哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究进展

哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究进展

朱燕亭宋旸李少军李满祥

作者单位： 710061 西安交通大学医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科

【关键词】支气管哮喘；慢性阻塞性肺疾病；重叠综合征

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是两种常见的气道慢性炎症性疾病。哮喘是一种以广泛多变的可逆性气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症与气道高反应性相关。而COPD是一组以不完全可逆性气流受限为特征的，病情呈进行性发展的气道慢性炎症性疾病。以前认为哮喘和COPD是两种不同的疾病，具有不同的定义、致病机理、临床特征及治疗指南。但在临床实践中发现很大一部分慢性气道疾病患者，尤其是老年患者，同时具有哮喘和 COPD的特征，称之为哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)。2014年更新版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)也提出了ACOS的概念。有研究显示约20%的气道阻塞性疾病患者存在哮喘与COPD重叠综合征，而在70岁以上气道阻塞性疾病患者中其发生率达到50%以上[1]。此外，研究表明ACOS患者呼吸系统症状更多、肺功能下降更快、生活质量也更差[2]。但目前对于ACOS的病因、发病机理、临床特征等尚无定论。现就上述问题的研究现状做一综述。

一、 ACOS的病因

目前认为ACOS的产生可能与哮喘和COPD这两种疾病具有共同的始动因素或危险因素有关。“荷兰假说”认为哮喘、COPD、慢性支气管炎、肺气肿是同一种气道疾病的不同临床表型，这些表型受环境及自身多种因素的影响[3]。也就是说，哮喘与COPD具有共同的起源，而在随后的疾病进展中，一种疾病表型在多种因素的影响下演变成另一种疾病表型。研究发现哮喘、COPD及ACOS具有许多共同的危险因素，如性别、年龄增长、感染、气道高反应性、吸烟、过敏反应、急性加重、环境污染等。流行病学研究发现，儿童呼吸系统疾病与成年后的肺功能损伤的发生有关[4]。胎儿或儿童时期暴露于危险因素，如烟雾暴露、感染、低出生体重等，可能与成年后哮喘和COPD的发生有关联[5]。

二、 ACOS的发病机理

ACOS与哮喘和COPD的发病机制相类似，哮喘与COPD重叠综合征的发病机理可能亦与气道的炎症/免疫机制和/或肺泡实质及气道的结构改变有关[6]。

1. 气道的炎症/免疫机制: 哮喘主要表现为由CD4+T(Th2)淋巴细胞介导的以嗜酸性粒细胞和肥大细胞增高为特征的气道慢性炎症。而COPD则表现为由CD8+T(Th1)淋巴细胞介导的以中性粒细胞和巨噬细胞增高为主的炎症。有研究发现严重的哮喘及吸烟的哮喘患者具有与COPD相似的特征，即痰液内中性粒细胞计数显著增高[7-8]。同时，一些COPD患者也存在嗜酸性粒细胞性炎症，这种炎症改变与气道的可逆性相关[9]。研究发现，哮喘与COPD的急性加重过程中其炎症形式会发生改变[10]。慢性哮喘急性加重过程伴随着显著的中性粒细胞的聚集；突然发作的严重哮喘患者出现中性粒细胞计数急剧升高；COPD急性加重期，患者肺组织中嗜酸性粒细胞广泛聚集[11]。有研究证实气道嗜酸性粒细胞炎症减轻的程度与COPD急性加重的减少呈正相关[12]。上述研究均提示哮喘与COPD的炎症特征在急性加重期可以相互转换。

2. 肺泡实质及气道的结构改变: 肺泡实质的破坏性改变，即肺泡周围弹力纤维网的破坏引起的肺气肿，是COPD的特征性结构改变之一。而哮喘患者的肺实质结构性改变主要发生在细支气管周围，最终导致肺扩张性下降和弹性回缩能力的丢失。但是，有研究表明，与哮喘发生机制有关的细胞因子白介素-13能够诱导哮喘个体发生肺泡重塑反应[13]。因此，COPD和哮喘患者均存在远端肺实质的破坏，且这一损害可显著影响COPD和哮喘患者的肺功能。

气道重塑是哮喘的特征性结构改变，包括上皮下纤维化、气道平滑肌增殖、杯状细胞过度增生、黏液腺增生、血管异常增殖、气道水肿及软骨改变。这些变化可引起气道高反应性，并随病情的进展，最终导致不可逆性气道阻塞[14]。COPD患者也存在一定程度的此类气道重塑现象，只是不如哮喘患者表现突出，故存在气道重塑的COPD患者通常也存在气道高反应性的特点[15]。因此，气道重塑是哮喘和COPD在结构改变上的共同特点。

三、 ACOS的临床特征

1. 气道高反应性: ACOS患者表现为不完全可逆性气流受限与气流变异性增加共存。不完全可逆性气流受限，即使用支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%，伴FEV1降低；气流变异性增加，即支气管舒张试验阳性或气道高反应性。气道高反应性(airway hyperresponsiveness, AHR)表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应。AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，一部分COPD患者也可出现[16]。出于安全考虑，严重阻塞性气道疾病患者禁止行支气管激发试验。但为明确重叠综合征的诊断，可采用组胺、腺苷、甘露醇和高渗盐水等间接起作用的刺激物来评估AHR，以上物质不会直接引起气道平滑肌收缩[17]。

2. 急性加重: 急性加重是指在疾病过程中，咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状突然出现或加重。反复急性加重使疾病的发病率、病死率及经济负担均明显增加，并可加速肺功能的下降。相比于单纯的哮喘或COPD，重叠综合征急性加重的发生频率明显增加。重度-极重度COPD患者每年约发生2次或2次以上急性加重[18]；而重叠综合征急性加重的发生频率约为单纯COPD的2～2.5倍[19]。此外，有研究提示，与单纯COPD相比ACOS急性加重期患者面临的风险更高[20]。

3. 痰液生物学指标

(1)痰嗜酸性粒细胞计数： 一项关于COPD合并哮喘的临床研究证实，对伴随哮喘症状(夜间或清晨发作性的呼吸困难、喘息、胸闷)稳定期的COPD患者进行肺功能检查、气道可逆性检查、动脉血气分析及诱导痰炎性细胞分析后，发现与单纯COPD患者比较，COPD合并哮喘患者外周血及痰液中嗜酸性粒细胞计数均显著升高；且吸入糖皮质激素后FEV1升高的程度与痰液中嗜酸性粒细胞计数显著相关[21]。因此，痰液中嗜酸性粒细胞计数升高可作为判定吸入性糖皮质激素治疗效果的预测因子。

(2)痰生物标记物： 生物标记物一般是指可供客观测定和评价某一个普通生理及病理或治疗过程中某种特征性变化的生化指标。通过对它的测定可以获知机体在当前生物学过程中所处的进程。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)是COPD的一种生物学标记物[22]。研究发现与单纯COPD组比较，ACOS组患者痰液中NGAL呈显著性增高[22]。因此，痰液中NGAL升高的水平可作为ACOS诊断的评价指标之一。

四、 ACOS的诊断

目前对于哮喘与COPD重叠综合征尚无统一的诊断标准。2012年Soler-Catalua等[23]的一项研究认为ACOS是COPD的一种亚型，并制定了ACOS的诊断标准，即在COPD的基础上，要求符合2项主要标准或1项主要标准和2项次要标准。其中主要标准包括：①支气管舒张试验强阳性，即FEV1较用药前增加15%或以上，且其绝对值增加400 ml或以上；②痰液中可见较多嗜酸性粒细胞或既往被诊断为支气管哮喘。次要标准包括：①血清总IgE增加；②既往过敏病史或支气管舒张试验阳性，即FEV1较用药前增加12%或以上，且其绝对值增加200 ml或以上。但这些标准特异性不强，且敏感性不高。Zeki等[24]，将ACOS定义为两种疾病的统一体，即①具有部分可逆性气流受限的哮喘，伴随/不伴随肺气肿或一氧化碳弥散量的减低；②具有可逆或部分可逆性气流受限的COPD，伴随/不伴随过敏症状或一氧化碳弥散量的减低。满足上述条件之一即可诊断为哮喘与COPD重叠综合征。但是对重叠综合征诊断标准的确立仍需要进行更多的临床研究。

五、 ACOS的治疗

1. 常规治疗： 总体来说，哮喘、COPD、重叠综合征的治疗原则大同小异。但目前仍缺乏药物临床试验来指导哮喘与COPD重叠综合征治疗方案的制定。

长期吸入糖皮质激素能有效预防支气管哮喘急性发作、改善哮喘症状。ACOS具有哮喘的特征，故对ACOS患者，有研究建议尽早给予吸入性糖皮质激素治疗。且可依据临床症状的改善及肺功能的控制情况、痰液嗜酸性粒细胞的计数情况来调整激素的用量[23]。另一项研究也证实，ACOS患者吸入糖皮质激素后FEV1显著增高，并且证实痰液嗜酸性粒细胞计数可预测ACOS患者对吸入激素治疗的反应[21]。

对于COPD 患者，GOLD指南提出，联合使用长效β2受体激动剂和长效抗胆碱能药物可显著改善COPD患者的肺功能；但不推荐长期单一应用口服或吸入糖皮质激素。ACOS同时还具有COPD的特征，故有研究根据临床经验推荐吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗重叠综合症，也可联用长效胆碱能受体拮抗剂[25]。对于重症ACOS患者，可采用三联疗法，即联合使用长效β2受体激动剂、长效胆碱能受体拮抗剂和吸入糖皮质激素[23]。

此外，还可给予对症治疗，如戒烟、吸氧、改善肺功能、增强免疫等治疗。其他一些附加治疗药物如白三烯受体拮抗剂、5-型脂氧合酶抑制剂、甲基黄嘌呤、奥马珠单抗的应用效果还需更多实验的验证。

2. 新靶点治疗： 目前许多研究集中在阐明细胞内激酶通路在肺阻塞性疾病进程中的作用，以寻找哮喘和COPD重叠综合征新的治疗靶点。腺苷是一种共同存在于哮喘和COPD的炎症介质，其受体几乎表达于所有哮喘和COPD发病机制所涉及的炎性细胞和基质细胞上[26]。因此腺苷受体信号通路可能成为哮喘和COPD共同的治疗靶点。哮喘和COPD患者的血浆、肺泡灌洗液、呼出气冷凝液中腺苷浓度均增高[27]，吸入腺苷可导致哮喘和COPD患者支气管收缩、痉挛[28]。此外，吸入非选择性腺苷受体拮抗剂可改善哮喘和COPD患者的症状和肺功能[27-28]，但选择性腺苷受体拮抗剂对于ACOS的治疗价值目前仍处于临床前期研究中。

哮喘与COPD重叠综合征是新近提出的慢性气道疾病的一种类型。其发病率较高，且对患者的肺功能、生活质量及经济负担影响较大。重叠综合征、哮喘及慢性阻塞性肺疾病具有某些共同的病理生理特征，但其在肺功能、急性加重、临床特征等方面又各具特征。目前，关于重叠综合征的研究较少，所以仍需在哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的临床特征、诊断标准及治疗方面进行更多的探索。

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(本文编辑：张大春)

朱燕亭，宋旸，李少军，等. 哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(3)： 377-379.

·综述·

收稿日期：(2014-08-28)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：李满祥，Email: manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.030