艾滋病免疫重建炎性综合征合并结核病患者的临床特点及处理

刘存旭 蓝珂



艾滋病免疫重建炎性综合征合并结核病患者的临床特点及处理

刘存旭 蓝珂

人类获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)患者在高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretrovival therapy，HAART)过程中发生免疫重建炎性综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)的同时合并结核病常见，但临床缺乏典型特征。为提高认识，本研究收集2009年1月至2011年3月广西龙潭医院收治的艾滋病患者IRIS合并结核病42例的临床资料，以探讨其临床特点及处理措施。

资料和方法

一、一般资料

我院2009年1月至2011年3月因机会性感染住院的艾滋病患者121例，男98例，女23例，年龄21～70岁，平均年龄(40.1±12.3)岁。121例患者CD4+T淋巴细胞(简称“CD4+细胞”)均低于200个/μl，其中低于50个/μl者103例。HAART前经检查排除有现患结核病的患者，HAART后发生IRIS 79例，IRIS发生率为65.3%(79/121)；其中合并结核病42例，肺部真菌感染11例，肺部细菌感染11例，耶氏孢子菌肺炎5例，带状疱疹7例，巨细胞病毒视网膜炎3例。结核病发生率为34.7%(42/121)，42例均有肺内结核，同时合并颈淋巴结结核6例。42例中男31例，女11例，年龄24～65岁，平均(39.3±10.5)岁；性途径感染35例，静脉吸毒感染3例，感染途径不明4例；农民34例，无业4例，工人2例，退休2例。42例中误诊为肺部真菌感染13例，细菌性肺炎10例，肺部肿瘤3例；误诊时间为2～3周。

二、艾滋病的诊断标准

人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)抗体确认试验阳性，合并有艾滋病机会性感染或CD4+细胞计数<200个/μl，具体诊断标准参照《艾滋病诊疗指南》中的“HIV/AIDS的诊断标准”[1]。

三、IRIS的诊断标准

IRIS的诊断无金标准，主要靠临床诊断。诊断标准为：在HAART过程中发生的不典型炎症反应，或者治疗相关的疾病加重，排除机会性感染及药物不良反应，伴有CD4+细胞计数上升，血浆HIV RNA载量下降10倍以上。French等[2]制定的标准是目前采用较多且影响力较大的标准。

四、结核病的诊断

痰涂片或肺泡灌洗液抗酸杆菌涂片阳性、结核分枝杆菌培养阳性、支气管或肺部组织病理结果证实为结核病变，具有以上任何一项可以确诊为肺结核患者[3]。痰菌阴性、组织病理阴性者，可以通过以下诊断标准：(1)典型的肺结核症状和胸部X线表现；(2)抗结核治疗有效；(3)排除其他非结核性肺部疾病；(4)结核菌素纯蛋白衍生物试验(PPD)呈强阳性；(5)痰结核分枝杆菌核酸扩增荧光检测(PCR探针检测)阳性；(6)肺外组织病理结果证实结核病变。具备1～6中3项可确诊[4]。

五、抗HIV治疗

1.抗HIV治疗方法及IRIS的判断：采用HAART方法。HAART前所有患者均进行针对结核病的相关筛查，排除有现患肺结核或其他结核病，发现其他机会性感染者及时予以感染控制，做好抗病毒治疗的依从性教育，确认患者依从性良好并签署抗HIV治疗知情同意书后给予HAART。在启动HAART后患者出现发热症状时，需进行血常规、血培养、摄X线胸片或CT扫描等以排除机会性感染，同时排除药物不良反应，检测CD4+细胞计数有升高则可以判断为IRIS(条件所限未能做血浆HIV RNA载量)。

2.HAART的方案：具体方案为：齐多夫定(AZT)或司他夫定(d4T)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)或依非韦伦(EFV)。具体用法：AZT 300 mg/次，2次/d，口服，或d4T(用于贫血患者)30 mg/次，2次/d，口服；3TC，300 mg/次，1次/d，口服；NVP，诱导期2周，200 mg/次，1次/d，2周以后改为2次/d，口服，或EFV 600 mg，每晚1次，口服。含NVP方案15例，依非韦伦方案27例。抗结核治疗后全部将HAART方案中的NVP改为EFV，以减少致死性肝损伤的危险。

六、抗结核治疗

治疗方案为2HERZ/4HR，即强化期2个月给予异烟肼(H)0.3 g/次，利福平(R)0.45 g/次，乙胺丁醇(E)0.75 g/次，吡嗪酰胺(Z)1.5 g/次，均1次/d，口服；巩固期4个月给予异烟肼、利福平，剂量同强化期，总共6个月。合并颈淋巴结结核患者强化期 3个月，巩固期 9个月，总共 12个月，药物剂量及组成与其他结核病患者治疗相同。如治疗过程中出现肝功能异常，则停用抗结核治疗方案中的吡嗪酰胺，改用左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d，口服，并进行保肝治疗。通过调整后如果患者反复出现肝功能损伤，则停用利福平，改为利福布丁，0.15 g/次，1次/d，口服，同时将HAART方案中的EFV改为克立芝(洛匹那韦利托那韦，Lpv/r)，500 mg/次，2次/d。

七、对症支持治疗

包括退热、补液等治疗。38 ℃～38.4 ℃之间仅给予补液疗法，38.5 ℃以上给予非甾体类(如扑热息痛、消炎痛等)抗炎药物退热，给予非甾体类药物及支持治疗体温不退或退而复升者则应用激素治疗，如地塞米松5～10 mg/d，静脉注射，或泼尼松30～60 mg/d，口服，症状稳定后逐渐减量至停药，疗程2～4周。

八、疾病转归的判断

1.IRIS的转归：好转：在继续HAART及抗微生物治疗的前提下，停止解热对症处理后，发热及其他症状未再出现，病变缩小。无效：IRIS经处理后预后良好，只是当发生累及中枢神经系统的IRIS或因IRIS发生脏器功能障碍时，被迫中断HAART，视为无效。

2.结核病的转归：好转：病变较前吸收，空洞缩小或肿大的淋巴结缩小，痰菌转阴。无效：病变无变化，空洞或肿大的淋巴结未见缩小。恶化：病变较前增多，空洞增大，淋巴结较前肿大。

结 果

一、IRIS的发生情况及表现

121例患者HAART后发生IRIS 79例，发生时间为(30.5±19.6)d，表现为HAART后前3个月内出现发热，其中32例体温在38.1 ℃～40 ℃之间，发热呈持续性或无明显规律，无畏寒、寒战，伴气促5例，皮肤疱疹7例，视物模糊3例。合并结核病的42例患者中，伴有轻微结核中毒症状12例(28.6%)，偶发咳嗽11例(26.2%)，合并颈淋巴结肿大6例(14.3%)，HAART后发生结核病的平均时间为(27.2±22.8)d。

二、肺部影像学表现

20例行胸部X线及肺部CT检查，22例行肺部CT检查。肺部表现纵隔淋巴结肿大15例(35.7%)，结节状病变17例(40.5%)，出现空洞8例(19.0%)，渗出性病变2例；病变累及1个肺段20例，两个肺段13例，3个肺段9例。

三、实验室检查

42例痰结核分枝杆菌涂片阳性5例，培养阳性8例，结核菌素试验(PPD试验)阳性4例。13例通过细菌学诊断，6例通过颈淋巴结组织病理证实结核病变，其余23例根据前述诊断标准给予诊断[4]。HAART前CD4+细胞平均(24.3±22.5)个/μl，发生IRIS后测得 CD4+细胞计数(40.8±52.3)个/μl。

四、治疗转归

发生IRIS后继续给予HAART，诊断结核病后加用抗结核药物，同时进行退热、支持治疗。10例发生不同程度的过敏性皮炎，6例治疗过程中出现肝功能异常，调整抗结核药物并进行抗过敏及保肝治疗后肝功能好转，另有1例因严重肝功能损伤而放弃治疗。34例患者使用激素，均获得病情好转并稳定，逐渐将激素减量并停用后未再出现发热。41例患者IRIS和结核病均好转，好转率为97.6%(41/42)。

讨 论

艾滋病患者由于免疫功能长期受到抑制，易发生各种机会性感染。免疫重建是解除抑制的一种方法，HAART是免疫重建的有效措施。通过HAART可以使CD4+细胞计数升高，减少机会性感染的发生。然而一些患者在HAART后，在CD4+细胞升高的同时，却矛盾地出现病情反复、恶化、甚至危及生命，这种矛盾的现象称为IRIS或免疫重建综合征(immune reconstitution syndrome, IRS)或免疫重建疾病(immune reconstitution inflammation disease, IRD)。多发生在HAART后的前3个月内，与记忆T细胞的恢复有关[5]。

免疫功能正常的人群中，潜伏感染者占1/3[6]，当合并HIV感染后，发展成活动性结核病的可能性比未感染HIV者高30～50倍[7]。艾滋病在HAART后发生IRIS合并结核病发生率较高[8-9]，本研究79例IRIS中合并结核病42例，占53.2%(42/79)。合并结核病发生率高可能的原因为广西的住院艾滋病患者大多CD4+细胞在50个/μl以下，免疫功能极度低下。因此，潜伏在体内的病原体多，尤其是结核分枝杆菌。因此，IRIS发生率高，合并结核病患者多。临床医生在诊治艾滋病患者时，常规进行结核病的筛查。然而对于CD4+细胞计数较低的患者，结核分枝杆菌感染的形式多为隐匿性感染[10]，临床无症状，肺部影像检查未发现明显异常，常规方法筛查难以发现肺结核。当启动HAART后，由于免疫反应的增强促发了针对体内存在的结核分枝杆菌的大量免疫反应，而此时患者又缺乏正常免疫调节，因而出现明显的临床表现。本组结核病患者发生于免疫重建过程中，有以下临床表现：(1)所有患者出现不同程度的发热，主要表现为中高热，无明显规律，无寒战、畏寒，发热时体温虽较高，但不适感较轻；(2)结核中毒症状较轻，呼吸道症状少，少数患者表现为偶发的咳嗽、干咳，可能与肺部病灶性质主要以结节病灶为主，而渗出性病灶少，因此患者呼吸道症状少；(3)肺内病灶以结节性病灶、纵隔、肺门淋巴结肿大多见，可见空洞性病灶，播散性病灶少见，病变范围多以肺段为主，病变部位两上肺多见，其次为下肺。结节样病灶的形成可能与免疫重建有关[11]；(4)痰菌阳性率低，本组为19.0%(8/42)，可能与呼吸道症状少，或虽有呼吸道症状但以干咳为主，痰量少，痰标本不易留取有关，与其他研究一致[12]；(5)PPD试验阳性率低，本组42例患者做了PPD试验，阳性4例(9.5%)，均为HAART后转阳者，且CD4+细胞计数>200个/μl，表明HAART后CD4+T细胞计数虽然增加，但PPD试验阳转率低，对结核病的诊断帮助不大。尤其是CD4+T细胞<200个/μl的患者，PPD试验对结核病的诊断更缺乏意义[13]。可见，IRIS并发结核病的临床表现无特异性，诊断较为困难，除非有明确的病原学结果，否则难以及时诊断。本组23例均通过诊断性治疗有效而确诊。

IRIS的发生并非抗HIV治疗失败，而是免疫功能得到重建的表现。因此合并结核病时，通常不需停止HAART，需加用抗结核药物治疗，但要注意调整HAART药物以减轻对肝脏的毒性作用[14]。关于抗结核治疗，本研究采用标准的短程化疗方案即2HERZ/4HR(合并颈淋巴结结核采用3HERZ/9HR方案)，仍能收到较好的效果。糖皮质激素的使用在IRIS中仍存在争议，因其具有抗炎、抗毒素、抗休克、免疫抑制剂作用[15]等被广泛应用于临床，但由于其免疫抑制作用，在免疫缺陷的艾滋病治疗中被视为禁忌。然而IRIS是由于恢复了的免疫功能对病原体的过度免疫反应而发生，使用糖皮质激素减轻免疫反应可使患者症状缓解，从而增加患者治疗艾滋病的信心，提高他们的依从性。本组除了发生药物过敏的10例使用糖皮质激素外，其他有24例因持续发热，使用其他对症措施对症处理无效后改用糖皮质激素治疗，有效率达90%以上。可见，糖皮质激素对提高患者HAART的依从性具有重要作用，但使用的疗程、时机需要进一步研究。

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(本文编辑：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.021

545005 柳州，广西龙潭医院感染性疾病科

·短篇论著·

2014-09-24)