的理想方法，研究显示50%的高血压患者的骨骼肌交感神经活动增加[7]。去甲肾上腺素放射性标记方法是另外一种评价交感神经系统活动的直接方法，能够测定某器官的去甲肾上腺素释放量，高血压患者心脏及肾脏去甲肾上腺素释放量明显增高[8]。

3高血压患者交感神经活动与基因的关系

近年来，在高血压研究领域中，与交感神经活动增强相关的功能基因组学研究越来越多。如果有高血压家族史的血压正常人群存在基因突变，将以直接或间接的形式影响血压、交感神经活动以及心血管系统对应激的反应。在高血压发病的候选基因中，与肾上腺素能基因家族有关的报道最多。β1、β2及β3肾上腺素能受体基因均与高血压密切相关[9]。研究发现伴有代谢综合征的高血压患者其交感神经活动增强与α1A 肾上腺素能基因多态性相关[10]；去甲肾上腺素转运蛋白基因Gly478Ser多态性与高血压之间具有密切的相关性，可削弱突触间隙的去甲肾上腺素及去甲肾上腺素转运蛋白的亲和力。编码黑皮质素3和4型受体基因不表达者，其血压普遍不高，而且血流动力学与生化指标显示交感神经活动减弱[11]。但肾酶、神经肽Y受体以及catestatin 基因突变者的血压出现上升，而且交感神经活动增强[12]。通过大量动物实验及临床研究均显示，光传感因子基因与交感神经活动的调节及血压对应激的反应性有关[13]。

4高血压患者交感神经活动与体液代谢因素的关系

近年来，在高血压相关交感神经活动与体液代谢因素的相关性研究方面也有一些新进展。内源性的内皮素1通过内皮素A受体能够提高血压正常人群与高血压人群的交感神经活动，进而提高对心血管的驱动作用[14]。在中枢神经系统中一氧化氮可抑制交感神经活动，而活性氧可激动交感神经活动，并且两者之间可相互影响，一氧化氮与活性氧生成的不平衡将提高交感神经活动，造成血压上升[15]。高血压伴糖尿病或肥胖病患者的交感神经活动增强。临床试验研究显示给予胰岛素能够增强交感神经活动，胰岛素具有舒张血管的作用，导致交感神经活动的代偿性增强，而且胰岛素还能够通过心血管系统特定的部位，使交感神经系统兴奋[16]。瘦蛋白在调控中枢与外周能量平衡方面发挥重要的作用，在上游信号转导通路中，瘦蛋白分泌增多可激活下丘脑与黑皮质素4受体，引发血浆中去甲肾上腺素与肾上腺素聚集，最终造成交感神经活动增强[17]。交感神经活动增强是代谢与心血管活动紊乱的特征性表现，尤其是肥胖患者，肥胖伴高血压与充血性心力衰竭患者的交感神经活动明显增强。体重下降与交感神经活动减弱之间互相影响，可作为肥胖患者高血压治疗的新突破口[18]。

5与交感神经系统有关的新疗法

药物治疗一直是临床治疗高血压的主要手段。随着对交感神经活动在高血压及其靶器官损害病理机制研究的不断深入，如何抑制交感神经活动已成为治疗高血压的重要突破口。

5.1与交感神经活动有关的非药物疗法非药物疗法包括低钠、高钾、高钙、高镁、戒烟、禁酒、限制体重、适度体育锻炼、适度体力劳动以及心理疗法等。锻炼及限制摄取热量能够降低体重进而抑制交感神经活动，适度降低体重能够使静息状态下全身去甲肾上腺素释放率及骨骼肌交感神经活动明显下降[19]。高血压患者肾脏交感神经活动增强，将肾脏交感神经切除后能够控制血压进一步升高。使用射频消融技术对顽固性高血压患者实施肾脏交感神经切除手术，能够部分替代降压药的作用，使近50%患者的收缩压降至140 mmHg以下[20]。通过对高血压患者开展4个月的有氧训练后发现其骨骼肌交感神经活动下降近40%，血压从145/94 mmHg 降至130/84 mmHg[21]。切除肾脏交感神经，能够使全身去甲肾上腺素释放下降 28%，使肾脏去甲肾上腺素释放下降47%，使骨骼肌交感神经活降低66%[22]。对 52 例患者实施消融术治疗显示，术后半年时实施消融术患者血压与基线( 178/76 mmHg) 相比降低32/12 mmHg，而对照组则未见显著变化(升高1/0 mmHg)，这表明实施肾交感神经消融术的效果是肯定的。通过对实施肾交感神经消融术的患者实施长达2年随访发现，在3个月、6个月、12个月、18个月及24个月时，153例患者平均血压分别下降24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg及32 /14 mmHg，这一结果验证了肾交感神经消融术对降压效果的长期有效性[19]。将电刺激仪植入颈动脉窦部位，给予颈动脉窦压力感受器持续刺激能够有效抑制交感神经活动。

5.2与交感神经活动有关的药物疗法β受体阻滞剂与中枢性抗交感神经药均属于传统类降压药，两者均可有效抑制交感神经； 血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂对血管紧张素Ⅱ起到抑制作用，进而抑制中枢与外周交感神经活动； 莫索尼定、利美尼定以及咪唑啉结合剂属于新型的交感神经抑制剂，对心脏、肾脏以及骨骼肌交感神经活动均具有理想的抑制作用，未见反跳性高血压副反应[23]。短效的钙通道阻滞剂或利尿剂均能够对交感神经活动起到一定抑制作用； 长效钙通道阻滞剂对交感神经活动则无显著的兴奋或抑制作用[24]。早期联用上述抑制交感神经活动的药物防治高血压，能够获得理想的控压效果。

6小结

交感神经系统的神经源性机制在高血压的发生及发展过程中发挥关键的作用，交感神经系统活动相关的非药物疗法与药物疗法均是治疗高血压的新突破口。但不容忽视的是，交感神经系统活动与高血压之间的确切关系仍需深入探究，交感神经系统活动相关的高血压疗法尚需大样本量临床试验加以证实。

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(本文编辑王雅洁)

收稿日期：(2014-09-11)

中图分类号：R544R255

文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.012

文章编号：1672-1349(2015)13-1505-04

作者单位：山东省东营市第二人民医院(山东东营 257335)，E-mail：bobo001123@163.com