1,25(OH)2维生素D与社区获得性肺炎

1,25(OH)2维生素D与社区获得性肺炎

宋宇刘晓民

作者单位： 150001 哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科

【关键词】肺炎，社区获得性；1,25(OH)2维生素D；抗菌肽

目前全世界社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)的发病率居高不下，而且以老年患者居多。在最近的欧洲成人调查研究中发现CAP的每年发病率达1.1～1.7/1000人[1]。在一项对英国人群调查的研究中发现，肺炎的发病率随年龄增高而增加，65岁及65岁以上人群社区获得性肺炎每年发病率增加到8/1000人[2]。伴随CAP的高发病率，抗生素(尤其广谱抗生素)的临床应用越来越多，最终导致多重耐药(multi-drug resistant, MDR)病原体的出现，为防止MDR的增加，除了规范抗生素的使用，还需要继续研究CAP的预防和其他能够减少甚至替代抗生素的治疗方法。

近年许多调查研究发现维生素D作为一种类固醇激素，除了具有调节钙稳态和骨代谢的作用外，在多种细胞和组织中还有抗恶性细胞增生、抗菌、免疫调节、抗炎等作用。维生素D发挥上述作用主要与维生素D的代谢产物-1,25(OH)2维生素D(1,25[OH]2D)有关，现着重叙述1,25(OH)2D的形成过程、在CAP中的免疫抗炎作用、其血清浓度与CAP严重性的关系，以及1,25(OH)2D类似物治疗CAP的展望。

一、1,25(OH)2D的形成

人体的维生素D主要通过两种方式获得：一部分通过皮肤经紫外线B照射自身合成维生素D3，是人体的主要来源；另一部分是从食物中获得，但许多食物中所含维生素D对人体来说是不够的。食物中有两种形式的维生素D：维生素D2和维生素D3，两者的区别主要是结构骨架的侧链和羟基化产物不同，在肠道中维生素D3比维生素D2能更有效地被吸收。生物激活维生素D3需要逐步羟基化的过程，首先在肝脏被25-羟化酶催化成25-OH维生素D(25-OH D)，25-OH D不具有激素作用，是维生素D的主要储备形式，也是维生素D在血液中的循环形式，可以通过测量25-OH D的血清水平反应维生素D的水平。有许多报道提出世界许多国家人口都存在25-OH D平均血清水平偏低，甚至一半人口都存在维生素D不足[3]。根据健康人口25-OH D平均值，设定25-OH D血清水平来定义维生素D的不足和缺乏，主要有三个参考范围：①维生素D委员会定义: 不足0～40 ng/ml，充足40～80 ng/ml；②美国内分泌学会定义: 缺乏≤20 ng/ml，不足21～29 ng/ml；③美国医学研究会定义: 缺乏<12 ng/ml，不足 12～20 ng/ml。由于目前许多人在补充维生素D会影响25-OH D的平均值, 美国享有声望的医学研究所(IOM)在2010年指出目前实验室设定的25-OH D血清水平的分界点，没有通过严格的科学研究，所以公认的参考范围还没有被确定。25-OH D在肾脏被25-OH维生素D1-α羟化酶(CYP27B1)催化成具有活性的1,25(OH)2D，1,25(OH)2D是人体中最有效的类固醇激素[4]，是维生素D发挥生物学作用的主要形式。从上述转换过程可以看出1,25(OH)2D的血清水平不能反应维生素D的储备情况，单纯测量25-OH D的血清水平不能评估维生素D的生物功能情况。但由于1,25(OH)2D的半衰期为4～6 h，不及其前体25-OH D(25-OH D的半衰期为3周)，并且测量1,25(OH)2D是一个精细的实验需要在专门的实验室完成，所以临床很少测量1,25(OH)2D血清水平。来自丹麦的大规模研究健康人群1,25(OH)2D血清水平的数据显示其均值为29 pg/ml，标准差为9.5[5]。近几年研究发现许多肾外组织，特别是肾外组织中的巨噬细胞、各种上皮细胞都能表达1-α羟化酶，组织局部也可以合成1,25(OH)2D[6]。

二、1,25(OH)2D在CAP中的免疫和抗炎作用

组织局部合成的或者存在于血液中的1,25(OH)2D通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式，对人体多数细胞和组织发挥作用，它联系着细胞外刺激和细胞内的基因应答[7]，所以1,25(OH)2D本质上是最基本的信号分子之一[8]。肺实质发生感染时，先天免疫系统的细胞识别出成群的病原体分子，即病原体相关分子模型(PAMPs)，PAMPs是被保存在一类微生物中的小分子基因序列，PAMPs被先天免疫系统细胞膜中的Toll-like受体识别并表达，这些基因序列反过来刺激激活25-OH维生素D1-α羟化酶(CYP27B1)。被激活的CYP27B1通过先天免疫细胞产生1,25(OH)2D[9-11]，在肺脏局部合成更多的1,25(OH)2D。维生素D结合蛋白(Vitamin D binding protein, VDBP)运送1,25(OH)2D 到细胞核内的维生素D受体(Vitamin D receptor, VDR)[12]。VDR 是细胞核受体家族配体控制转录因子成员之一，1,25(OH)2D 绑定到VDR，并由信号蛋白,如核因子NFK-B引发DNA转录[13]。1,25(OH)2D对先天性免疫系统有重要的影响，主要是1,25(OH)2D通过VDR控制先天性免疫系统，VDR存在于大多数免疫细胞中，特别是抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APCs)，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞[14]。1,25(OH)2D激活VDR表达抗菌肽(antimicrobial peptides, Amps)(如抗菌肽cathelicidin和β防御素)，抗菌肽存在于所有多细胞生物的黏膜和上皮表面，是内生合成分子，这些分子对细菌和病毒感染起防御作用，同时具有抗菌活性，对病原菌和许多耐药病原菌都有很强的杀伤作用[15-16]。除此之外抗菌肽还有许多其他的免疫调节作用，抗菌肽诱导自噬相关蛋白质5(autophagy-related protein 5, ATG5)、BECLIN1、NOD2基因转录，而ATG5、BECLIN1、NOD2参与细胞自噬[17-18]。细胞自噬是一个分解代谢过程，通过自噬溶酶体以自我控制的形式降解细胞质成分，如衰老的或被损坏的细胞器，使营养物质回收再利用，提高机体对刺激的应答反应[19]。抗菌肽的产生过程，是通过PAMPs结合了嵌入在吞噬细胞等离子细胞膜中的识别受体—Toll-like受体的子模型，诱发上皮细胞和白细胞产生的[20]。Toll-like受体在人类巨噬细胞被激活，与上调的VDR和CYP27B1酶有关，因此1,25(OH)2D结合VDR后导致抗菌肽的增产[21-22]。除了β防御素和抗菌肽cathelicidin，其他关键抗菌因子也是通过1,25(OH)2D激活的，包括活性氧、一氧化氮、活性型白介素1β(IL-1β)[23-24]。1,25(OH)2D的免疫调节作用并不局限于先天性免疫，也包括获得性免疫细胞—T细胞[25]，1,25(OH)2D诱导初始T细胞分化成标准T细胞(Treg细胞)，Treg细胞在感染中有双重作用：Treg细胞限制了抗病毒的保护性免疫功效，也限制了在病毒感染中组织的损伤程度[26-28]。简而言之，1,25(OH)2D增强先天免疫系统作用，限制获得性免疫系统作用[29-30]。所以，一个有效的免疫应答主要是依靠维生素D的内分泌系统，它在炎症与抗炎之间起到了平衡的作用。

人体可以通过免疫应答反应抑制和消灭病原菌。反过来，有些致病菌也发展了一些机制去改变和逃避人体的免疫应答[31]。人体防御病原体的一个普通机制就是对VDR的管理，但是一些病原微生物通过下调VDR而阻碍人体的先天免疫防御机制：①结核杆菌可以下调VDR活性[32]；②麻风分枝杆菌通过下调单核细胞中的CYP27B1而抑制VDR活性[33]；③烟曲霉菌分泌一种毒素能下调巨噬细胞中的VDR活性[34]；④Epstein-Barr病毒可降低VDR活性[35]；⑤HIV能完全关闭VDR活性[36]。病原微生物通过下调VDR活性来抑制VDR表达酶的活性，使1,25(OH)2D血清浓度增高[37]，在一个模拟极端的VDR调节障碍的环境中(敲除小鼠的VDR基因)，1,25(OH)2D水平增加了10倍[38]。增高的1,25(OH)2D进一步降低VDR活性，抑制巨噬细胞功能，并且阻止核因子NFK-B路径，结果抑制了先天免疫系统的功能[36, 39-40]。

三、1,25(OH)2D血清浓度与CAP严重性的关系

在对德国一项随机挑选的300例CAP患者(包括未发现病原体的CAP、链球菌CAP、军团菌CAP、病毒性CAP)的调查研究中，分别在入院时和住院期间测量维生素D代谢物的血清浓度(包括25-OH D 和1,25(OH)2D)，实验结果显示：测量的1,25(OH)2D血清浓度与增加的CURB分值之间呈显著的负相关，即CURB分值越高1,25(OH)2D血清浓度越低，而25-OH D 血清浓度与CURB分值无明显关系[3]。在另一项研究中，在脓毒症患者中测量1,25(OH)2D血清浓度发现，当1,25(OH)2D血清浓度≤13.6 pg/ml时，患者30 d存活率只有57%，当1,25(OH)2D血清浓度>13.6 pg/ml时患者存活率达92%[41]。肾脏产生1,25(OH)2D是负反馈调节过程，伴随产物1,25(OH)2D的生成肾脏下调1,25(OH)2D的进一步合成。肾外组织(如肺单核细胞和巨噬细胞)合成1,25(OH)2D是由细胞因子、脂多糖、一氧化氮和细胞内的维生素D结合蛋白(VOBP)控制的[42]。重症CAP时，释放大量炎症性细胞因子诱导白细胞和肺上皮细胞表达CYP27B1。CYP27B1催化更多的25-OH D转化为1,25(OH)2D，这消耗了大量的25-OH D，导致1,25(OH)2D进一步合成出现障碍，并且1,25(OH)2D半衰期短(仅4～6 h)，结果导致1,25(OH)2D血清浓度明显降低。但这种关系的特异性较低，并且1,25(OH)2D血清浓度还受到一些特殊病原菌的影响(如结核杆菌、麻风分枝杆菌、烟曲霉菌、Epstein-Barr病毒、HIV)，加之健康人1,25(OH)2D血清浓度水平没有公认的确定的范围，所以仅能动态观察1,25(OH)2D血清浓度的变化并结合临床表现来判断患者的病情变化。

四、1,25(OH)2D类似物治疗CAP的展望

伴随1,25(OH)2D抗炎作用的发现，促使研究人员调查研究它用作炎症性疾病治疗药物的可能性，但是由于对它唯一的副作用—高钙血症的考虑阻碍了临床研究。最近十几年，超过300种1,25(OH)2D类似物被合成，1,25(OH)2D类似物具备1,25(OH)2D的生物学活性，甚至有更强的抗炎作用，而且降低了血钙增高的副作用[43]。这些类似物大多数都携带一个修饰结构在它们的脂肪侧链上，1,25(OH)2D类似物的产生是基于VDR结合天然1,25(OH)2D或1,25(OH)2D类似物引发的特殊生化作用。已经证实炎症细胞因子可以直接诱导1,25(OH)2D类似物发挥抗炎作用，不需要额外的羟基化过程[44]。当炎症细胞因子产生，天然1,25(OH)2D和1,25(OH)2D类似物激活大量VDR表达抗菌肽，抗菌肽实现了机体自身的抗炎作用，对于耐药菌也有效果。推断在CAP治疗中如果使用1,25(OH)2D类似物，对于病情较轻的CAP患者可能不需要应用抗生素，对于治疗重症CAP时可联合使用小剂量抗生素，就能治愈CAP。1,25(OH)2D类似物有三种类型：甾体类似物、半甾体类似物、非甾体类似物，其中甾体类的BXL-62具有抗炎作用[45]。大量研究使用这些类似物在动物实验模型中显示出增强的抗炎作用，在治疗的可能性和安全性方面都取得了满意的结果[46]。但是，目前大多数被研究的1,25(OH)2D类似物不是在体内实验中最有效的类型，而是在体内实验中显示出最低升钙潜能的类型，并且很多研究没有超过临床前阶段，只有几种类似物不久前作为治疗免疫和恶性疾病上市了。因此，应用1,25(OH)2D类似物治疗CAP仍需要进一步研究。

近一个世纪的研究发现维生素D参与了很多重要的生物反应过程，维生素D的治疗范围被重新确定，服用维生素D也变得越来越普遍。但是最近的研究发现维生素D发挥生物作用主要与维生素D的代谢产物-1,25(OH)2维生素D有关，盲目补充维生素D，不仅不能起到治疗作用还会导致维生素D过多症。近5年通过对1,25(OH)2D的研究，发现1,25(OH)2D对免疫系统的影响是它的重要角色之一，同时1,25(OH)2D激活许多关键抗菌因子并表达抗菌肽，使人们认识到它的抗炎作用。对于具有高发病率、高死亡率特点的CAP来说，目前的治疗方法主要是依靠抗生素的使用，但这带来了广谱耐药菌的出现。1,25(OH)2D类似物的出现为CAP的治疗带来了新的方法，炎症细胞因子可以直接诱导1,25(OH)2D类似物发挥抗炎作用，1,25(OH)2D类似物可以激活大量VDR表达抗菌肽，抗菌肽实现了机体自身的抗炎作用，并且对耐药菌同样有效。

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(本文编辑：王亚南)

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·医学动态·

鳞状肺癌中肿瘤抑制基因失活

近日，来自Bellvitge生物医学研究所的研究者通过研究发现，名为PARD3的肿瘤抑制子或许在鳞状肺癌类型中是处于失活状态的。

支气管上皮细胞的正确极化对于组织在正常情况下的发育和维持非常必要，极化是细胞的一种空间定位过程；PARD3基因可以编码一种调节细胞极化及细胞连接的蛋白质，当该基因失活时，细胞的定位及其同“邻居”细胞的接触就会发生错误，而影响该蛋白结构的任何改变都将会促进肿瘤的发展。

通过在细胞系及小鼠动物模型机体中恢复PARD3编码的蛋白的水平，研究者就发现，重新调节细胞的极化或许可以明显降低癌症转移的风险。

肺癌是一种在全世界具有较高死亡风险的癌症，仅在西班牙每年就有2万人因肺癌死亡，该病的高死亡率主要是因为疾病诊断较晚，一般当疾病进展到晚期阶段才会被诊断出来。

后期的检测及有效疗法的缺失往往会使得肺癌患者生存的可能性明显降低，总的来讲，在肺癌确诊后仅有10%至15%的患者存活期超过了5年，而80%以上引发患癌的起源都是鼻烟(Snuff)惹得祸，其是发酵烟草粉末加上香料，以鼻吸用的一种烟草制品。鳞状肺癌和肺腺癌是两大肺部肿瘤的常见形式。

·综述·

收稿日期：(2014-12-30)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：刘晓民，Email: liuxiaominhuxi@126.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.031