血管性痴呆病因及发病机制的研究进展

钟汝佳，陶定波，乐卫东

·述 评·

血管性痴呆病因及发病机制的研究进展

钟汝佳，陶定波，乐卫东

血管性痴呆是指脑组织损害基础上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征，是导致老年痴呆的第2位原因，但其确切的发病机制目前还不明确。进一步明确与血管性痴呆病因相关的危险因素并深入探讨其分子机制和遗传机制，以转化医学为突破口，推进对脑血管病的研究和发展，对该病的临床预防和治疗具有重要意义。

血管性痴呆；转化医学；病因；危险因素；发病机制

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由脑血管病变引起的或与脑血管病变有关的一种获得性的慢性进行性智力损害综合征，临床表现为智能障碍，包括认知能力、记忆力、判断和思维能力、计算能力和社会生活能力的减退，伴随着情感、性格的改变。VD是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的第二大痴呆疾病[1]。据统计，日本65岁以上的痴呆人口中，VD约占47%[2]。我国是脑血管病高发区，VD发病率也相对较高，基于1980—2011年社区流行病学Meta分析的结果显示，我国55岁以上人口中VD占痴呆比例为30.6%[3]。VD对老年人的身体健康及生活质量构成严重威胁，也给患者家庭和社会造成严重的精神和经济负担。同时，也应当认识到，VD是可逆的、可治疗的，早期对VD进行有效干预可以改善患者的临床症状。转化医学作为搭建在基础研究与临床预防治疗之间的桥梁，提供了很好的平台和机遇。作者对VD的相关研究进展进行总结，从病因、危险因素、发病机制等方面进行综述，以期进一步明确与VD病因相关的危险因素，并深入探讨其分子机制和遗传机制，以转化医学为突破口，推动VD的预防和临床治疗。

1 VD的病因

1.1 引起VD的直接病因 VD病因的核心是脑血管病变，主要是缺血性脑卒中、出血性脑卒中和脑部缺血缺氧等。神经影像学和病理学已证实，脑血管病变是VD的重要原因[4]。有研究表明，65岁以上的脑卒中患者中25%～41%在脑卒中后3个月内发展为VD[5]。脑缺血后，脑部相应区域会处于缺氧状态，而近年的研究结果已表明，低氧会导致tau蛋白磷酸化、β-淀粉样蛋白积累、血脑屏障功能失调及神经元变性等，从而导致VD的发生[6]。研究显示血管因素在认知功能中的重要作用，VD的概念也逐渐演变成血管性认知功能障碍，或包括VD和与脑血管病变有关的AD[7]。尤其是脑小血管病变正逐渐受到重视，脑小血管病变是导致包括VD在内的年龄相关性认知功能障碍的主要病因，小血管病变和微小血管病变对VD的作用和治疗已经成为痴呆研究领域的热点[8]。

1.2 与VD有关的危险因素

1.2.1 可干预的危险因素 在众多的VD危险因素中，某些危险因素可通过采取适当的干预措施进行防控，从而有效地降低VD的发病风险。这些可干预的危险因素主要包括以下几部分。

1.2.1.1 高血压 高血压在所有可控的VD危险因素中列首位。Nagai等[9]已证实患者长期处于高血压状态，可导致脑白质病变进而导致痴呆。Sharp等[10]认为高血压是VD的高危因素，控制血压可阻止VD的进展。尽管其作用机制尚不明确，但抗高血压药物如钙通道阻滞药乐卡地平与尼群地平、血管紧张素转化酶抑制剂培哚普利与利尿药吲达帕胺的混合制剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦等对VD具有明确的疗效[11]。

1.2.1.2 高血脂 血浆总胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低，低密度脂蛋白胆固醇尤其是氧化修饰过的低密度脂蛋白胆固醇的升高[12]，均可增加VD发生的风险。而降低血脂则可以有效降低VD的发生概率[13]。

1.2.1.3 血糖异常 研究表明2型糖尿病及胰岛素抵抗可增加VD的风险，但其具体机制目前尚未明确[14]。Song等[15]通过研究认为，由AMP1基因介导的脂联素减少可能是造成2型糖尿病及胰岛素抵抗，进而导致VD相关认知功能下降的原因。与高血糖相比，异常的血糖低下也会导致认知功能的受损。McNay[16]发现急性或亚急性低血糖发作可导致认知功能减退。此外，有研究发现，2型糖尿病患者过于严格的血糖控制所导致的低血糖状态也会加重认知功能损害[17-18]。

1.2.1.4 高同型半胱氨酸血症 Ho等[19]研究发现，高同型半胱氨酸在痴呆患者中的检出率明显高于对照组。Ravaglia等[20]认为同型半胱氨酸浓度＞15 μmol/L可作为VD发生的独立危险因素。

1.2.1.5 甲状旁腺素 实验和临床数据表明，甲状旁腺素能引起内皮功能失调性血管病变，进而发展为VD。Hagström等[21]发现高甲状旁腺素是血管性疾病的危险因素，可能与VD的进展相关，但与AD无关。

1.2.1.6 心血管病 心血管病与脑血管病有诸多危险因素相重叠，心血管病与痴呆尤其是VD关系密切，心房颤动、心肌梗死、心瓣膜病等均可引起大脑灌注不足，是VD发生的重要潜在危险因素。Meyer等[22]发现，在认知功能障碍的患者中有心脏病史的占56.1%，远高于正常组的24.5%。Qiu和Fratiglioni[23]认为降低心血管病的发病率，VD的发病率也随之下降。

1.2.1.7 肾脏疾病 Lee等[24]研究发现，低肾小球滤过率与脑白质高信号强度具有相关性，且与VD密切相关。Toyoda[25]也认为慢性肾脏病患者会出现脑小血管疾病，是VD的独立风险因素。

1.2.1.8 抑郁症 Diniz等[26]认为抑郁症是VD的危险因素。Köhler等[27]在771例55岁以上的人群中调查发现，抑郁症患者VD危险系数显著增加。

1.2.2 生活习惯、环境因素和人口学因素

1.2.2.1 吸烟与饮酒 长期吸烟及酗酒是脑血管病的危险因素，因此也会诱使VD早发。Rusanen等[28]及Zhou等[29]均证实吸烟是VD的危险因素，吸烟指数越高，危险系数越高，大量饮酒亦会增加老年人患VD的风险。

1.2.2.2 砷中毒 砷中毒是心脑血管病的新增危险因素。有研究发现，砷中毒可导致内皮功能障碍并导致VD的发生[30]。

1.2.2.3 年龄 国内外研究均证实，年龄可以作为VD发生的独立危险因素，随着年龄增长，脑卒中后VD的风险也增加。Corrada等[31]调查认为，65岁以上人口VD患病率显著增加。Kokmen等[32]调查发现，在34岁以上人口中，年龄每增加5岁，VD发病率增加约1倍。

1.2.2.4 性别、种族 性别是否为VD的危险因素，目前尚无统一观点，有研究认为VD在男性高发[33]，但也有研究认为两者无差异[34]。不同种族VD的发病率有较大差异，欧洲、北美洲VD发病率低于AD，而在日本、中国的VD的发病率略高于AD，非洲人群中AD和VD的发病率相差不大。

1.2.2.5 受教育程度 多数研究提示，低教育水平是VD的独立危险因素。周农等[35]及Lane等[36]均认为受教育程度越高VD发病率越低，高学历可能是VD的保护因素。教育过程增加了脑血流量，同时也增加了神经活动所需的氧和葡萄糖，降低了细胞对外毒素的敏感性，防止自由基等所致的神经细胞损伤，从而对细胞起保护作用，降低痴呆的发病率。

2 VD的发病机制

VD的发病机制目前尚未完全阐明，细胞和分子水平的研究可以更加深入了解VD的发病机制，从而更好地发现有意义的靶点进而促进临床治疗。现从分子机制和遗传机制2个方面对VD的发病机制进行阐述。

2.1 分子机制 由于VD是一种在血管病基础上产生的智力损害综合征，因此与神经系统发育、学习记忆的脑功能密切相关的分子机制异常均可能参与了VD的发生。

2.1.1 胆碱能通路障碍 海马环路胆碱能通路是大脑记忆及信息存储的重要通路。乙酰胆碱性质不稳定，易被水解，因此除检测乙酰胆碱水平外，还可检测合成乙酰胆碱的关键酶乙酰胆碱转移酶来评价胆碱能情况。樊敬峰等[37]通过反复双侧颈总动脉缺血再灌注建立VD小鼠模型，发现海马区乙酰胆碱转移酶水平降低，学习记忆力下降。也有学者认为，只有在VD合并AD的患者中乙酰胆碱才会缺乏，单纯VD乙酰胆碱反而增多。Sharp等[38]对61例尸检发现，VD合并AD的患者乙酰胆碱转移酶活性减少，皮质下卒中患者乙酰胆碱转移酶变化不大，脑梗死后VD患者乙酰胆碱转移酶水平反而升高。

2.1.2 突触及突触可塑性的改变 突触的可塑性是学习记忆的重要生理学基础，突触传递效能的可塑性是通过大脑皮质、海马区、小脑及边缘系统等部位的长时程增强和长时程抑制来表现。VD早期缺血缺氧可导致突触可塑性改变，影响神经系统的发育、神经系统损伤后修复及学习记忆等[39]。

2.1.3 海马区Ca2＋、钙调素、钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ Ca2＋代谢失调与退化性病理改变密切相关。细胞内钙感受器钙调素，除通过调节细胞内Ca2＋浓度影响细胞功能，还与激活的钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ组成记忆形成和存储机制[40]。VD患者中，钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ被异常激活，导致神经元损害出现认知功能障碍[41]。

2.1.4 Na＋-K＋-ATP酶 Adav等[42]通过相对和绝对定量元素标志定量技术发现，VD患者脑组织样本中Na＋-K＋-ATP酶的显著上调、电压依赖的阴离子选择通道蛋白的下调、Na＋-K＋-ATP酶亚基的脱氨基作用、蛋白质L-异天冬氨酸甲基转移酶缺陷都能影响膜去极化和信号传导，从而影响记忆的形成过程而导致VD。

2.1.5 一氧化氮 一氧化氮参与长时程增强过程、突触可塑性、过氧化物形成、神经元兴奋性毒性、炎症损害，进而影响学习记忆功能。一氧化氮的生成主要由一氧化氮合酶催化完成，一氧化氮合酶与影响学习记忆的钙通路密切相关。研究表明，诱导型一氧化氮合酶上调和过表达是VD的重要病理机制[30]。

2.1.6 负性事件级联反应

2.1.6.1 兴奋性氨基酸毒性作用 兴奋性氨基酸主要包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、红藻氨酸、喹啉酸，其中谷氨酸是最主要的兴奋性氨基酸，其N-甲基-D-天冬氨酸受体在长时程增强中起重要作用[43]。高浓度的谷氨酸激活突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸受体，导致海马区突触间信息传递障碍引发学习记忆力下降，同时谷氨酸增多可引发钙超载、线粒体毒性而造成脑细胞能量障碍。降低病理状态下过高的谷氨酸含量，如使用兴奋性氨基酸抑制剂，可产生神经元保护作用[44]。

2.1.6.2 炎性反应 在脑缺血和脑梗死后认知损害往往伴发炎性反应，释放如白介素(interleukin，IL)-1β、IL-2、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TNF-γ、转化生长因子-β等炎性介质。Wada-Isoe等[45]发现VD患者脑脊液中IL-6升高，并认为其可作为VD的生物学标志物。

2.1.6.3 氧化应激 有研究表明，VD患者血液中相应氧化应激标志物，包括血浆中抗氧化的物质减少，如维生素C、维生素E减少；而氧化损伤产物增加。Casado等[46]发现VD患者外周血中丙二醛增多。而Gackowski等[47]也发现VD病理过程中的氧化应激，脱氧鸟苷受到羟自由基攻击，造成8-羟基-2′-脱氧鸟苷、8-羟基脱氧鸟苷的水平升高，导致DNA氧化损伤。

2.1.7 tau蛋白、淀粉样蛋白、神经纤维蛋白SMI31 tau蛋白是脑组织神经元骨架蛋白的一种，其过度磷酸化可致神经元的病理性退变[48]。Mukaetova-Ladinska等[49]发现老年患者脑组织缺血损伤会影响tau蛋白的代谢或磷酸化修饰。VD患者大脑中有大量β-淀粉样蛋白沉积，主要为具有神经毒性的β-淀粉样蛋白42，可增加神经细胞对诸多损伤的敏感性、抑制海马长时程增强。Foster等[50]研究发现，选择性的区域内锥体细胞萎缩与VD中的执行功能相关，VD的神经纤维蛋白SMI31比脑血管病后无VD患者表达增加。

2.1.8 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 研究发现，在大脑低灌注时，海马区血管紧张素Ⅱ受体表达上调，可能通过此机制参与海马区神经元损害[51]，导致VD。

2.1.9 锌的神经毒性分子机制 生理条件下，锌能够维持正常大脑功能活动，但过量则会导致暂时性缺血，进一步造成神经退化和VD。Mizuno和Kawahara[52]认为这一病理机制可能是内质网应激和Ca2＋失调共同导致。

2.2 遗传机制

2.2.1 NOTCH3基因和载脂蛋白E 目前比较明确的VD致病基因有NOTCH3基因和载脂蛋白E。其中NOTCH3基因是家族性脑卒中常见病——常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病的致病突变基因，也是最常见的单基因突变引起VD。通常认为是半胱氨酸效应变异引起NOTCH3蛋白错误折叠与聚合所致。Wollenweber等[53]认为半胱氨酸之外的变异，如D80G变异可引起一种与半胱氨酸变异难以区分的表型。此外，载脂蛋白E基因有多态性，ε2、ε3、ε4等位基因编码E2、E3、E4异构体，载脂蛋白E4是VD的一个潜在致病基因，但相关研究不多，其基因多态性与VD的详细关联仍需进一步深入探索。

2.2.2 与VD相关的其他基因 N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶的基因多态性可导致高同型半胱氨酸血症，可能是导致VD的发病基因[54]。此外，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C其编码基因为CST3，在VD患者中CST3和载脂蛋白E4等位基因可有协同增效作用，加速VD的发生。芳香硫酸脂酸假性缺陷基因可能是VD的另一种潜在致病基因。K469E基因(细胞间黏附因子的一种基因型)、PON2基因(氧酯酶的基因型)、纤维蛋白原基因、内皮型一氧化氮合酶基因、血浆α1-抗胰蛋白酶基因、脂蛋白脂酶基因、心房钠尿肽基因与脑血管病密切相关，也可能是VD发病的潜在致病基因。脂质代谢基因SAR1同源物B多态性与VD之间也可能有相关性[55]。

总之，目前对于VD的病因及一些危险因素如血糖、甲状旁腺素以及心脏疾病、肾脏疾病仍需研究加以确认，其他较为公认的危险因素与VD相关的确切分子生物学机制还需进一步寻求。若明确VD的病因、相关危险因素和发病机制，借由转化医学这一平台，开发出更多新型有效的早期诊断标志物、治疗药物以及康复手段，应用于VD的诊断、临床预防治疗及靶向干预，将会极大提高人类健康水平。

[1]Iadecola C.The pathobiology of vascular dementia[J]. Neuron，2013，80(4):844-866.

[2]Ikeda M，Hokoishi K，Maki N，et al.Increased prevalence of vascular dementia in Japan:a community-based epidemiological study[J].Neurology，2001，57(5):839-844.

[3]田艳吉，卓琳，王华丽，等.1980—2011年中国社区55岁及以上人群中血管性痴呆流行病学的Meta分析[J].中国卒中杂志，2013，8(7):553-543.

[4]Gao YZ，Zhang JJ，Liu H，et al.Regional cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity in Alzheimer's disease and vascular dementia assessed by arterial spinlabeling magnetic resonance imaging[J].Curr Neurovasc Res，2013，10(1):49-53.

[5]Paul RH，Cohen RA，Moser DJ，et al.Clinical correlates of cognitive decline in vascular dementia[J].Cogn Behav Neurol，2003，16(1):40-46.

[6]Zhang X，Le W.Pathological role of hypoxia in Alzheimer's disease[J].Exp Neurol，2010，223(2):299-303.

[7]Roh JH，Lee JH.Recent updates on subcortical ischemic vascular dementia[J].J Stroke，2014，16(1):18-26.

[8]Mott M，Pahigiannis K，Koroshetz W.Small blood vessels: big health problems:National Institute of Neurological Disorders and Stroke update[J].Stroke，2014，45(12): e257-e258.

[9]Nagai M，Hoshide S，Kario K.Hypertension and dementia [J].Am J Hypertens，2010，23(2):116-124.

[10]Sharp SI，Aarsland D，Day S，et al.Hypertension is a potential risk factor for vascular dementia:systematic review [J].Int J Geriatr Psychiatry，2011，26(7):661-669.

[11]Coca A.Hypertension and vascular dementia in the elderly:the potential role of anti-hypertensive agents[J].Curr Med Res Opin，2013，29(9):1045-1054.

[12]Li L，Willets RS，Polidori MC，et al.Oxidative LDL modification is increased in vascular dementia and is inversely associated with cognitive performance[J].Free Radic Res，2010，44(3):241-248.

[13]Solomon A，Sippola R，Soininen H，et al.Lipid-lowering treatment is related to decreased risk of dementia:a population-based study(FINRISK)[J].Neurodegener Dis，2010，7(1/3):180-182.

[14]Kadowaki T，Yamauchi T，Kubota N，et al.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance，diabetes，and the metabolic syndrome[J].J Clin Invest，2006，116(7): 1784-1792.

[15]Song J，Lee WT，Park KA，et al.Association between risk factors for vascular dementia and adiponectin[J].Biomed Res Int，2014，2014:261672.

[16]McNay EC.The impact of recurrent hypoglycemia on cognitive function in aging[J].Neurobiol Aging，2005，26 Suppl 1:76-79.

[17]Yaffe K，Falvey CM，Hamilton N，et al.Association between hypoglycemia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus[J].JAMA Intern Med，2013，173(14):1300-1306.

[18]Whitmer RA，Karter AJ，Yaffe K，et al.Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus[J].JAMA，2009，301(15):1565-1572.

[19]Ho RC，Cheung MW，Fu E，et al.Is high homocysteine level a risk factor for cognitive decline in elderly?A systematic review，meta-analysis，and meta-regression[J].Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(7):607-617.

[20]Ravaglia G，Forti P，Maioli F，et al.Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease [J].Am J Clin Nutr，2005，82(3):636-643.

[21]Hagström E，Kilander L，Nylander R，et al.Plasma parathyroid hormone is associated with vascular dementia and cerebral hyperintensities in two community-based cohorts [J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99(11):4181-4189.

[22]Meyer JS，Rauch G，Rauch RA，et al.Risk factors for cerebral hypoperfusion，mild cognitive impairment，and dementia[J].Neurobiol Aging，2000，21(2):161-169.

[23]Qiu C，Fratiglioni L.A major role for cardiovascular burden in age-related cognitive decline[J].Nat Rev Cardiol，2015，12(5):267-277.

[24]Lee KS，Na DL，Seo SW，et al.Lower glomerular filtration rate associated with white matter hyperintensities more in vascular dementia than in Alzheimer's disease[J].J Am Geriatr Soc，2015，63(1):182-183.

[25]Toyoda K.Cerebral small vessel disease and chronic kidney disease[J].J Stroke，2015，17(1):31-37.

[26]Diniz BS，Butters MA，Albert SM，et al.Late-life depression and risk of vascular dementia and Alzheimer's disease:systematic review and meta-analysis of communitybased cohort studies[J].Br J Psychiatry，2013，202(5): 329-335.

[27]Köhler S，van Boxtel M，Jolles J，et al.Depressive symptoms and risk for dementia:a 9-year follow-up of the Maastricht Aging Study[J].Am J Geriatr Psychiatry，2011，19 (10):902-905.

[28]Rusanen M，Kivipelto M，Quesenberry CP Jr，et al.Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer disease and vascular dementia[J].Arch Intern Med，2011，171(4): 333-339.

[29]Zhou S，Zhou R，Zhong T，et al.Association of smoking and alcohol drinking with dementia risk among elderly men in China[J].Curr Alzheimer Res，2014，11(9):899-907.

[30]Sharma B，Sharma PM.Arsenic toxicity induced endothelial dysfunction and dementia:pharmacological interdiction by histone deacetylase and inducible nitric oxide synthase inhibitors[J].Toxicol Appl Pharmacol，2013，273(1): 180-188.

[31]Corrada MM，Brookmeyer R，Berlau D，et al.Prevalence of dementia after age 90:results from the 90＋study[J].Neurology，2008，71(5):337-343.

[32]Kokmen E，Whisnant JP，O'Fallon WM，et al.Dementia after ischemic stroke:a population-based study in Rochester，Minnesota(1960-1984)[J].Neurology，1996，46(1): 154-159.

[33]Nyenhuis DL，Gorelick PB.Vascular dementia:a contemporary review of epidemiology，diagnosis，prevention，and treatment[J].J Am Geriatr Soc，1998，46(11):1437-1448.

[34]Hébert R，Lindsay J，Verreault R，et al.Vascular dementia: incidence and risk factors in the Canadian study of health and aging[J].Stroke，2000，31(7):1487-1493.

[35]周农，尹世杰，尹长林，等.多发性梗塞性痴呆发病的相关因素分析[J].临床神经病学杂志，1999，12(4):227-228.

[36]Lane EM，Paul RH，Moser DJ，et al.Influence of education on subcortical hyperintensities and global cognitive status in vascular dementia[J].J Int Neuropsychol Soc，2011，17(3):531-536.

[37]樊敬峰，王伟斌，吕佩源，等.血管性痴呆小鼠海马胆碱乙酰转移酶mRNA表达特征性研究[J].中华神经医学杂志，2006，5(10):986-988.

[38]Sharp SI，Francis PT，Elliott MS，et al.Choline acetyltransferase activity in vascular dementia and stroke[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2009，28(3):233-238.

[39]Dong C，Bach SV，Haynes KA，et al.Proteasome modulates positive and negative translational regulators in long-term synaptic plasticity[J].J Neurosci，2014，34(9):3171-3182.

[40]吕佩源，李文斌，尹昱，等.血管性痴呆小鼠海马神经细胞静息态[Ca2＋]i水平及CaM mRNA，CaMPKⅡmRNA表达的变化[J].中国应用生理学杂志，2004，20(2): 146-149.

[41]Min D，Guo F，Zhu S，et al.The alterations of Ca2＋/calmodulin/CaMKⅡ/CaV1.2 signaling in experimental models of Alzheimer's disease and vascular dementia[J]. Neurosci Lett，2013，538:60-65.

[42]Adav SS，Qian J，Ang YL，et al.iTRAQ quantitative clinical proteomics revealed role of Na(＋)K(＋)-ATPase and its correlation with deamidation in vascular dementia[J].J Proteome Res，2014，13(11):4635-4646.

[43]Pai B，Siripornmongcolchai T，Berentsen B，et al.NMDA receptor-dependent regulation of miRNA expression and association with Argonaute during LTP in vivo[J].Front Cell Neurosci，2014，7:285.

[44]Boyko M，Zlotnik A，Gruenbaum BF，et al.Pyruvate's blood glutamate scavenging activity contributes to the spectrum of its neuroprotective mechanisms in a rat model of stroke[J].Eur J Neurosci，2011，34(9):1432-1441.

[45]Wada-Isoe K，Wakutani Y，Urakami K，et al.Elevated interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid of vascular dementia patients[J].Acta Neurol Scand，2004，110(2): 124-127.

[46]Casado A，Encarnación López-Fernández M，Concepción Casado M，et al.Lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in vascular and Alzheimer dementias[J].Neurochem Res，2008，33(3):450-458.

[47]Gackowski D，Rozalski R，Siomek A，et al.Oxidative stress and oxidative DNA damage is characteristic for mixed Alzheimer disease/vascular dementia[J].J Neurol Sci，2008，266(1/2):57-62.

[48]王政，乐卫东.阿尔茨海默病的生物学标志及其靶向治疗[J].中国现代神经疾病杂志，2010，10(2):151-154.

[49]Mukaetova-Ladinska EB，Abdel-All Z，Mugica ES，et al. Tau proteins in the temporal and frontal cortices in patients with vascular dementia[J].J Neuropathol Exp Neurol，2015，74(2):148-157.

[50]Foster V，Oakley AE，Slade JY，et al.Pyramidal neurons of the prefrontal cortex in post-stroke，vascular and other ageing-related dementias[J].Brain，2014，137(Pt 9):2509-2621.

[51]Kumaran D，Udayabanu M，Kumar M，et al.Involvement of angiotensin converting enzyme in cerebral hypoperfusion induced anterograde memory impairment and cholinergic dysfunction in rats[J].Neuroscience，2008，155(3):626-639.

[52]Mizuno D，Kawahara M.The molecular mechanisms of zinc neurotoxicity and the pathogenesis of vascular type senile dementia[J].Int J Mol Sci，2013，14(11):22067-22081.

[53]Wollenweber FA，Hanecker P，Bayer-Karpinska A，et al. Cysteine-sparing CADASIL mutations in NOTCH3 show proaggregatory properties in vitro[J].Stroke，2015，46(3): 786-792.

[54]Mansoori N，Tripathi M，Luthra K，et al.MTHFR(677 and 1298)and IL-6-174 G/C genes in pathogenesis of Alzheimer's and vascular dementia and their epistatic interaction [J].Neurobiol Aging，2012，33(5):1003.e1-1003.e8.

[55]Chen JH，Hsieh CJ，Huang YL，et al.Genetic polymorphisms of lipid metabolism gene SAR1 homolog B and the risk of Alzheimer's disease and vascular dementia[J].J Formos Med Assoc，2015[Epub ahead of print].

Research update on the etiology and pathogenesis of vascular dementia

ZHONG Rujia1，TAO Dingbo2，LE Weidong1
(1.Liaoning Provincial Research Center of Translational Medicine for Neurological Diseases，the First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；2.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China)

Vascular dementia(VD)is characterized by histopathological damage and progressive intellectual decline produced by cerebral ischemic hypoxia or hemorrhagic lesion.VD is the second most common form of dementia after Alzheimer's disease and its incidence is increasing with aging.It is generally accepted that brain ischemia-hypoxia is the main cause of VD，but the exact pathogenic mechanisms of VD is still not clearly demonstrated.Therefore，further confirming the etiology for VD and exploring the molecular and genetic mechanisms underlying have great significance for the diagnosis，prevention and treatment of VD in translational medicine.

Vascular dementia；Translational medicine；Etiology；Risk factors；Pathogenesis

R749.1＋6

A

2095-3097(2015)04-0193-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.001

2015-07-05 本文编辑:徐海琴)

国家自然科学基金重点项目(81430021)；国家自然科学基金面上项目(80370470)

116011辽宁大连，大连医科大学附属第一医院辽宁省神经疾病转化医学中心(钟汝佳，乐卫东)，神经科(陶定波)

乐卫东，E-mail:wdle＠sibs.ac.cn