WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之四(贝达喹啉在治疗耐多药结核病中的应用)

姚岚 唐神结



WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之四(贝达喹啉在治疗耐多药结核病中的应用)

姚岚 唐神结

贝达喹啉(bedaquilin，Bdq，商品名斯耐瑞，曾称TMC-207，也曾称R207910)是近50年来第一个上市的抗结核新药，属于二芳基喹啉类药物。2012年12月美国食品药品监督管理局加速批准贝达喹啉用于耐多药结核病(MDR-TB)的治疗，2013年6月WHO颁布《贝达喹啉治疗耐多药结核病暂行策略指导》[1]。在本指南手册[2]中，WHO再次推出了“贝达喹啉在治疗耐多药结核病中的应用指导”，表明WHO对该药在未来结核病和耐药结核病治疗的一种呵护和厚望。

一、贝达喹啉抗结核作用的背景资料

一系列研究表明，该药具有高效的抗结核分枝杆菌活性和良好的临床治疗效果[3-6]。WHO在该指南手册[2]中指出，贝达喹啉作用机制独特，它通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶而发挥抗结核治疗作用[7]。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基c相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止结核分枝杆菌中的ATP能量供应，发挥杀菌及灭菌活性[3-6,8]。贝达喹啉的作用机制与传统的抗结核病药物的作用机制不同，因而使得贝达喹啉无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株及休眠菌的抗菌活性较高[1-5]。贝达喹啉经口服吸收以后，在5 h内达到最大血药浓度(Cmax)。在一定范围内，Cmax和药-时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比，且AUC和Cmax均亦呈现线性动力学特征。该药和食物一起服用更利于吸收[1-5]。此外，贝达喹啉在肝脏代谢需要细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)，其主要代谢物是N-monodesmethyl-贝达喹啉(M2)，它的活性是原药的1/3～1/6，其毒性和贝达喹啉类似。贝达喹啉具有较高的容积分布，组织分布广泛，血浆蛋白结合率很高(>99.9%)。贝达喹啉具有缓慢的终末消除相，最终半衰期约为5.5个月[1-5]。WHO同时指出，目前还没有贝达喹啉在儿童、孕妇、肺外结核和老年人中的使用经验，在HIV感染患者中(无论是否使用抗逆转录病毒治疗)的使用经验也很少。WHO警告，在一个安慰剂对照试验中，贝达喹啉治疗组引起死亡的风险增加，但没有证据表明死亡和药物有直接联系。贝达喹啉也可能引起QT间期延长，并有肝毒性[9-11]。因此，在应用时要格外小心[1-2]。

二、贝达喹啉临床应用推荐

WHO强调，本推荐是根据证据的评估及专家组的建议，是一定条件下的推荐，且其证据质量等级极低。

(一)适应证[1-2]

1.耐多药肺结核(MDR-PTB)不能组成有效的化疗方案时，如对第2组、第3组和第4组二线药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良反应、耐受性差或禁忌证。

2.广泛耐药肺结核前期(Pre-XDR-PTB)，即对氟喹诺酮类或二线注射药物(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)耐药的MDR-PTB患者。WHO认为，由于这两类药物是治疗MDR-TB最有效的两类二线药物，在这种情况下，贝达喹啉对加强方案可能具有至关重要的作用，它使可能有效的药物的数量达到4种或4种以上，从而避免了患者耐药程度进一步加重，不至于发展成为广泛耐药结核病(XDR-TB)。

WHO也指出，虽然在临床试验中未包括肺外结核病患者，但在实际应用中贝达喹啉也可考虑用于治疗肺外结核病。

(二)禁忌证及相对禁忌证[1-2]

推进农业发展区域化布局。积极推动现代农业发展区域布局规划，完善涉农优惠扶持政策，重点支持绿色果蔬、苗木花卉、食用菌、良种繁育等产业发展，做优葡萄、冬枣、莲藕等特色农产品，推动优质小麦、谷子等大宗粮食作物种子化发展，鼓励种植优质花生、油用牡丹和油菜等油料作物。

(1)对本品过敏者。(2)有高风险的心脏并发症，例如：患者的QT间期>500 ms，或有尖端扭转型室性心动过速、室性心律不整，或严重的冠状动脉疾病等。(3)严重肝脏、肾脏、呼吸等功能不全者。

本品在孕妇、哺乳期妇女、儿童、65岁以上老年人，以及合并HIV感染者的安全性和有效性尚未确定，列为相对禁忌，不推荐使用。

(三)剂量、用法及化疗方案的制定[1-2]

1.剂量与用法：第1～2 周，每次400 mg，每天1次，与食物同服。第3～24周，每次200 mg，每周3次，与食物同服；两次用药之间至少间隔48 h，每周的总剂量为600 mg。

WHO在该指南手册[2]中解释说，贝达喹啉可和其他抗结核药物一起服用，服用时应清淡饮食。贝达喹啉在某些特殊情况下也不需要调整剂量，即使合并用药会影响贝达喹啉的生物利用度。在应用过程中总的原则是密切监测潜在的不良反应并尽快而有效地处理。如果前2周时漏服了1次贝达喹啉，患者不需要补服这次药物而应该按照原计划服药。 从第3周开始，如果漏服了1次200 mg的贝达喹啉，患者应尽快补服漏服的药物，然后继续1周3次的方案。

2.含贝达喹啉化疗方案的制定：WHO推荐，在具有可靠药敏试验结果的情况下，贝达喹啉应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果时，贝达喹啉至少与4种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案。WHO强调，贝达喹啉不可单独添加至一种已经失败的化学治疗方案中。

三、不良反应[1,2,8-10]

常见的不良反应是恶心、头痛、关节痛、食欲减退、恶心和呕吐，其次为：皮疹、头晕、转氨酶升高、血淀粉酶升高、肌肉疼痛、腹泻和QT间期延长等。

WHO在此指南手册再次提醒，在本品临床试验中发现，贝达喹啉治疗组的死亡风险高于安慰剂组，但具体原因仍不清楚。

四、注意事项[1,2,8-10]

WHO在该指南手册中特别提醒在贝达喹啉使用过程中应注意以下几点[1-2]：

1.所有贝达喹啉使用者均应知情同意，填写知情同意书。知情同意内容包括：贝达喹啉的药性，治疗方案中添加贝达喹啉的原因，应用贝达喹啉的获益和潜在风险，同意在治疗方案中纳入贝达喹啉等。

2.所有在临床试验中出现的不良反应均应监测和观察。建议首剂服药后2周监测，此后每月监测，直至1年。辅助检查包括：血常规、肝肾功能、电解质、心电图等。1年后的监测和观察参照国家耐多药结核病治疗监测指标及频率。

3.对轻度或中度肝功能损害患者的贝达喹啉剂量无需进行调整。还没有关于贝达喹啉在严重肝损伤患者应用的研究，因此在这些患者中要慎用，只有当利益大于风险时才可考虑。

4.轻度或中度肾功能损害患者使用贝达喹啉时剂量无需进行调整。在严重肾功能受损或终末期肾脏疾病需要血液透析或腹膜透析时，仍可以使用贝达喹啉，但也需谨慎。

5.现有或曾经有过以下情况者，应用贝达喹啉时有QT间期延长的风险增加，应密切监测心电图等：(1)尖端扭转型室性心动过速；(2)先天性QT综合征；(3)甲状腺功能减退和缓慢性心律失常；(4)失代偿性心力衰竭；(5)血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。

WHO同时强调[1-2]：(1)开始治疗之前，应先做心电图，并且开始治疗后至少做2次，分别在使用贝达喹啉后的12周和24周。(2)每当检测到QT间期延长时(>480 ms或从基线增加>60 ms)，且出现电解质异常时，停止使用贝达喹啉和二线注射剂，并补充电解质直至恢复正常。(3)如果QT间期>500 ms(已通过重复心电图证实)，中止治疗方案中的贝达喹啉和所有其他QT间期延长的药物。(4)如果患者出现临床显著室性心律失常，则停止使用贝达喹啉和所有其他QT间期延长药物。(5)如果可能的话，贝达喹啉尽量避免和QT间期延长的药物一起使用，如：莫西沙星、加替沙星、氯法齐明、大环内酯类药物(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、5-羟色胺受体拮抗剂(如昂丹司琼，耐多药结核病常用的抗恶心药物)、唑类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、氟康唑)、抗逆转录病毒药物、某些抗疟疾药(硫酸奎宁、氯喹)和某些治疗精神障碍的药物(氯丙嗪、氟哌啶醇、甲硫哒嗪)。如果确实需要合用，则至少每月做1次心电图。

6.由于使用贝达喹啉的患者肝毒性的发病率很高，应每月监测肝功能。避免饮酒或摄入含酒精的饮料，慎用肝脏毒性大的药物或草药产品，尤其是肝储备功能减弱(如慢性肝炎或肝硬化)的患者。WHO提醒，血清转氨酶升高至大于正常上限值3倍之后应在48 h 内重复检测，同时应进行病毒性肝炎检测，并审查其他肝毒性药物，以考虑是否停药。WHO强调，如出现以下情况，应停止使用贝达喹啉[1-2]：(1)转氨酶升高伴有胆红素升高大于正常数值上限的2倍；(2)转氨酶升高且大于正常数值上限的5倍；(3)转氨酶升高持续2周以上。

五、药物的相互作用[1-2,8-10]：

WHO强调，不少药物可能与贝达喹啉之间可以发生相互作用。因此，应特别注意：(1)与氯法齐明和莫西沙星合用可能增加心脏毒性(如QT间期延长)的风险，应密切观察心脏不良反应表现，监测心电图等。(2)贝达喹啉与抑制和(或)诱导肝脏某些酶的药物联用应谨慎。酮康唑可抑制CYP3A4，提高贝达喹啉的血药浓度，增加毒性。利福平可诱导CYP3A4表达，降低贝达喹啉血药浓度，降低疗效。利福布汀同利福平相比是一个较弱的CYP3A4诱导剂，它是否能与贝达喹啉合并使用仍不清楚。贝达喹啉与较强的CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)合用可能增加机体中贝达喹啉的暴露量，这有可能增加发生不良反应的风险。因此，在使用贝达喹啉时应避免同时连续服用强的CYP3A4抑制剂超过14 d，除非合并使用的获益超过风险。(3)贝达喹啉和吡嗪酰胺或异烟肼之间不会发生明显的相互作用，所有在和贝达喹啉同时服用时无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量。贝达喹啉对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星及环丝氨酸的药代动力学也无明显影响。(4)抗逆转录病毒药物中的蛋白酶抑制剂(如利托那韦)是CYP3A4的抑制剂，当与贝达喹啉同时使用时可引起贝达喹啉在血浆中的药物浓度升高，这有可能增加不良反应的风险。依非韦伦和奈韦拉平是CYP3A4诱导剂，当依非韦伦和贝达喹啉合用时，贝达喹啉的血药浓度将减少约20%。而奈韦拉平和贝达喹啉合用时，贝达喹啉的血药浓度未见明显减少。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)既不诱导也不抑制CYP3A4，因此，对贝达喹啉浓度影响较小。

WHO最后指出[2]，本指南手册将贝达喹啉被放在第5组抗结核药物，主要是因为其不属于任何其他类型抗结核药物，而且到目前为止对贝达喹啉的有效性和长期治疗耐药结核病的安全性方面的资料较少。WHO强烈建议[1-2]，应加快贝达喹啉的3期临床试验，以得到更全面、更详细的临床数据，从而为将来的修订或更新贝达喹啉应用指南提供更多的依据。

[1] World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. WHO/HTM/TB/2013.06. Geneva: World Health Organization, 2013.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 中国防痨协会临床专业委员会. 结核病临床诊治进展年度报告(2011年)(第二部分 结核病临床治疗). 中国防痨杂志，2012，34(7)：463-471.

[4] 中国防痨协会临床专业委员会. 结核病临床诊治进展年度报告(2012年)(第二部分 结核病临床治疗).中国防痨杂志，2013，35(7)：488-510.

[5] 中国防痨协会临床专业委员会. 结核病临床诊治进展年度报告(2013年)(第二部分 结核病临床治疗). 中国防痨杂志，2014，36(9)：830-854.

[6] 唐神结，许绍发，李亮. 耐药结核病学. 北京：人民卫生出版社，2014：126-287.

[7] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase ofMycobacteriumtuberculosis. Science, 2005, 307(5707):223-227.

[8] Koul A,Vranckx L,Dhar N, et al. Delayed bactericidal response ofMycobacteriumtuberculosisto bedaquiline involves remodelling of bacterial metabolism. Nat Commun, 2014, 5: 3369.

[9] Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2009, 360(23):2397-2405.

[10] Diacon AH,Pym A,Grobusch MP,et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med, 2014, 371(8): 723-732.

[11] Cox E, Laessig K. FDA approval of bedaquiline—the benefit-risk balance for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2014, 371(8): 689-691.

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.014

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心(姚岚)；首都医科大学附属北京胸科医院，北京市结核病胸部肿瘤研究所(唐神结)

唐神结，Email: tangsj1106@sina.com

2015-03-05)