梅毒细胞免疫机制研究进展

张胜佳田洪清

·综述·

梅毒细胞免疫机制研究进展

张胜佳1田洪清2∗

梅毒发病以及病程的迁延与机体细胞免疫机制有着重要关联，主要包括Th1/Th2反应的平衡，CD4＋和CD8＋T细胞，Th17和Th22，细胞因子(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)，本文对其作一综述。

梅毒； 细胞免疫

梅毒是由苍白螺旋体引起的一种慢性性传播疾病，几乎可侵犯全身各器官，产生多种症状和体征。梅毒根据传染途径分为后天梅毒(获得性梅毒)和先天梅毒(胎传梅毒)；根据不同病期，2年以内为早期梅毒(一期和二期梅毒)2年以上为晚期梅毒(三期梅毒)；根据有无临床表现，可分为显性梅毒和潜伏梅毒(隐性梅毒)。梅毒的发病机制十分复杂，免疫机制一直是梅毒发病研究的热点，尤其是在细胞免疫机制方面的研究取得了很大进展。梅毒复杂的免疫机制变化也是梅毒发病，病程迁延以及梅毒一直没有得到良好控制的重要原因之一。本文将从以下几个方面对机体免疫机制与梅毒发病之间的关联性进行阐述。

1 Th细胞的漂移

机体的T细胞免疫是清除梅毒螺旋体的主要方式，T细胞免疫的抑制也是梅毒发病、病程迁延的主要原因。1CD4＋T细胞即Th细胞在梅毒免疫过程中发挥着重要作用。Th细胞根据分泌细胞因子的不同可分为Th1和Th2细胞。Th1细胞主要介导细胞免疫应答，与DTH、CTL成熟、NK细胞的激活等有关，参与抗肿瘤病毒等作用；Th2细胞主要介导体液免疫应答，与移植物耐受、妊娠、自身免疫反应有关。21992年，外国学者Fitzgerald提出了随着梅毒病程的迁延，Th1型反应向Th2型反应迁移的学说，3后来越来越多的国内外学者对此结论进行了证实。理论上梅毒螺旋体的清除应以Th1细胞免疫为主，一旦Th1/Th2失衡向着Th2方向漂移，机体的细胞免疫必将受到抑制造成梅毒病程的迁延。梅毒患者体内Th1/Th2反应的平衡失调(克隆漂移)是造成梅毒病程迁延同时也是潜伏梅毒和血清固定形成的重要原因。国内外许多学者用实验的方法检测梅毒患者外周血中具有典型代表性的细胞因子(IL－2、TNF－α、IFN－r等代表Th1型反应；IL－4、IL－10等代表Th2型反应)在梅毒各个阶段的表达水平并对其进行统计学的差异性比较，进一步印证Th细胞的漂移学说。4，5

2 抑制性T细胞

自然存在的CD4＋CD25＋调节性T细胞可以抑制病原体的入侵，限制感染后引起的过度免疫反应，CD4＋CD25＋调节性T细胞的缺乏或功能缺陷会影响自身免疫环境的自稳定，但它的过度升高会导致机体的免疫功能低下，不利于病原体的清除。6在梅毒患者外周血中，许多研究已经证实CD4＋CD25＋调节性T细胞明显高于正常对照组且有显著性差异。7，8梅毒患者外周血中CD4＋CD25＋调节性T细胞的明显增高，造成了机体免疫力的抑制从而削弱了机体对梅毒螺旋体的抵抗力，这也许是梅毒病程迁延和病情反复的原因之一。

正常人体外周淋巴器官中，约有百分之一的外周血淋巴细胞表达αβrTCR＋而不表达CD4 CD8，这小部分细胞称为双阴性T细胞(DNT细胞)。最近的研究表明人类的DNT细胞也具有一定的免疫抑制功能，是一种新的调节免疫T细胞。从转基因小鼠中纯化的DNT细胞可清除CD8＋T细胞，系统性红斑狼疮患者DNT高于正常人，在体外激活后可产生IL－4和IL－10等抑制性细胞因子。进一步印证了人类DNT细胞在免疫方面的抑制功能。有学者通过流式细胞技术研究表明梅毒患者的DNT细胞明显高于对照组，也进一步印证了梅毒患者的免疫功能是受到抑制

的。9

3 树突状细胞

树突状细胞(DC)是迄今为止功能最强大的抗原提呈细胞(APC)，在加工处理抗原、T细胞活化、启动特异性免疫反应方面发挥着重要作用。10DC不仅可以调节T细胞反应，更是机体免疫的启动者，还可以通过调节Th1/Th2之间的平衡来调节机体的免疫状态。11研究显示DC参与了梅毒发病的免疫过程，梅毒患者中存在着Th1/Th2失衡的现象，而DC则可以通过其表型的特点，影响Th细胞的分化从而调节Th1/ Th2的平衡关系而调节梅毒患者的机体免疫功能。12DC还可与TP(梅毒螺旋体)产生相互作用。TP侵犯机体时，DC是首先接触TP的免疫细胞并对TP产生吞噬作用。反过来TP可以刺激并活化体内的DC从而提高了对淋巴细胞的刺激能力进而在梅毒的Th反应体系中发挥着重要作用。13DC作为体内重要的APC，其免疫学功能具有两重性。一方面它可以处理抗原活化T细胞产生免疫应答；另一方面它也可以抑制T细胞产生免疫耐受。DC产生什么样的免疫效应还要取决于它所处的微环境以及所识别的相关病原分子。在梅毒复杂的免疫机制网络中DC本身是否存在抑制状态以及在梅毒不同阶段病程中所发挥的具体效应还需进一步的科学研究进行探索。

4 CD4＋和CD8＋T细胞

T细胞免疫在梅毒的发病机制中发挥着重要作用，CD4＋和CD8＋T细胞的平衡和稳态在维持机体正常的免疫功能中起了重要作用。14国外学者用实验室方法检测了梅毒患者和正常人外周血CD4＋T细胞、CD8＋T细胞以及CD4＋和CD8＋T细胞之间的比值，结果发现梅毒患者外周血中CD4＋T细胞、CD4＋T/CD8＋T比值明显降低而CD8＋T细胞则明显高于正常对照组。15国内学者的许多实验研究也证实了这个结论。16梅毒患者机体内CD4＋T、CD8＋T的表达异常以及两者比值的失衡造成机体的T细胞免疫的辅助功能下降而抑制功能增加，从而造成梅毒患者机体免疫功能的紊乱和低下不利于梅毒螺旋体的清除造成病程的反复和迁延。

5 Th17和Th22

Th17和Th22是新近发现的不同于Th1、Th2具有独立功能的细胞亚群。它们在自身免疫性疾病、感染、肿瘤等疾病中发挥着重要作用。17，18实验研究对Th17和Th22在梅毒患者血中的表达情况进行检测，结果显示它们的表达水平相对于正常人是升高的。此外研究还发现Th17与Th22呈正相关而Th17与Th1呈负相关的现象。19Th1可以抑制Th17的分化，随着Th1向Th2的转移，Th2又可以促进Th17的分化。Th17和Th22与Th1、Th2以及调节性T细胞相互调节在机体免疫网络中发挥着重要作用，它们在机体抗梅毒螺旋体和梅毒免疫致病机制方面可能起着重要作用。

6 新型细胞因子

作为新近发现的细胞因子(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)等，它们所具有的功能和作用也许在梅毒病程中发挥着一定的作用。IL－33可以促使体内的Th1反应向Th2转变，促进机体免疫对抗感染，与Th17反应相互作用，尤其IL－33/ST2通路在Th1、Th2反应中发挥着重要作用。20IL－35在抑制Th17分化，是调节性T细胞发挥作用重要的因子。21IL－37的免疫和炎症抑制作用，以及对免疫的调节作用。22IL－38在抑制Th17反应方面伴有重要作用。23这些细胞因子的功能与梅毒发病的免疫机制有着千丝万缕的关系，至于它们在梅毒病程中扮演着什么角色，需要更多的科学研究来证实和探讨。

小结 梅毒的免疫机制错综复杂，文中所述都是关于细胞免疫机制方面的研究进展。作为研究颇少的体液免疫和新型细胞因子也许会为我们的研究提供一个新的突破点。需要更多的研究进一步为临床上寻找新的替代疗法，确立药物靶点，实行临床干预以及提供新的分子生物学治疗措施打下基础。

1Peeling RW，Hook EW 3rd.The pathogenesis of syphilis:the greatmimicker，revisited.JPathol，2006，208(2):224－232.

2Ezquer F，Ezquer M，Contador D，et al.The antidiabetic effect ofmesenchy－mal stem cells is unrelated to their trans differentiation potential but to their capabili－ty to restore Th1/Th2 balance and tomodify the pancreaticmicroenvironment.Stem Cell，2012，30(8):1664－1674.

3 Fitzgerald TJ.The Thl/Th2－1ike switch in syphilitic infection:is it detrimental.Infect Immun，1992，60(9):3475－3479.

4 Fany M，Zou XH，Wu ZH，et al.Analysis of Th1/Th2 and Tc1/Tc2 and Tc1/Tc－2 balance from peripheral blood in patients with secondary early syphilis.Chin J Sex Transm Infect，2004，4(2):72－77.

5 Salazar JC，Hazlett KR，Radoly JD.The immune response to infection with Treponema pallidum，the stealth pathogen.Microbes Infect，2002，4(11):1133－1140.

6Sewgobind VD，van der Laan LJ，Kho MM，etal.Characterion of ra bbit antithymocyte globulins－induced CD25＋regulatory T cells from cells of patiets with end－stage renal disease.Transplantation，2010，89(6):655－666.

7 Taylor AL，Llewelyn MJ.Superantigen－induced proliferationof human CD4CD25－Tc－ell is followed by a swith to a functional regulatory phenotype.J Immunol，2010，185(11):6591－6598.

8孙澍彬，欧健梅，庄慈妹，等.CD4＋CD25＋调节T细胞在梅毒血清固定患者外周血中的表达及意义.皮肤性病诊疗学杂志，2012，19(1):1674－8486.

9 Lev A，Simon AJ，Amariglio N.Hymic functions and gene expression profile distinct double－negative cells from single positive cells in the autoimmune lym phoproliferat－ive syndrome. Autoimmunity Reviews，2012，10:723－730.

10 Reis E，Sousa C.Harnessing dendritic cells.Semin Immunol，2011，23(1):1044－5323.

11 Banchereau J，Briere F，Caux C，etal.Immunobiology of dendritic cells.Annu Rev Immunol，2000，18:767－811.

12 Shin JL，Chung KY，Kang JM，et al.The effects of treponema pallidum on dendritic cells.Yonsei Medical Journmal，2004，45 (3):515－552.

13 Koga T，Duan H，Moroi Y，et al.Actiaved and mature CD83－positiveden dritic cells a－nd interferon－gamma－positive cells in skin eruptions of secondary syphilis.Acta Derm Venereol，2003，83(3):214－217.

14 Roncarolo MG，Levings MK.The role of different subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity.Curr Opin Immunol，2000，12(6):676－683.

15 Fan YM，Zeng WJ，Wu ZH，et al.Immunophenotypes，apoptosis，and expression of Fasand Bcl－2 from peripheral blood lymphocytesin patients with secondary early s－yphilis.Sex Transm Dis，2004，31(4):221－224.

16李秋涛，樊曼云，张秋堂，等.梅毒患者细胞免疫功能的检测.中华皮肤科杂志，2002，35(3):183－184.

17Weaver CT，Harrington LE，Mangan PR，etal.Th17:an effector CD4 T cell ties.Immunity，2006，24(6):677－688.

18 Zheng Y，Valdez PA，Danilenko DM，et al.Interleukin－22 mediates early host defens－e against and effacing bacterial pathogens.Nat Med，2008，14(3):282－289.

19 Zhu A，Han H，Zhao H，et al.Increased frequencies of Th17 and Th22 c－ells in the peripheralblood of patientswith secondary syphilis.FEMS Immunol Med Microbiol，2012，66(3):299－306.

20 Komai－Koma M，Damo XU，Yubin Li，et al.IL－33 is a chemoattractant for huma－n Th2 cells.Eur J Immunol，2007，37: 2779－2786.

21NiedbalaW，Wei XQ.IL－35 isa novel cytokinewith therapeutic eff－ects against collagen－induced arthritis through the expansion of regulatory T cells and suppression of Th17 cells.J Immunol，2007，37:3021－3029.

22 Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，et al.IL－37:a new antiinflammatory cytokine of the IL－1 family.Eur Cytokine Netw，2011，22(3):127－147.

23 Dinarello CA.Interleukin－1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory dise－ase.Blood，2011，117:3720－3732.

(收稿:2014－08－06 修回:2014－09－17)

Update of cellular imm unemechanism in syphilis

ZHANG Sheng-jia，TIAN Hong-qing.School ofMedical and Life Science，University of Jinan，Jinan，250062

The onsetof syphilis is correlated with the cellular immunemechanism，including Th1/Th2 balance，and involvement of CD4＋and CD8＋T cells，Th17 cells and Th22 cells，cytokines(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)，which was reviewed in this paper.

syphilis；cellular immunity

山东省自然科学基金资助(编号:ZR2013HM076)

1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南，250062 2山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022∗通信作者