帕金森病的治疗现状及未来

李雨濛 于会艳 秦斌

帕金森病的治疗现状及未来

李雨濛 于会艳 秦斌

目前PD的治疗手段，无论是药物治疗或手术治疗，都只能改善患者的临床症状，并不能阻止疾病的进展，更无法治愈该疾病。因此，针对PD的治疗还面临着诸多挑战，人们一直在寻找新的治疗途径，并探索各种药物治疗机制和疗效。本文从运动并发症的治疗及预防、神经保护和疾病修饰相关治疗、基于病理学改变的治疗、针对基因变异的治疗、以α突触核蛋白为靶点的治疗以及干细胞移植治疗等角度，对PD的治疗现状及未来治疗途径进行综述。

帕金森病；治疗；前景

目前有关帕金森病(PD)的药物治疗和脑深部电刺激术(DBS)治疗已经取得了很大进步，并使广大PD患者从中获益。但无论是药物治疗还是手术治疗，都只能改善患者的临床症状，并不能阻止疾病的进展，更无法治愈该疾病。因此，针对PD的治疗还面临着诸多挑战，人们一直在寻找新的治疗途径，并探索各种药物治疗机制和疗效。

1 运动并发症的治疗及预防

PD的治疗主要是以左旋多巴(L-dopa)为代表的多巴胺替代治疗，且目前仍以此为治疗的金标准。左旋多巴对大多数PD患者都有效，特别是疾病早期的患者。然而，患者在长期服药治疗后多会产生相关的运动并发症(包括症状波动和异动症)。目前研究认为异动症除了与病程长短有关，还与左旋多巴的剂量应用有直接关系[1]，临床上常采用多种不同作用靶点的药物低剂量联合应用来避免单一使用左旋多巴过量导致的运动并发症。实验发现，腺苷A2a拮抗剂能够抑制纹状体D2受体神经元的活性，具有抗PD的作用且不会诱发异动症，现已开始对这类药物展开研究[2]，并发现tozadenant[3]和istradefylline[4]两种药物有这方面的作用。

动物模型研究发现，谷氨酸盐拮抗剂能够抑制异动症，但是会引起精神和认知方面的副作用，限制了其临床实用性。因此，目前的研究主要集中在能够作用于谷氨酸盐受体亚型的药物上，以期能够趋利避害。研究表明，代谢性谷氨酸受体拮抗剂AFQ056有一定疗效，且没有严重副作用[5-6]，目前已经对其进行Ⅲ期研究。

最近一项前瞻性、双盲、双模拟、肠内滴注研究表明持续肠内滴注左旋多巴凝胶，能够缩短关期时间，且不增加异动症[7]。其疗效优于左旋多巴标准化药物治疗，甚至可与DBS疗法媲美，但是应警惕有严重不良反应的发生，如腹膜炎或导管堵塞等。持续皮下注射吗啡也能够获得类似的疗效，但这种方法仅在部分国家可以使用。

最理想的情况是研究出一种左旋多巴长效口服剂型，确保左旋多巴的血药浓度始终保持在一定水平。左旋多巴/卡比多巴的缓释剂型(IPX066)[8]和乙酰左旋多巴乙酯(XP21279)[9]能在一定程度上缩短关期时间。目前还不能确定其是否能够维持血药浓度，以及是否能够避免早期PD患者的运动并发症。因此，研究者正在尝试研制左旋多巴长效口服剂型，以期能够充分利用药物的治疗作用，且不引起运动并发症。

2 神经保护和疾病修饰治疗

2.1 药物治疗 神经保护治疗能够延缓、阻止甚至逆转疾病进程，对于PD的治疗非常重要。迄今还无法明确哪种药物具有神经保护或修饰作用。为确定药物是否具有该作用，目前常用的研究方法是双阶段延迟治疗研究。在第一阶段中，随机分配患者到治疗组或安慰剂对照组。这一阶段结束时，对症治疗作用或神经保护治疗作用均可引起两组结果的差异。在第二阶段中，两组患者接受同一种药物治疗。研究结束时，若两组较基线没有明显变化，则表明该药物只具有对症治疗作用；若治疗疗程较长的一组恶化更为缓慢，则表明该药物具有疾病修饰作用。雷沙吉兰是一种单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂，通过上述研究方法试验后，表明1 mg雷沙吉兰能够达到3个预期的主要疗效指标，具有疾病修饰作用。但2 mg雷沙吉兰没能达到任何主要疗效指标[10]。普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，通过上述研究方法试验后，无法确定这种药物的疾病修饰作用[11]。目前认为，延迟研究有助于区分药物是否具有疾病修饰作用，也许能够用于评估药物的神经保护或疾病修饰作用。

2.2 营养因子治疗 临床前研究发现，营养因子具有保护和修饰多巴胺能神经元的作用。但是将胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)注射入脑室或者直接注射入壳核的双盲试验是失败的[12]。另一项双盲假手术治疗研究——观察壳核内注射神经营养因子后2型腺病毒相关病毒(AAV2)的变化，也没有达到主要研究终点[13]。营养因子是不能通过血-脑脊液屏障的大分子蛋白，需要直接给药于靶区域，这是其治疗上的缺陷之一。PYM50028是一种能通过血-脑脊液屏障的小分子，研究人员设想将它用于诱导增强营养因子，但令人遗憾的是最近完成的一项双盲试验以失败告终。这些研究结果使得将营养因子作为PD治疗手段的希望破灭，但是疾病早期患者使用不同类型、不同剂量的营养因子，采取个体化的给药方式，作用于不同的靶器官，仍可能取得一定效果。

3 基于病理学改变的治疗

目前经研究认可的神经保护药物，已用于钙离子介导和生化研究中，这些研究的靶目标包括氧化应激、兴奋毒性、炎性反应、线粒体功能障碍及信号介导凋亡等。然而，临床研究并没有发现任何能够作用于这些目标的神经保护药物。

目前认为钙离子通道阻滞剂可能具有神经保护作用，它通过成年时期隐匿的钠离子通道传导兴奋。已经有预实验证明钙离子通道阻滞剂依拉地平在PD中具有较好的安全性和耐受性[14]，但是临床疗效还有待进一步考证。同时，更多有效的Ca(v)1.3钙通道阻滞剂还有待研究。

在PD神经变性的研究中，伴随活化小胶质细胞和毒性细胞因子的神经炎性反应，被认为可能是神经保护治疗的目标之一[15]。有证据表明在α突触核蛋白介导的毒性反应中，能够释放毒性细胞因子和氧化剂的活化小胶质细胞具有一定的神经保护作用。且有实验研究证明，向黑质致密部(SNc)注入脂多糖后的炎性反应与α突触核蛋白堆积和多巴胺能神经元变性有关[16]。另一实验还观察到，随着小胶质细胞衍生出的氧化氮和过氧化物的减少，神经保护作用逐渐增强[16]。目前有一种假设，认为细胞外的α突触核蛋白受到小胶质细胞吸引，并能将其激活，这些小胶质细胞会释放毒性细胞因子，破坏细胞，并促使突变型α突触核蛋白错误折叠，导致聚合体形成[17]。在α突触核蛋白聚集发生前数年，就已经能够观察到移植区域活化小胶质细胞具有明显的炎性反应，这与“炎性反应是细胞中形成路易体重要发病因素”的猜想一致。目前，抗炎治疗已在诸多PD模型研究中表现出神经保护作用，主要对具有抑制小胶质细胞和T细胞活化作用的药物进行研究。

核受体相关的孤儿核受体相关因子1(Nurr1)作为一个公认的神经保护药物也引起很多关注，它作为转录因子，在调节多巴胺神经元生长和存活中起关键作用。Nurr1水平下降会使多巴胺能细胞更易受攻击，导致1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的神经变性；同时，α突触核蛋白基因传导会引起Nurr1下降和神经变性，从而阻碍营养因子的保护作用[18]。与此相反，Nurr1的过度表达具有保护作用，可以使细胞对营养因子产生回应，并对抗α突触核蛋白引起的毒性反应。因此，修复PD患者Nurr1的水平可能具有神经保护或修复作用。

4 针对基因变异的治疗

针对与疾病相关的基因变异的治疗，可能是PD神经保护疗法中最有希望的治疗手段。目前多数研究集中在LRRK2、PINK1基因突变的路径和α突触核蛋白的路径方面。

LRRK2基因变异是PD最常见的遗传原因。现已证实，散发PD中具有典型临床和病理特征的个体病例也会发生LRRK2基因变异。LRRK2是一个包含GTP酶域的蛋白激酶。实验研究发现，激酶抑制剂能够抑制LRRK2变异所致的细胞凋亡[19]，但是，尚不清楚这种治疗是否安全。

Parkin和PINK1变异所致的PD较为罕见，该突变与线粒体功能缺陷密切相关。散发PD与线粒体呼吸链的复合物Ⅰ缺乏亦有关系。目前已经知道Parkin和PINK1能够调节线粒体结构，并能促使已破坏线粒体的自体吞噬。西罗莫司能促使自体吞噬，对表达PINK1或Parkin突变的果蝇模型具有保护作用[20]。目前认为提高线粒体功能的疗法对PD具有神经保护作用。一项预实验证明辅酶Q10具有此作用[21]，但是临床双盲研究以失败告终[22]。Mito-Q是辅酶Q10的改良型制剂，它增加了大脑渗透性，目前正在对其进行研究。另一种提高线粒体功能的方法是使用能够活化核受体辅助激活因子1α(PGC-1α)的药物，如盐酸罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。这些药物已经批准用于治疗2型糖尿病，并在PD模型中表现出保护作用[23]。目前正在PD患者中进行吡格列酮的临床预试验。同时，还有针对白藜芦醇的研究，它是从葡萄皮中发现的天然多酚混合物，能够提高SIRT1和PGC-1α的活动度，促进线粒体生物合成[24]，并对PD模型有保护作用[25]。在不久的将来应该会有临床试验开展。

5 以α突触核蛋白为靶点的治疗

新近研究提出了α突触核蛋白类似朊蛋白及PD是类朊蛋白疾病的概念，这为PD的神经保护疗法提供了新的研究目标。

第一种方法是加快错误折叠的α突触核蛋白的清除速度。α突触核蛋白通过泛素蛋白酶体和溶酶体系统进行清除，提高α突触核蛋白的清除速度，也许能够在PD中起到神经保护作用。西罗莫司能促使α突触核蛋白自我吞噬，并对PD模型具有保护作用[26-27]。但是，该药物可能具有免疫系统相关毒性。目前已经研制出的西罗莫司细胞生长抑制效应增强剂，具有类似疗效而没有毒性，即将进行临床试验。Latrepirdine是一种抗组胺药，临床前研究表明，该药物能够优先清除α突触核蛋白，并有报道称其在培养的细胞和小鼠中能够保护多巴胺神经元[28]，目前正在考虑进行PD临床试验。

第二种方法是针对具有潜在的α突触核蛋白毒性的物质(寡聚物/纤维体/聚合体)使用免疫疗法。最近研究表明，脑内或全身注射免疫抗体，都能使动物模型的α突触核蛋白聚合体减少[29]。奥地利AFFiRiS AG公司提出了PD患者免疫疗法，针对α突触核蛋白使用帕金森疫苗PDO1A[30]。但需要注意的是，由于抗体会作用于不相关表位，从而导致严重的副作用，如脑膜炎。

第三种方法是通过干预朊病毒构象的反应，或者降低突变型蛋白的水平，来干扰错误折叠的α突触核蛋白，使其不能参与神经变性过程。目前尚不清楚这一作用的确切分子机制，但是已经了解到突变型蛋白错误折叠的分子途径，也许能够提供重要的治疗目标，阻止朊病毒级链反应。西班牙公司nLife研制出专门作用于多巴胺能神经元的寡聚核酸，通过鼻内给药，能够分别减少30%～50%的α-突触核蛋白mRNA和蛋白质。

6 干细胞移植治疗

PD的治疗正在迈入一个新纪元，即通过干细胞移植治疗神经退行性变。最早的干细胞移植治疗是胚胎中脑腹侧组织细胞移植，且有许多患者都接受了这种手术治疗，但其临床结局及并发症的控制不理想。此后，人们进行了胚胎中脑腹侧组织细胞移植的随机对照双盲研究。其中一项研究中，有40例晚期PD患者接受了细胞移植，结果显示这种治疗方法存在临床获益，且移植细胞的生存能力在4年以上。但是，由于受试者人数有限，同时临床症状改善并不明显，因此这些研究结果尚有待进一步考证[31]。另一项随机双盲试验纳入34例晚期PD患者，治疗组接受双侧纹状体内细胞移植手术，PET扫描显示治疗组纹状体多巴胺明显增多，尸检结果也表明有大量多巴胺神经元存活[32]。

这些研究证明，移植的多巴胺能神经元可以在PD患者脑内存活，并带来临床获益。然而，研究也表明胚胎中脑腹侧组织细胞移植的临床结局仍存在不确定性和不可预测性。可能的原因包括：移植技术尚不成熟、组织选取问题以及患者个体化差异(如年龄、对左旋多巴的反应以及疾病进程等)。

总之，再生医学对于改善PD患者的生活质量具有独特优势，而通过各种干细胞源诱导产生多巴胺能神经元的研究已经取得巨大进步。为了取得更大进步，还有许多问题亟待解决，如明确标记物，改善对可移植细胞的分离方式；避免炎性反应；消灭肿瘤形成的机会等。

综上所述，目前针对PD的治疗，仍然停留在对症治疗上，而无法遏制疾病进展。尽管临床上已经作了许多关于PD治疗的尝试，不断研制并应用各种新型制剂，但是治疗结果仍不尽人意。现阶段研究上仍面临许多困难，如研制中枢神经系统药物需要大量的费用和时间，缺乏研究神经保护疗法的确切计划等。但是，随着大量新颖的、具有前景的治疗方法问世，相信未来会为PD的治疗带来更多的希望[33]。

[1]Olanow CW, Kieburtz K, Rascol O, et al. Factors predictive of the development of levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord, 2013, 28(8):1064-1071.

[2]Kanda T, Jackson MJ, Smith LA, et al. Adenosine A2a antagonist: a novel antipark insonian agent that does not provoke dyskinesia in Parkinsonian monkeys[J]. Ann Neurol, 1998, 43(4):507-513.

[3]Olanow CW, HauserR, Kie burtz K, et al. A phase 2, placebo controlled, randomized, double-blind trial of tozadenant (SYN115) in patients with Parkinson’s disease with wearing-off fluctuations on levodopa[J]. Neurology, 2013,80(3):202.

[4]Hauser RA, Shulman LM, Trugman JM, et al. Study of istradefylline in patients with Parkinson’s disease on levodopa with motor fluctuations[J]. Mov Disord,2008,23(15):2177-2185.

[5]Berg D, Godau J, Trenkwalder C, et al. AFQ056 treatment of levodopa-induced dyskinesias: results of 2 randomized controlled trials[J]. Mov Disord,2011,26(7):1243-1250.

[6]Stocchi F, Rascol O, Destee A, et al. AFQ056 in Parkinson patients with L-DOPA-induced dyskinesia: 13-week ran-domized,dose-finding study[J]. Mov Disord,2013,28(13):1838-1846.

[7]Olanow CW,Antonini A, Kieburtz K, et al.Randomized,double-blind,double-dummy study of levodopa-carbidopa intestinal gel in patients with advanced Parkinson’s disease: efficacy and safety[J]. Ann Neurol,2012,72(16):S102.

[8]Hauser RA,Hsu A, Kell S,et al.Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial[J]. Lancet Neurol,2013,12(4):346-356.

[9]Lewitt PA, Ellenbogen A, Chen D, et al. Actively transported levodopa prodrug XP21279: a study in patients with Parkinson disease who experience motor fluctuations[J]. Clin Neuropharmacol, 2012,35(3):103-110.

[10]Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et al. A double-blind delayed-start study of rasagiline in early Parkinson’s disease[J]. N Engl J Med, 2009,361(13):1268-1278.

[11]Schapira AH, McDermott MP, Barone P, et al. Pramipexole in patients with early Parkinson’s disease (PROUD): a randomised delayed-start trial[J]. Lancet Neurol,2013,12(8):747-755.

[12]Gill SS, Patel NK, Hotton GR， et al. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease[J].Nat Med, 2003,9(5): 589-595.

[13]Marks WJ Jr, Bartus RT, Siffert J， et al.Gene delivery of AAV2-neurturin for Parkinson’s disease: a double-blind, randomised, controlled trial[J]. Lancet Neurol, 2010,9(12):1164-1172.

[14]Simuni T, Borushko E, Avram MJ, et al. Tolerability of isradipine in early Parkinson’s disease: a pilot dose escalation study[J]. Mov Disord,2010,25(16):2863-2866.

[15]Hirsch EC, Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson’s disease: a target for neuroprotection[J]? Lancet Neurol,2009,8(4):382-397.

[16]Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, et al. Neuroinflammation and oxidation/nitration of alpha-synuclein linked to dopaminergic neurodegeneration[J]. J Neurosci, 2008,28 (30):7687-7698.

[17]Appel S.Inflammation in Parkinson disease: cause or consequence? [J]. Mov Disord,2012,27(9):1075-1077.

[18]Decressac M, Kadkhodaei B, Mattsson B, et al. α-Synuclein-induced down-regulation of Nurr1 disrupts GDNF signaling in nigral dopamine neurons[J]. Sci Transl Med,2012,4(16):156-163.

[19]Lee BD, Shin JH, VanKampen J, et al. Inhibitors of leucine-rich repeat kinase-2 protect against models of Parkinson’s disease[J].Nat Med,2010,16(9):998-1000.

[20]Tain LS, Mortiboys H, Tao RN, et al. Rapamycin activation of 4EBP prevents parkinsonian dopaminergic neuron loss[J]. Nat Neuro Sci,2009,12(9):1129-1135.

[21]Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline[J]. Arch Neurol,2002,59(10):1541-1550.

[22]The NINDS BET-PD Investigators. A randomized clinical trial of coenzyme Q10 and GPI-1485 in early Parkinson disease[J]. Neurology,2007,68(1):20-28.

[23]Breidert T, Callebert J, Heneka MT, et al. Protective action of the peroxisome proliferator-activated receptor-c agonist pioglita-zone in a mouse model of Parkinson’s disease[J]. J Neurochem,2002,82(3):615-624.

[24]Lagouge M, Argnann C, Gerhart-Hines G, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1a[J]. Cell,2006,127(6):1109-1122.

[25]Jin F, Wu Q, Lu YF, et al. Neuroprotective effect of resveratrol on 6-OHDA-induced Parkinson’s disease in rats[J]. Eur J Pharmacol,2008,600 (1-3):78-82.

[26]Decressac M, Mattsson B, Weikop P, et al. TFEB-mediated autophagy rescues midbrain dopamine neurons from a-synuclein toxicity[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(19):817-826.

[27]Spencer B, Potkar R, Trejo M, et al. Beclin 1 gene transfer activates autophagy and ameliorates the neurodegenerative pathology in alpha-synuclein models of Parkinson’s and Lewy body diseases[J]. J Neurosci,2009,29(43):13578-13588.

[28]Steele JW, Ju S, Lachenmayer ML, et al. Latrepirdine stimulates autophagy and reduces accumulation of a-synuclein in cells and in mouse brain[J]. Mol Psychiatry,2013,18(8):882-888.

[29]Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, et al. Antibody-aided clearance of extracellular a-synuclein prevents cell-to-cell aggregate transmission[J]. J Neurosci,2012,32(39):13454-13469.

[30]Schneeberger A1, Mandler M, Mattner F, et al. Vaccination for Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18(1):S11-13.

[31]Ma Y, Tang C, Chaly T,et al. Dopamine cell implantation in Parkinson’s disease: long-term clinical and 18 F-FDOPA PET outcomes[J]. J Nucl Med, 2010,51(1):7-15.

[32]Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH,et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson’s disease[J]. Ann Neurol,2003,54(3):403-414.

[33]Stocchi F,Olanow CW.Obstacles to the development of a neuroprotective therapy for Parkinson’s disease[J]. Mov Disord, 2013,28(1): 3-7.

(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.03.014

100700北京中医药大学东直门医院硕士在读(李雨濛)；100730北京医院神经内科(于会艳、秦斌)

秦斌，Email：Bin_chin@163.com

R742.5

A

1006-2963 (2015)03-0215-05

2014-10-08)