从HPS2一THRIVE研究得到的启示

胡大一

●述 评

从HPS2一THRIVE研究得到的启示

胡大一

HPS2-THRIVE是中国与欧洲合作的多中心随机双盲安慰剂对照研究，是一项动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）二级预防试验。入组患者先接受辛伐他汀40mg/d治疗，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不能达标，可联合使用依折麦布。在此基础上，随机分别接受缓释烟酸制剂或安慰剂。研究共入组25 673例患者，其中中国大陆10 932例，欧洲1 474例；78.4%有冠心病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有外周动脉粥样硬化性疾病，32.2%有糖尿病史。研究结果为阴性，即在辛伐他汀40 mg、必要时加用依折麦布、LDL-C达标基础上，与安慰剂对比，烟酸未能减少主要心血管预后终点，但显著增加不良反应，在中国患者问题尤为凸显。

HPS2-THRIVE是唯一一项有万名以上中国患者入组的研究，对我国和国际血脂异常治疗和ASCVD二级预防有重大意义。

1.我国ASCVD患者他汀的治疗率低，依从性差：众所周知，已患有ASCVD的患者有使用他汀类药物强化降LDL-C的明确适应证，也是从他汀类药物获益最显著的人群。而在入组时中国患者51.5%未使用他汀，而96.2%的欧洲患者在使用他汀；已坚持使用他汀≥3年的患者比例，欧洲为70.3%，中国仅为8.9%。PURE研究显示，在中国社区仅1.7%冠心病患者坚持使用他汀。

2.中国患者LDL-C达标不需要AHA/ACC新指南提出的最大剂量他汀：研究中，使用辛伐他汀40mg剂量（AHA/ACC推荐的中等强度剂量）时，74%的中国患者LDL-C达标，平均LDL-C水平降至1.51mmol/L，仅1/4的患者需加用依折麦布；而欧洲患者LDL-C达标者仅1/3，平均LDL-C水平降至1.74 mmol/L，2/3的患者需加用依折麦布。

3.中国患者使用他汀后的不良反应显著多于欧洲患者：中国患者肌病或肝酶升高发生率是欧洲患者10倍，且程度也更严重。中国患者新发生的糖尿病和糖尿病并发症发生率也明显多于欧洲患者。

IDEAL研究中，阿托伐他汀80 mg/d剂量与辛伐他汀20～40 mg/d剂量对比，预后无明显获益，而不良反应（包括肌病和肝酶增高）显著增加。

4.为什么加用烟酸未进一步获益：简单分析很容易归因于烟酸药物本身。但在他汀用于临床前，烟酸与安慰剂的对比研究显示，尽管总死亡率未下降，但冠心病事件是减少的。在常规剂量他汀基础上，加用烟酸，也显示可减缓颈动脉粥样硬化进程。烟酸未能在HPS2-THRIVE研究中进一步获益很可能并非药物本身，而是如国际动脉粥样硬化学会（IAS）指出的，当LDL-C降至＜1.8mmol/L时，包括他汀在内的任何降脂药物的获益空间非常小。

如果一位需二级预防的ASCVD患者，有混合型高脂血症，需强化降LDL-C，又不能耐受更大剂量他汀时，尽管无随机对照试验（RCT）证据，是否联合使用依折麦布或贝特类药物或烟酸类药物，仍应让临床医生决策。如同血压、血糖一样，LDL-C也不是越低越好，AHA/ACC指南也提出一个最无RCT证据的建议，即LDL-C降至1 mmol/L以下时，要减少他汀剂量，这或许是有临床实用意义的建议。

5.HPS2-THRIVE带来的主要启示：（1）我国最需用他汀的ASCVD患者中很多未用他汀，坚持使用他汀者不足10%，除需进一步开展胆固醇教育计划，加强医生与公众教育外，亟需建立符合我国国情的心脏康复/二级预防与慢性病管理模式，包括探讨电子医疗保健服务模式。不仅需传播知识，更要通过管理提升他汀的使用率和依从性，持续用药，长期获益。（2）我国ASCVD患者大多数仅需使用相当于辛伐他汀20～40mg的中等强度剂量，不但LDL-C达标率高，且安全，成本低。我国患者80%基线LDL-C水平＜3.4mmol/L，明显低于欧美患者，在这种情况下，最大剂量阿托伐他汀不优于常规剂量他汀。即使在欧美患者，在IDE-AL研究中，阿托伐他汀80mg也未明显优于辛伐他汀20～40mg。（3）大剂量他汀的不良反应增加，在我国患者中更需注意。

（本文转载自2014年《中华心血管病杂志》）

100044 北京大学人民医院心脏中心