血热证理论在皮肤科中的应用研究

2015-01-22 03:21秦万章
关键词:红斑银屑病炎症

秦万章

(复旦大学附属中山医院,上海200032)

关于血热,中医历来十分重视,是中医学理论的重要组成部分,临床应用颇广,诸多典籍著作涉及亦较多。近代对血热讨论和应用亦十分广泛和活跃,特别是在皮肤科领域中相关皮肤病血热的研究十分热烈。血热在诸多皮肤病发病学说有其一定特色,提出血热发病贯穿着诸多疾病的全过程,亦有散在造模,统计学的研究及其本质的探讨。但亦有较多争辩,其相关概念叙述,系统讨论尚少见[1-2],借此对血热证理论及其在皮肤科中的应用研究做一探讨。

1 血热证的概念

1.1 热与火同类,是物质属性之一,均为阳盛之象,故火热常混称,实际上是程度上的不同,热为火之渐,火为热之极,热甚则化火。在病理概念上一般统称热邪。《内经》关于火的具体概念有少火与壮火,五行之火与六气之火,君火与相火三对火,由此开拓了以火论医之先河。实际上百病之中,火热居多。火热为患常见于诸病。如《内经》所论病机十九条中,属火者五条,属热者四条,将近一半;河间更广其说,力倡“火热”,认为“六气皆能化火”;“五志过极,皆为热甚”;丹溪认为“火热出于脏腑”;清代温病诸家又从温热立论。一般来说,从中医理论分类有八纲之热,七情之火,六经之热,六淫之火,脏腑之热,五志之火,五气之热,五行之火,营血之热,津血之热,五色属红等论述。实际上将火从物质文化向观念文化扩展,将火热演化为中医学的一个理论概念。《内经》以少火及壮火来论说火的两重性。《素问·阴阳应象大论》以“壮火之气衰,少火之气壮,壮火食气,气食少火,壮火散气,少火生气”之论理来说明少火在正常为生理之火,能养气并促进气化;而火盛之壮火,则耗气、食气、散气,为病理之邪火。从实际情况来看有生理之热(火)和病理之热(火),中医称“正火”,与人体的正常生理活动相关;病理之火又称为邪火,或称“贼火”,是我们研究和讨论的病因和病机范围的火[3]。热有内热(内火)、外热(外火)之分,从八纲分,表热即外热,里热即内热,尚有实热和虚热,六淫之邪多为外热,七情内伤多为内热,人体直接感受的外界湿热之邪多为外热,外热可以由风寒暑湿燥化热、化火而成;过食辛辣炙煿、情志过激均可引起脏腑功能失调而化火。如肝火、心火、肺热、脾胃实热,肾阴虚内热等,此为内热,所以有“五气皆能化火”,“五志皆能化火”之说,实际上外热与内热,外火与内火在人体中均可互相转化,相辅相成的,外火可以转化为内火,内热可以转化为外热的。另外尚有“郁而化火”之说[4]。热之病理特征总结有:火性上炎,热气上腾。《尚书·洪范》篇:“水曰润下,火曰炎上……”;热为阳邪,发病骤急而热烈,蔓延迅速;热盛则干,火盛则燥;热极生风,火盛风动;热盛化火,热极生毒;热结成块,热极致瘀;热盛气衰,壮火食气;热盛伤津,火盛耗液;火毒互见,热瘀互生;火易动血,血热妄行;热灼心经,邪火扰神;火灼成痰,痰火互结;热微致痒,热甚则痛;热盛则红,热腐成脓等叙述。这些表现都体现机体功能亢盛之特色。

1.2 什么是血热?血热顾名思义是血中之热、血分之热,是指热入血中,血行加速,脉道扩张,血温升高和血液功能及物质异常改变的病理状态。血热多由于邪热入血所致,即邪热客于营血,邪热客于津血。也可由于情志郁结,五志过极化火而导致血热,亦称血分热,即血分有热。从中医的血热探源来说有两大与血有关的辨证体系,一是津液气血辨证,二是卫气营血辨证。关于营血和津血的论述:什么是营血?营是营气,是行于脉中,具有营养作用之气,因其富于营养,故称为营气。由于营气行于脉中,化生为血,营气与血可分而不可离,故常称“营血”。故《灵枢·邪客》曰:“营气者,泌其津液,注之于脉,化以为血”。营血营养全身,营血循经脉流注全身,为脏腑、经络等生理活动提供营养物质,营养全身上下内外,流行于中而滋养五脏六腑,布散于外而灌溉皮毛筋骨。什么是津血?津液也是生化血液的物质基础之一,与血液的生化与运行也有密切关系。津液生化血液,津液经孙络入血脉之中,成为化生血液的基本成分之一,起着濡养和滑利血脉的作用,故《灵枢·痈疽》曰:“中焦出气如露,上注溪谷,而渗孙脉,津液和调,变化而赤为血”是谓津血。其含义,营气或津液均是由脾胃水谷之气而化生,分布于血脉之中成为血液的组成部分而营运全身,发挥其各种生理作用。故《灵枢·决气篇》曰:“中焦受气取汁,变化而赤是谓血”。这里所受的“气”,主要指水谷中的精华之气,即“营气”或营血,这里所取的汁,即“津液”或津血,二者皆水谷之精微,入于脉中,变为红色的液体,即为血液。血的功能可以简要的包括两个方面,一是营养(因含有营气);二是滋润(因含有津液),这些都说明津血同源和营血同源的道理。总的来说,由于营气和津液同源,又津血同源,营血同源,加之津血和营血亦同源,故津血热与营血热应是同源。当然津血热与营血热在某种病理情况下亦可互称。其区别仅是病情轻重缓急之差别,一般营血热病情较重较急,而津血热病情相对平和。实际上津血和营血之热之间又互相渗透,互相促进,在病理变化上又存在相互依存、相互制约和相互为用的密切关系。若从津液气血辨证的血热来说,称津血热,其与血虚、血瘀、血燥等辨证属同一范畴,多应用于皮肤病和各种杂病,如红斑鳞屑性皮肤病,自身免疫病的辨证;关于卫气营血的血热辨证来说,又称营血热,多见于温病之传染病及病情比较急性、凶险的杂病如麻疹、猩红热、药疹、系统性红斑狼疮等,两种辨证彼此之间密切相关,它们既有联系,又有区别,临床上常交叉应用,相互补充,灵活仲裁[1]。

1.3 什么是血热证?证是指证候,即疾病发展过程中,某一阶段所出现的若干症状和舌象、脉象的概括,是对疾病所处的某一阶段的病因、病位、病性及邪正力量对比等方面情况的综合与概括。血热证是中医气血津液辨证及卫气营血辨证中血证的一个症候群,其与《新血证论》中血虚证、血燥证、血瘀证等是同一范畴的证,它们既可互相转化,又可互相重叠,血热证是一个独立的证,有其他血热特有的症候和特征,其具有津液气血、卫气营血功能之紊乱,又有津液气血、卫气营血物质基础之改变。从实际情况来看,津血营血分布全身,内输布于脏腑,外达于肌肤,因而五脏之血热,皮肤腠理、毛发爪甲之血热均与血热证相关。

2 血热证临床表现及诊断指征

2.1 临床症状

2.1.1 皮肤症状 (1)炎性红色皮疹:根据热之五色属性为红色,故各种炎性红斑、炎性红色丘疹如多形红斑、环形红斑、蝶形红斑、盘状红斑、回旋状红斑、持久性红斑、麻疹样红斑、猩红热样红斑等;红色炎性结节;炎性红肿;红色风团;红色皮肤划痕症等均归属于血热证。(2)紫癜:由于血热妄行而形成之皮下出血,有瘀点、瘀斑、血肿等。(3)毛细血管扩张:如皮肤易潮红可见面红耳赤、目赤唇红等。(4)敏感皮肤:常由于血热易引起皮肤激惹反应而发为皮肤刺激或过敏等皮肤致敏性增高等病理表现。(5)多油性皮肤:皮肤易出油、易生痤疮及脂溢性皮炎和脂溢性脱发。(6)皮损糜烂、血痂、肿胀或脓疱均与血热相关。(7)易出现皮肤同形反应阳性。

2.1.2 全身症状 (1)瘙痒:其形成称热微致痒。(2)疼痛:热极则痛之说。(3)焮热或灼热感或刺热感。(4)五心烦热:易烦躁多梦、性情急躁、心绪烦扰。(5)易发热:除可有高热外常午间发热或午后发热。如《幼科全书》称“血热者,每日以午间发热,遇夜则凉,此心热也。轻则导赤散,重则四顺饮治之。”

(6)口渴喜冷饮、恶热、口唇干焦、口苦烦渴、目赤肿痛、眼眵增多、口舌糜烂、咽喉肿痛、痰涕黄稠。(7)小便短赤、大便干结。(8)女子月经常先期而来,月经常提前1 周以上,血量多,颜色深红或紫,或经期比较长,淋漓不断。(9)易动血:血热常迫血妄行,除皮肤出血外,症常见吐衄、咳血、溺血等各种全身性出血症状,由于脏腑火热,热迫血分,络脉受伤,血不循常道而外溢,故血热证以出血和热象为主要特征。肺络伤则咳血,胃络伤则吐血,膀胱络伤则尿血,大肠络伤则便血,体表出血可见鼻衄、齿衄、舌衄、肌衄等。(10)易动风,可高热谵妄,身热灼手,夜间尤甚,伴见躁扰,甚者如狂发狂,因心主火,心主藏神,故温邪侵入血分,出现热盛动血、动风和心神方面见证。

2.1.3 脉象 血液过热则血行加速,脉搏跳动变急,故脉弦而数较多。

2.1.4 舌象 舌质红、红绛或深绛。镜面舌或地图舌;常起刺或有溃疡;苔黄而干燥或焦黄。

2.2 实验室检查 近代对血热证的研究发现,血流动力学、血液流变学,微循环异常,炎症反应指标等的改变均与血热有着紧密的关联,也可以作为临床诊断血热证的参考。

2.2.1 血液物化特性 (1)血色鲜红。(2)血温升高,皮温升高,体温升高。(3)血流增速。(4)血沉增快。(5)红细胞电泳时间延长。(6)纤维蛋白原含量增加等。

2.2.2 微循环障碍 (1)毛细血管袢扩张。(2)微血流增速等。

2.2.3 免疫反应 (1)超敏C-反应蛋白增高。(2)免疫球蛋白增高。(3)免疫复合物增加。(4)相关非特异性抗体及特异性抗体增高。

2.2.4 炎症反应 (1)血中炎症细胞增加,如嗜中性、嗜酸性细胞、肥大细胞增加等。(2)炎症细胞的组织浸润如各型淋巴细胞浸润。(3)炎症因子增加及浸润如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子、黏附分子等。2.3 诊断标准 根据皮肤红色炎症性皮疹1~2 项指征结合全身症状、脉象、舌象及实验室检查即可诊断血热证。

3 血热证的病因病机

3.1 血热证的病因 血热证的病因虽然有多种因素,如六淫 侵袭、情志过激、劳逸失度、饮食不调、理化刺激、体质因素等,但无外乎两大方面即内因与外因。内在因素首先归咎于禀赋不耐,是机体和体质的内在因素,即遗传素质的温阳之体,是发病的主要依据。若机体因情志郁结、五志过极、郁久化热伤及血分,即可导致血热证候,如七情内伤、气机壅滞、郁久化火、以致心火亢盛,因心主血脉,心火亢盛则热伏营分;或饮食过节、过食腥荤动风食物均以致脾胃失和,气机不畅,郁久化热,因脾为水谷之海,气血生化之源,功能统血而濡养四肢百骸,若因枢机不利则壅滞血生内热导致血热证;若因肝郁气滞,气滞郁久则化火,内火炽盛郁于血分而致血液机能的亢盛状态产生血热证。就皮肤病而言,由于热在血分,表现为热盛火旺,热血流窜全身,血热之邪蕴结肌肤,不得外泄,熏蒸为患,泛于肌表而发为皮肤病。在外因方面,血热证多由邪热入于血分,如外感温热病邪入血分或外感寒邪入里化热,伤及血分所致,又长时间在非常热的环境下工作,或是在炎热的季节暴晒过度或出汗过度没有补充水分久渴失水所致。另外或由于外感风邪或夹杂燥邪客于皮肤,内外合邪而发病,热壅血络,肌肤失养是皮肤病产生的根源。总结起来,血热证发病不外乎外邪和内伤,外邪主要由风、热、燥、毒、湿等外邪在体内转化而成;内伤主要为气虚、血虚、阴虚及血瘀致病,实际上都是血热证的内生机制。

3.2 血热证的病机 血热炽盛的病机,根据血热病证的特性可表现如下诸多方面:

3.2.1 阳盛 阳盛易化火,故易致血热,血热证多属阳盛则热之实性,热性病机的症证,并表现出诸多热象,有壮热,红色炎性斑疹,脉洪数之证。又血得热则行,可使血流加速,且使脉道扩张,脉络充血,故可见面红耳赤,舌色深红(即绛红)等症。

3.2.2 动血 在血行加速,脉道扩张基础上,血分有热可灼伤脉络引起出血,称为“热迫血妄行”,即血热妄行之意或称动血。如吐血、衄血、便血、尿血,皮肤紫癜、瘀斑及血肿,妇女月经过多等症。

3.2.3 扰神 血热炽盛,燔灼心经则扰乱心神。心在五行属火,心主血脉而藏神,心与血脉相通,火热性躁动,火热之邪入于营血,故血热则使心神不安,而见心烦或躁扰发狂等症。

3.2.4 伤津 血热易伤津液。热邪在内一方面迫津外泄,另一方面消灼煎熬阴津,从而耗伤人体之阴液。故血热致病,临床表现除热象显著外往往伴有皮温升高,渴喜饮,咽干舌燥,小便短赤,大便干结,皮肤粗糙、干燥、脱屑等症状。

3.2.5 耗气 人体之热靠气化而生,血热太盛,势必耗气太多,故《素问·阴阳应象大论》有“壮火食气”之说,加之血热迫津外泄,往往气随津泻,使气更耗伤,因此临床可以出现体倦、乏力、少气等气虚的症状。

3.2.6 炎上 火性炎上 火热有燔灼血液,火炎向上的特性,故火热之邪侵犯人体,其表现多在人体上部,如血热之面部丹毒,抱头火丹,红斑狼疮之蝶形红斑;血中之热上壅头部可见头痛、耳鸣、咽喉红肿疼痛,血热旺盛可致唇干舌燥,甚则口腔溃疡,糜烂如白塞氏病,干燥综合征等。

3.2.7 聚毒 热邪易致疮痈,火热之邪侵犯人体血分,可聚于局部腐蚀血肉发为疮疡痈肿、丹毒等证,故从《灵枢·痈疽》篇说:“大热不止,热盛则肉腐,肉腐则为脓……故生痈。”《医宗金鉴·痈疽总论歌》称:“痈疽原是火毒生。”都是血热聚毒所致。

3.2.8 动风 热邪易生风是指热邪侵犯人体,造成血热动风之证,易于引起肝风内动,故又称热极生风。临床上表现高热、四肢抽搐、双目上视,角弓反张等证,多见于皮肤科之重症疾病,如系统性红斑狼疮、红皮病等中枢神经系统损害等。

3.2.9 成痰 火热炽盛可引起停滞之痰,形成痰火内扰互结之势,有“痰随火而升降,痰引火而横行”之说。临床所见蒙蔽轻窍,扰乱神明,多为痰火引起。此外火邪还可煎熬津液,灼津成痰。各种良性、恶性肿疡,结节性血管炎,无名肿块多为此生。因而痰火互结,无处不生,为害甚多。

3.2.10 致瘀 历来血有受热煎熬成块之说,血热易导致血瘀,病理上易瘀热交作,瘀热为患。由于瘀血阻滞,气血津液运行不利,则脉不通畅,皮肤失养,血瘀之象环生,可见皮肤粗糙如鳞,肥厚、苔藓样变及结节损害等表现。

4 血热证的分型论治

根据中医“辨证求因,审因论治”和“辨证分型,分型论治”的观点,将血热证主要病因概括为邪、虚、瘀、毒。邪有风、热、燥、湿等邪,虚有阴虚、血虚、气虚;毒、瘀又是皮肤病中血热证的主要病因和转归,是我们所讨论的重点。关于分型,血热证有诸多类型,其治疗大法有凉血十法、清热八法之说[5],符合《素问·热论》“热者寒之”为治热准绳。《血证论》曾说:“血与火原一家,知此可言调血矣”[2]。现将皮肤科临床常见的几种分型论治作一叙说。

4.1 血热血瘀型 《医林改错》有“血受寒则凝结成块,血受热则煎熬成块”之说。血热血瘀证实际上是瘀热在血中为患。瘀热一词首见于《伤寒杂病论》,所言瘀热有二层含义,一是瘀血与热相搏,二是为郁热为瘀,即疾病发展到一定阶段,火热之邪或兼夹痰湿之邪壅于血分为患形成一种特殊的证候类别,称为瘀热相搏证,即血热血瘀证。其病位在津血、营血、脉络,病理变化为瘀热相搏,脏腑受损。一般考虑以火热之邪较甚,日久热邪深伏,热与血结,成瘀热之证。若皮肤病经久不愈,还可产生瘀热伤阴,瘀热化燥或风痰瘀热化毒之变。临床上常见发热,五心烦热,各型红斑、结节、紫癜等症。常见于皮肤变应性血管炎、血栓闭塞性脉管炎、过敏性紫癜、结节性红斑、红斑性狼疮等皮肤病。在论治方面,正如叶天士所说:“入血犹恐耗血动血,直须凉血散血。”血热为热病极期,容易出现热搏“血瘀”之证,使用凉血散血法,即凉血活血法,不但可以清消瘀热,中止血分瘀滞及动血的进展,而且可以提高机体自身活动,改善血循环。凉血化瘀法临床上常用凉血逐瘀汤、大黄蛰虫丸、三藤合剂等,常用药物有大黄、牡丹皮、丹参、红藤、鸡血藤、黄藤、水蛭、虻虫、茅根、赤芍、紫草、红花等[6]。

4.2 血热血毒型 血热血毒证又称热毒证,是热毒在血中为患,营血之热,常常是热毒炽盛、热毒交结为病理特征,其形成与转归一边是热毒炽盛,伤津耗液;邪热亢盛,炼熬血液;热盛伤阴,气血两燔;毒盛伤阴,脉络脏腑受损。从总的来看,热邪在病变过程中,可以化火化毒,内陷营血,导致营热炽盛,即血中热毒互结,产生一系列病理变化,是导致热毒血证重要致病因素和结局。某种程度上相当于西医之毒血症,严重的血热血毒证可属现代医学的弥漫性血管内凝血或前期状态,血热血毒证形成的原因在皮肤科领域内常见于生物源毒,如病毒、细菌、梅毒、虫咬或蛇蝎之毒等,光毒及药物毒等多种因素。证见病情骤急、重笃,常高热,皮损可见于泛发性红斑水肿,皮疹灼热,疼痛,严重时可动风动血,引起一系列毒性全身症状。皮肤科疾病中可见于重症药疹、光感性皮炎、植物日光性皮炎、麻疹、猩红热、化脓性银屑病、疱疹样脓皮病,各型红皮病、蛇蝎之咬伤、丹毒、痈疽等。采用凉血解毒大法,或称清热解毒法,方用犀角地黄汤、清瘟败毒饮、黄连解毒汤加减。药用犀角、羚羊角、黄连、黄芩、牡丹皮、黄藤、红藤、元参、生地、银花、知母等[1]。

4.3 血热湿热型 中医认为血热湿热证之湿热病邪是由湿邪和热邪在血中相合而成。热邪为阳邪,其性猛烈,湿邪为阴邪,其性黏滞,亦称重浊之邪。两者相合易形成胶着难分的态势,所以湿热性皮肤病较单纯血热性皮肤病病情变化更为缠绵,病情易滞留而迁延难愈。提示湿热病邪相合致病性不仅仅是两种病邪病理活性简单相加,致病过程还会通过相互改变病理活性来起作用,也就是湿热熏蒸合化的过程。证见皮疹之红肿热痛、疮疡痈疽、皮肤渗液糜烂、滋水淋漓、浸淫遍体,皮疹多由水疱、脓疱、血痂,甚则腐烂成脓之缠绵难治之症,常伴有发烧、关节疼痛、甚至头额昏胀、谵妄如狂之全身症状。如各型天疱疮、痈疽、化脓性银屑病、疱疹样脓疱疮、疱疹样皮炎、带状疱疹、泛发性湿疹、特应性皮炎等。治疗法则为凉血除湿法或清热利湿法。以龙胆泻肝汤、萆薢渗湿汤加减,药用黄芩、苦参、龙胆草、茵陈、车前草、白鲜皮、萆薢、黄柏、知母、山栀、连翘、泽泻等。

4.4 血热血燥型 《素问·玄机原病论》论燥说:“燥甚则干”,“诸涩枯涸,干劲皺揭,皆属于燥。”血燥就是血中之燥。自古就有“热盛则干,火盛则燥”之说。因此热与燥常同因同源。血热与血燥常相互结合,相合为病。《医门法律》称:“燥热则干,夫干之为害,非遽赤地千里也,有干于外而皮肤皺揭者,有干于内而精血枯涸者……。”津液亏少,内不能滋养脏腑,外不能濡润腠理孔窍,故燥热由内而生占多数,即血热血燥,或是血热内蕴,血热化燥生燥而成。症见大片红斑鳞屑、毛发枯黄脱落、自觉皮肤干燥或刺痒,甚至皮肤干裂、爪甲脆裂,口干、咽燥、唇干、舌燥、双目干涩、发热等全身症状。常见于银屑病、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、扁平苔癣、红皮病等红斑鳞屑性皮肤病。治以凉血润燥法,常用方剂有凉血润燥方、清营饮、清热调血合剂等。常用药物有鲜生地、玄参、丹皮、紫草、红藤、槐花、赤芍、白芍、首乌、玉竹、麦冬、沙参、五味子等。

4.5 气虚血热型 《血证论·阴阳水火气血论》强调血证与水火气血脏腑功能的密切关系,称“人之一身,不外阴阳二字,即是水火,水火二字即是气血,水即化气,火即化血”,认为水火气血相互维系,相互滋生制约,提出气水同病、同治和血火同病、同治的思想。认为调气是治血证的关键,提出“治血必治气”,尤其常要调理脾胃之气。又提出“气盛即是火旺”,“火为血之魂”的观点。从气虚血热证的渊源来说,有两层含义,一是气虚生火,是指元气或脏腑之气虚衰而导致的内火亢盛。气虚生火的关键主要在于脾胃气虚,其途径有脾胃气虚则升降失司,清阳不升,浊阴不降,阻塞中焦,化而为火;脾胃气虚则阴血生化不足,阴血虚而导致火旺;气虚外邪易侵袭,邪正相搏而发热生火。另一方面是“壮火食气”,由于火而导致气虚。《景岳全书》说:“血本阴精不宜动也,而动则为病;血主营气不宜损也,而损则为病。盖动者多由于火,火盛则迫血妄行,损者多由于气,气伤则无以存,故有七情而动火者······或外邪不解而热于经······或乘风热则为斑为疹。”李东垣有火与元气不两立之说,而以甘温补元气可除大热,找到了气虚发热的治疗途径。气虚血热证之临床表现常有高温不退、气短、乏力、倦怠、自汗,常易感冒等全身症状。皮肤症状多见亚急性鳞屑性红斑,皮损浮肿、风团、皮肤划痕症阳性,肌肉痠痛、肌无力、萎缩性皮肤损害、溃疡深陷等。常见皮肤病有红斑鳞屑性皮肤病亚急性阶段、荨麻疹、皮肤划痕症、皮肌炎及多发性肌炎、混合性结缔组织病、蕈样肉芽肿、大疱性表皮萎缩症等。气虚血热证的治疗大法为益气凉血法或清热补气法。方用三参三黄汤、石膏生地煎。常用药有人参、元参、丹参、黄芪、黄藤、黄芩、生石膏(重用)、生地、紫草、连翘、牡丹皮、寒水石、知母、玉竹、天冬等。

4.6 阴虚血热型“热盛伤津”、“热盛耗液”是阴虚血热发生的病因病机。阴虚内热、阴虚火旺造成阴液亏耗,实际上即是阴虚血热。阴液亏损往往导致其阳气的制约功能减弱,阳气相对偏盛而变成火热、内热,内热即血热,常见于内脏阴液不足而化火,更使伤津、伤阴、耗液。火热之邪,直接燔灼津液,或通过津液外泄,可导致津液损伤,进而引起阴精不足,津液枯涸。朱丹溪曾提出“阳常有余,阴常不足”的理论,而有“滋阴就是降火”,“降火即是滋阴”的见解,把一味黄柏称为大补丸,视为补阴药;把三黄称谓三补丸,多以清火、凉血和滋阴并用,称为滋阴观点的特色。《血证论》亦提出:“血由火生,补血而不清火,则火终亢而不能生血,故滋血必用清火诸药。”凡邪热波及血分,致使血热炽盛,伤津耗血,惟以甘寒滋其阴,才得使之火降血宁。症见各型红斑、血痂、鳞屑,皮肤灼热,两颧红赤、潮热、盗汗、口干、咽干、尿赤便干、唇干舌燥,目涩而干或红赤,五心烦热,体温常升高,有不等程度的发热,舌红少苔,或成镜面舌等。常见于系统性红斑狼疮、干燥综合征、银屑病、毛发红糠疹、药疹、各型红皮病等。凉血滋阴或清热养阴为治疗大法。常用方剂为知柏地黄汤、增液汤、凉血三黄方等。常用药物:知母、黄柏、生地、生石斛、丹皮、天花粉、黄芩、黄连、玄参、麦冬、北沙参、生黄芪、乌梅、冬虫夏草、黄藤等[7]。

5 血热证的临床研究

以上关于血热证的一般概念、病因病机、临床表现、辨证论治的讨论和叙述,这些都是宏观调控和理论探讨。血热证的实质是什么?需要结合临床采取宏观和微观研究对其本质进行探讨。又皮肤病中红斑性狼疮和银屑病是血热证的代表性疾病,与血热证有着千丝万缕的关联,因此我们从这两种疾病展开对血热证本质的研究。

5.1 红斑性狼疮与血热证 红斑性狼疮为自身免疫病之一,按其病情之轻重度波谱,可分为慢性盘状红斑狼疮(DLE)、深部红斑狼疮(PLE)、亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、系统性红斑狼疮(SLE)、重叠型红斑狼疮(OLE)及其亚型混合性结缔组织病(MCTD)等。它们都与中医血热证有着紧密的关系,其中SLE 为典型的代表性疾病。有着蝶形红斑、多形红斑等多种炎症性红斑及其病理损害为广泛性血管炎为基础的多脏器受累,是病情严重和凶险的疾病。血热证贯穿着SLE 的全过程。近年来我们对885 例SLE 中医辨证论治的观察中,一般将其分成四型论治,即(1)血热血毒型,(2)阴虚血热型,(3)气虚血热型,(4)血热血瘀型,分别采用(1)凉血调血合剂,(2)理气调血方,(3)三藤合剂,(4)三色合剂,(5)三参三黄汤,(6)上药一号方等治疗。一般观察2~5 个疗程(每8 周为1 个疗程)。治疗结果,其中789 例取得不同程度的疗效,总有效率为89.1%,显效414 例,显效率46.7%。总结起来以凉血清热为主治疗本病有以下优势。(1)可以改善SLE 的临床症状和内脏功能。如发热、五心烦热、关节疼痛、皮肤炎症性红斑损害及内脏损害;(2)可以改善一般实验室检查和免疫等指标,如血沉下降、超敏C-反应蛋白降低、抗核抗体及抗dsDNA 抗体滴度下降或转阴等;(3)可不用激素或少用激素,能减少激素和免疫抑制剂的用量和反应;(4)可改善预后,对恢复患者劳动力,降低死亡率,延长患者寿命等方面均有较好作用[8]。

对其作用机制的探讨研究包括以下几个方面:

5.1.1 γ-干拢素(IFN-γ),白细胞介素(IL)-10 及IL-17 的测定 为探讨IFN-γ,IL-10 及IL-17 在SLE 发病机制及其凉血调血法治疗的特点,收集37 例活动期SLE 和25 例经凉血调血治疗后的稳定期及34例健康对照者的抗凝血。应用ELISA 法检测血清中IFN-γ,IL-10 及IL-17 的变化,结果未经治疗的活动期SLE 患者IFN-γ,IL-10 及IL-17 均明显升高;经凉血调血治疗后的稳定期上述指标均有明显下降,接近健康对照组水平,提示凉血调血法有改善上述3 项指标的功能。已知SLE 是以多克隆B 细胞活化和产生多种抗体为特征。受累血管及脏器出现免疫复合物沉积及各种类型细胞的浸润等炎症反应,表现为Th1 细胞活性减低,Th2 细胞活性增高而导致Th1/Th2 失衡,目前Th 细胞按其功能可分为Th1,Th2 及Th17 细胞亚群。IFN-γ 作为Th1 细胞的代表因子可以促进T 细胞的分化,IFN-γ 是促炎因子,表达增高时SLE 病情即加重;IL-10 是由Th2 细胞产生的抗炎性细胞因子,在抗炎和免疫调节方面发挥作用。IL-10 可以诱导B 细胞增生分化,协助其产生自身抗体引起全身性炎症反应;IL-17 是由Th17 细胞产生的促炎性细胞因子,在调节免疫和炎症应答,调节一些组织内环境的稳定和自身免疫病的进展中发挥重要作用。由此表明炎症反应与血热证在SLE 的发病中发挥着重要作用[9]。

5.1.2 CD4+IL-9+T 细胞及CD4+EB13+T 细胞的测定笔者通过测定SLE 及健康者外周血中CD4+IL-9+T细胞及CD4+EB13+T 细胞百分比观察其含量差异并探讨其临床意义。CD4+IL-9+T 细胞及CD4+EB13+T细胞分别表达IL-9 和IL-35 细胞因子。测定结果,活动期患者外周血中CD4+IL-9+T 细胞百分比高于对照组,治疗后的稳定组低于活动组;而CD4+EB13+T细胞百分比SLE 患者的活动组低于对照组,其治疗后的稳定组接近对照组。以上测定与SLE 活动指数与血热证指标呈相应关系。已知IL-9 在多种炎症性疾病中均增高,可能发挥重要的促炎作用;IL-35是新近命名的具有抗炎作用的细胞因子,是调节性T 细胞(Treg)发挥其抑制作用的关键分子,EB13 亚基为IL-35 的特异性亚基,同时是发挥免疫负调节的重要因子,并在抑制自身免疫性疾病中发挥作用。以上研究提示代表IL-9 的CD4+IL-9+T 细胞及反应IL-35 的CD4+EB13+T 细胞,除了作为SLE 活动指标外,亦可作为SLE 血热证的指征。反映SLE血热证炎症应答的状况和新思路[10]。

5.1.3 黏附分子表达的测定 已知促炎症细胞因子活化内皮细胞使之表达黏附分子,从而增加对血循环中白细胞黏附力,使白细胞流速逐渐变慢,直至静止于血管内壁,并最终穿越血管,上述过程是多种急慢性炎症的早期步骤。采用免疫和分子生物等方法观察脐静脉内皮细胞中4 种黏附分子的表达及功能影响,研究发现肿瘤坏死因子在体外可以升高外周血单个核细胞、人脐静脉内皮细胞等细胞株及其黏附分子的表达水平,而治疗SLE 血热证著名的清热凉血药雷公藤的两种单体不但能够有效地降低肿瘤坏死因子诱导正常人和SLE 患者的外周血单核细胞(PBMC)等的细胞株及其黏附分子表达水平,而且还能够有效地降低上列人群的PBMC等表达细胞株的黏附分子的黏附穿透内皮及聚集功能。有实验还证明用清热凉血的雷公藤T4 单体可以抑制SLE 及正常人体外培养的肾小球细胞的增殖及正常人PBMC 与人脐静脉内皮细胞间的黏附能力。在研究雷公藤红素抗炎机制发现,雷公藤红素在非毒性剂量,对多种细胞因子诱导内皮细胞合成及表达黏附分子有强烈的抑制作用,并减少内皮细胞黏附白细胞能力。实验表明多种黏附分子对于血热证SLE 患者免疫发病机制起着不可忽视的作用,因此具有清热凉血的雷公藤治疗血热证SLE 的机制之一,可能就是抑制黏附分子的表达而实现的[8]。

5.1.4 调节性T 细胞、转化生长因子β1(TGF-β1)、IL-6、IL-10、IL -17、IL-1、B 淋 巴 细 胞 激 活 因 子(BAFF)、IL-21、IL-12 及IL-15 水平的测定 SLE是典型的血热证的代表性疾病,在活动期常呈现血热火旺、气血两燔、营血两燔、热毒炽盛的症候,即是前述分型的血热血毒型或血热火旺型, 静止期常表现阴虚内热、气阴两虚的症候,一般称之为阴虚血热型,为了探讨调节性T 细胞、TGF-β1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-1、BAFF、IL-21、IL-12 及IL-15 水平和SLE 辨证论治的关系。先后对其上述指标进行检测[11-15]。结果发现在血热血毒型(活动期)SLE,调节性T 细胞及TGF-β1 处于低水平,而IL-6、IL-10、IL -17、IL-1、BAFF、IL-21、IL-12 及IL-15 则明显升高;经凉血法为主治疗后,病情处于阴虚血热型(静止期)SLE,随着其活动指数的改善,上述指标亦呈相应改善。提示凉血法有改善和调整上述免疫紊乱及抑制炎症因子的作用。已知调节性T 细胞能保持自身免疫稳定和防止自身免疫反应,在维护机体免疫平衡中发挥了重要作用;TGF-β1 是一种重要的负性免疫调节因子,可作用于免疫系统的多个环节,如抑制免疫活性细胞的增殖和分化,抑制细胞因子和抗体的产生等;IL-6 是B 细胞分化因子,诱导B 细胞产生免疫球蛋白;IL-10 是一种具有多种免疫调节活性的同源双体细胞因子,可以由多种细胞产生,IL-10 能通过Th1 细胞、自然杀伤细胞(NK)等因子的合成,抑制B 细胞的凋亡、促进B 细胞分化和产生自身抗体;IL-17 是一种新发现的来源于有活性的Th17 细胞并伴随着炎症和自身免疫出现的细胞因子;IL-1 由单核巨噬细胞合成,可使SLE 的B 细胞增殖,介导B 细胞自发的产生IgG、形成免疫复合物,引起组织损伤,IL-1 还可以诱导IL-6、IL-8、TNF 等炎症因子产生,与狼疮肾炎发生有关,其活性亦与光敏感有关。BAFF 为B 细胞激活的始动因素之一,是肿瘤坏死因子家族的新成员,其具有特异性结合B 淋巴细胞诱导B 淋巴细胞增生、分化、分泌免疫球蛋白加重机体异常免疫的损伤作用;IL-21 亦有刺激B 淋巴细胞增殖、调节B 淋巴细胞功能和抗体产生的作用;IL-12 及IL-15 都是参与引起免疫功能异常、诱导T、B 细胞活化、产生自身抗体的促炎因子。这些细胞因子网络动态平衡失调可发生异常的免疫应答,促进SLE 的发生和发展。由此可知以上促炎因素与SLE 的血热证有着密切的关联。

5.2 银屑病与血热证 银屑病是一种角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润和新生血管形成为主要病理改变的慢性炎症增生性皮肤病。由于寻常型银屑病炎性红斑、丘疹及其鳞屑刮除后点状出血,皮肤病理有炎症细胞浸润和时有同形反应发生;脓疱性银屑病之大片红斑脓疱及发热等全身症状;关节炎性银屑病具有明显的关节红肿热痛等关节炎症;红皮病型银屑病有广泛而弥漫全身性炎性红斑及全身热性症状。根据这些炎症性指征可以认为银屑病与血热证密切相关。从古至今,文献记载金元时期就重视火邪致病,银屑病的火热论渐趋发展;明清时期的火热论大多医家倾向于银屑病血热、血燥发病学说;开国以来诸位前辈大师以及现代医家均崇尚银屑病的血热发病学说。如赵老[16]认为银屑病发生的关键是血热;朱老[17]认为血分有热是银屑病的发病原因,血热病机贯穿银屑病的病程始终,血热是银屑病的根本病机;近代许多医家主张血热为其主要原因或重要原因或根本原因或血热证贯穿着银屑病的全过程[18]。一般认为银屑病的病因病机在于血分受邪,常见热壅血络,燔灼肌肤,病机演变虽然复杂,但“风”、“火”、“燥”、“毒”、“虚”、“瘀”诸证无不因“血热”而起,因此“热壅血络”实为病机之重点。近年来不少研究对其证候分布,规律演变和辨证分型进行了大样本的临床研究,多崇尚血证论治,结果研究表明血热证、血燥证、血瘀证、血虚证为寻常型银屑病主要证型,其中血热证最多,占到了一半左右,而且多项随机对照临床试验表明,清热凉血法对于银屑病血热证有明确的疗效[19]。

总的来说,笔者认为银屑病是以血热证为主的血证重叠综合征,而且在不同阶段、不同病程、急性期、缓解期的表现不一,其中血热证占优势,或合并、重叠的状况。这些都是宏观的观察和研究[1]。

5.2.1 银屑病血热证与Th17 细胞及其相关因子IL-17,IL-23 及IL-22 的表达 银屑病血热证患者外周血Th-17 细胞百分比高于正常对照组;银屑病血热证患者血清中IL-17,IL-23 及IL-22 表达亦高于正常对照组。银屑病血热证患者皮损中可见Th17细胞浸润,主要集中在真皮浅层血管周围;而正常人皮损中未见Th17 细胞。以上测定的指标均与银屑病病情的严重度评分(PASI)及其血热证指征呈明显相关。经凉血清热法治疗后随着临床病情的改善,上述血中及皮损中Th17 细胞及其相关因子IL-17,IL-23 及IL-22 的表达均有下降[20-23]。现已知道Th17 细胞是一种新型的T 辅助细胞,越来越多的证据表明,Th17 细胞在自身免疫性疾病和炎症性疾病中介导免疫损伤,主要通过分泌IL-17,IL-23,IL-22 的表达等炎症因子而发挥作用。其中IL-17 是Th17 的标志性细胞因子,具有强大的致炎性,IL-17还可以协同IFN-γ 通过角质形成细胞增加前炎症细胞因子的产生,参与中性粒细胞在银屑病中的浸润。IL-23 是Th17 细胞的促进因子,增加炎症的形成。IL-23 也是银屑病重要的致炎细胞因子。IL-22是Th17 细胞分泌的另一种重要的细胞因子,可以刺激人角质形成细胞超常增生。以上研究均说明银屑病血热证与免疫炎症有着密切的关联。

5.2.2 银屑病血热证与骨桥蛋白(OPN)、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-2、IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-8细胞因子水平的表达 免疫学紊乱是银屑病发病的主要驱动因素,也是当前研究的热点。通常认为T细胞是免疫异常的主导者,在银屑病的发病机制中占据核心地位,证实参与银屑病发病的T 细胞亚群越来越多,其中包括CD4+或CD8+T 细胞Th1/Th2,Th17、Th22 以及调节性T 细胞等亚群。近年研究说明,机体固有免疫和适应性免疫紊乱均参与银屑病的发病,除T 细胞外,角质形成细胞、树突状细胞、中性粒细胞、内皮细胞、肥大细胞、基质干细胞等多种细胞也参与其中,通过表达释放膜表面分子、细胞因子、趋化因子、或以形成炎症小体、内源性危险信号等方式,在不同的阶段,以不同的机制介导银屑病的发生和发展。在银屑病血热证的研究中发现OPN、VEGF、IL-2、IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-8 等细胞因子有异常表达、且与PASI 评分和血热证指征呈相关关系,经凉血清热法可纠正血中或皮损中的细胞因子的表达水平[24-27]。前已提及T 细胞活化是银屑病发病机制中关键一步,尤其是Th1 型细胞因子占优势,导致继发性表皮角质形成细胞过度增殖及中性粒细胞浸润。OPN 主要参与细胞的趋化、聚集、黏附、增殖和迁移,信号传导等多种生物学过程,在炎症反应和自身免疫性疾病中起重要作用。OPN 是免疫细胞募集及启动Th1 型细胞免疫的关键细胞因子,能促进Th1 型细胞反应,抑制Th2 型细胞反应;新生血管形成是银屑病的主要病理特征之一,VEGF 是促进血管生长的强有力的因子之一,主要是由角质形成细胞(KC)分泌,是引起血管通透性增加和血管内皮细胞增殖,迁移及诱导血管生成和炎症反应的强有力因子;IL-2 是T 细胞的生长因子,诱导T 细胞的细胞毒性,激发自然杀伤(NK)细胞的活性并具有趋化性;IFN-γ 是一类主要的炎性细胞因子,由活化的T 细胞和NK 细胞产生,在诱发和维持银屑病炎性浸润中起着关键作用;IL-6 在炎症反应中起核心调节作用,是炎症免疫反应的重要介质,具有促进B 细胞成熟,T 细胞活化和促进KC细胞增殖等多种作用;TNF-α 是机体炎症与免疫反应应答的重要调节因子,可协助炎性细胞穿透血管壁,活化中性粒细胞与血管内皮细胞引起机体强烈的炎症反应。IL-8 是一种免疫炎性介质,为中性粒细胞和T 细胞强化学吸引物,对银屑病中性粒细胞具有强烈的趋化作用,可以促进KC 的增殖。以上诸多炎症因子的测定经研究与银屑病血热证的发生和发展有着密切的关联,通过凉血清热中药治疗,随着银屑病PASI 评分的改善,血热证指征亦相应改善,这说明银屑病血热证的本质与银屑病的炎症特性有着不可分割的关系。

5.2.3 银屑病血热证与感染因素 感染因素包括各种微生物源感染,如细菌感染、病毒感染、真菌感染等。咽喉部的链球菌感染是诱发血热证银屑病的重要因素之一,也是慢性持续存在的刺激因素。实验室研究发现,患者的淋巴细胞对a 族链球菌抗原的反应性增强,从皮损中分离出对链球菌特异性的T 细胞克隆。在银屑病血热证患者,金黄色葡萄球菌感染可使病情加重,其他感染还包括人乳头瘤病毒、巨细胞病毒、糠秕孢子菌、念珠菌等。在银屑病血热证的证候构成要素调查中,感染因素是首要因素[28]。尤其是上呼吸道感染,如咽喉炎、扁桃体炎等。随着临床采用凉血清热法治疗,随着感染病情的好转,银屑病血热证诸多症状亦有所改善。微生物源感染致病的可能机制有[29]:(1)细菌的分泌产物可能是致病的超抗原。细菌产物主要是链球菌和金黄色葡萄球菌产生的各种化脓毒素(如猩红热毒素、中毒性休克毒素、葡萄球菌内毒素、表皮剥脱毒素等)及链球菌M 蛋白、致热外毒素为超抗原引起血热证银屑病的皮损;(2)真菌壁的酵母多糖,肠道细菌的内毒素、链球菌产物通过活化补体替代途径,作用于炎症细胞。补体C5a 不仅是中性粒细胞(PMN)重要的趋化因子,而且还能促进抗原诱导的Th 细胞增殖,诱发银屑病;(3)微生物抗原,感染后的自身抗原成分的改变以及某些微生物与角质形成细胞的变异抗原经过巨噬细胞的作用后激活淋巴细胞。外源性抗原在CD4+细胞免疫反应中起作用,进入皮损前活化T 细胞,引发银屑病;内源性抗原在CD8+细胞免疫反应中起作用,在皮损局部活化T 细胞,维持或改变银屑病皮疹类型。但两者都受到易感基因的控制。

5.2.4 银屑病血热证凉血清热中草药的实验研究银屑病血热证凉血清热中草药的研究有辨证分型、中药复方、单方或有效成分治疗患者或实验研究已经作了大量工作,都证实凉血清热中草药对银屑病血热证有较好的效果。如从9 076 篇文献中医诊治银屑病的证候分类及用药规律来看[30],不仅说明银屑病血热证是主证,凉血清热亦占主导地位,其中频率高的依次有生地黄、青黛、土茯苓、丹参、水牛角、苦参、丹皮、白鲜皮、紫草、山豆根、黄连、赤芍等,凉血清热中草药的实验室研究有较多工作。(1)抑制细胞增殖。丹参、赤芍对鼠尾鳞片上皮颗粒层形成有显著的促进作用;生地、赤芍、牡丹皮、大青叶、丹参有抑制小鼠上皮细胞增殖、降低血浆内皮素-1 水平的作用;靛玉红和紫草素对银屑病体外角质形成细胞有诱导凋亡的影响;在鼠尾鳞片模型及阴道上皮模型实验中,证实丹皮、生地、银花、连翘、板蓝根、苦参、赤芍、牡丹皮、紫草、大黄有抑制上皮增生过快,纠正角化不全的作用。苦参的有效成分苦豆碱、苦参碱和氧化苦参碱对角质形成细胞均有抑制作用;丹皮的主要成分丹皮酚及芍药的主要成分芍药甙对上皮增殖均有较好的抑制作用,亦具有较好的抗炎及抗菌功能;大黄的有效成分大黄素有抑制角朊细胞增殖的作用;雷公藤的有效单体TZ93、TZ89 对小鼠动物模型的鳞片均有较好的抑制影响。(2)抗炎及免疫调控的影响 银屑病作为一种慢性炎症性及免疫相关的疾病,对于药物在抗炎、免疫调节方面的药效研究也为药物疗效及作用机制提供实验依据。雷公藤及其单体雷公藤红素、雷公藤内酯醇、萨拉子酸,丹参及其单体丹参酮、丹参素;山豆根、苦参及其单体苦参素;红藤、金银花等能显著抑制巴豆油和二甲苯所致的小鼠耳肿胀、明显拮抗小鼠皮肤毛细血管性渗出,明显抑制大鼠角叉胶性、蛋清性足肿胀以及棉球样肉芽肿组织增生。表明上述药物对炎症早期急性渗出性肿胀,毛细血管通透性增高,及炎症后期组织增殖,肉芽屏障的形成均有明显的抗炎作用。

银杏叶提取物可使银屑病患者治疗后IL-6 水平下降,提示银杏叶提取物有抑制IL-6 分泌的作用;丹参素及雷公藤红素有抑制银屑病患者皮损及皮损周围角质形成细胞中多种黏附分子(如FLA-1、ICAM-1)的表达功能;血小板活化因子(PAF)是一种磷脂类强效炎症介质,银屑病皮损中有高表达,银杏叶内脂有拮抗PAF 受体活性,从而抑制PAF 活性的表达,抑制中性粒细胞向表皮的趋化反应而治疗本病;治疗银屑病血热证有效的青黛、水牛角、金银花、赤芍、丹皮等有抑制炎性细胞因子IL-8 的作用。雷公藤有效单体TRY16 及TZ93 对IL-17、IL-23、IL-6、IL-8、IL-22 均有较好的下调功能[31-32]。

上述宏观和微观研究提示,血热证有许多炎症表现,临床上多见有皮肤炎性红斑,包括一般的红斑、丘疹、麻疹样红斑、猩红热样红斑、多形红斑、环形红斑、持久性红斑、蝶形红斑、迴旋状红斑等,且红肿热痛的现象多见。血热证又常见于各种炎症性皮肤病,除红斑狼疮及银屑病外,如皮肌炎、血管炎、药疹、光感性皮炎、接触性皮炎、丹毒、痈疽、玫瑰糠疹、红皮病等众多炎症性皮肤病。一般血象炎症细胞的活跃,各种病理的炎症浸润,包括变质性炎症、渗出性炎症和增殖性炎症,免疫测定及相关炎性细胞因子损害如白细胞介素、趋化因子、黏附分子等均呈现异常的炎性反应,提示血热证与现代医学之免疫学炎症、生物源性炎症(如细菌性炎症、病毒性炎症等)、理化刺激性炎症、变态反应炎症等炎性反应密切相关。前述血热证指标异常的患者经凉血清热法和凉血解毒法等凉血法治疗后均获得明显改善,也说明血热证的本质与炎症异常相关。凉血法有改善血热证上述异常的作用。可以这样论定,中医之血热证即是皮肤病领域现代医学之炎症。

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