抗血管内皮生长因子药物与青光眼的手术治疗

凌志红 孙兴怀



·抗血管内皮生长因子专题·

抗血管内皮生长因子药物与青光眼的手术治疗

凌志红 孙兴怀

玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)是近10年来眼科领域的重大进展之一，其初始主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)，由于其独特的药理作用，抗VEGF药物对于湿性AMD的临床治疗作用已得到广泛认可，是目前AMD的主导治疗方法。除了湿性AMD外，目前抗VEGF药物还作为一种辅助治疗手段，用于治疗视网膜血管性疾病如增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、视网膜静脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病(包括眼缺血综合征)，其在青光眼领域包括新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)及抑制滤过道瘢痕生长方面的作用也益发得到关注。

目前应用于眼内的抗VEGF药物主要有加他尼钠(pegaptanib)、雷珠单抗(ranibizumab)和新近获批的阿柏西普(aflibercept)，还有目前在眼科超适应证应用的贝伐单抗(bevacizumab)，以及国产药物康柏西普。加他尼钠最早获批用于临床，作为一种人工合成的RNA，它能够特异性结合 VEGF-165[1]，但随着能够结合VEGF-A所有异构体的贝伐单抗和雷珠单抗的出现，加他尼钠现已很少使用。贝伐单抗与雷珠单抗的差异在于前者是一种重组的人源化全长单克隆抗体，分子量约148 000,而后者只是截取了前者 Fab 片段，分子量为48 000，并通过基因工程对 6 个氨基酸进行了更改，使其对VEGF 更具亲和性[2]。雷珠单抗的另外一项优势就是从研发开始就被定位为眼科用药，而贝伐单抗到目前为止都是作为一种外科用药，而在眼科是超适应证使用。尽管如此，由于其超高性价比，目前在发达国家，贝伐单抗仍然作为首选抗VEGF药物用于视网膜血管性疾病及其所导致的NVG辅助治疗。

1 抗VEGF药物与NVG

NVG属于难治性青光眼，多继发于眼内缺血性疾病，主要原发病有PDR、视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)、颈动脉阻塞性疾病(包括眼缺血综合征)，其他原发病包括眼内肿瘤、眼部炎症性疾病、视网膜中央动脉阻塞等。不同的原发疾病，其NVG形成的病理、生理过程及发病机制都是相同的。在早期都是由于纤维血管膜覆盖在虹膜及房角的表面，以后纤维血管膜的收缩引起房角关闭。根据上述病理改变，将NVG分为3个时期。Ⅰ期(青光眼前期)：虹膜或房角有新生血管(neovascularization，NV)，但不危及滤过功能，眼压正常；Ⅱ期(开角型青光眼期)：前房角开放，但NV伸进小梁网，同时形成新生血管膜，房水外流受阻，眼压升高；Ⅲ期(闭角型青光眼期)：新生血管膜收缩，前房角粘连，关闭，眼压急剧升高。

1.1 NVG的治疗现状 包括控制眼压和病因治疗。眼压控制的手段有药物及手术治疗，但是绝大部分NVG患者的眼压很难通过药物控制。另外，到目前为止，对于NVG而言，单纯的抗青光眼手术包括小梁切除术及减压阀植入手术成功率都比较低，如NVG小梁切除术的成功率仅为11%～33%[3-4]，减压阀植入手术的成功率也在22%～78%，且随着时间推移，其成功率还会逐年下降[5]。其原因是由于青光眼手术本身的局限性，加之NVG眼内产生的VEGF可促进滤过道瘢痕生长，以及减压阀体周围形成纤维血管增生包囊，影响房水的滤过功能。

NVG的病因治疗包括针对眼部缺血性疾病如CRVO、PDR、颈动脉阻塞性疾病的全视网膜光凝或者周边视网膜冷凝，对于颈动脉阻塞性疾病患者还需要进行颈动脉内膜切除手术或者颈动脉的介入治疗。迄今为止，全视网膜光凝(panretinal photocoagulation ，PRP)仍然是NVG治疗的金标准，因为PRP可以缓解视网膜的缺血状态，使视网膜和虹膜的NV消退，从而可有效治疗及预防NVG。但是对于NVG的治疗，PRP也存在着诸多局限性，如激光会损伤视网膜正常组织，从而造成视野永久性缺失。对于屈光介质模糊的患者如角膜水肿、白内障、玻璃体积血、前房出血的患者，也限制了PRP的应用。另外，有些患者即使进行了PRP治疗，但是虹膜NV及房角NV不能迅速回退，在此之前，患者仍然处于高眼压状况。还有些患者经过PRP治疗后，仍然无法控制眼压，还是需要进行抗青光眼手术；而多数情况下，单纯青光眼手术并不能给NVG患者彻底解决问题，最终将导致患眼失明。

作为NVG的重要辅助治疗手段，抗VEGF药物的眼部应用弥补了传统PRP的上述不足，目前研究表明抗VEGF药物的眼部应用在一定程度上改善了NVG患者的预后。动物实验[6]证明眼内注射贝伐单抗，药物能够很快穿透至虹膜、睫状体及前房角。Grover等[7]发现 NVG患者眼内注射贝伐单抗后前房VEGF的浓度较注射前显著降低，并且虹膜及房角NV能很快消退，继而达到辅助控制眼压、改善角膜水肿状况的目的。尽管随着抗VEGF药物作用的消失，NV可重新出现，但可赢得时间进行病因治疗。

1.2 抗VEGF药物治疗NVG的疗效 其疗效与NVG的病程有关。对于NVG，其预防比治疗更为重要。对于仅有虹膜NV及房角NV，眼压正常，处于NVG青光眼前期患者，玻璃体腔注射贝伐单抗后，眼前节的NV能够很快消退，并能阻止不可逆转的虹膜前粘连的形成及眼压升高，从而可避免青光眼手术。在开角型 NVG 患者中, 70%的患者在治疗后NV也能很快消退，其中大多数患者也能避免青光眼手术；但在闭角型NVG 组中，90%以上患者的眼压不能得到有效地控制，需要接受抗青光眼手术治疗[8]。因此对NVG发生的高危人群，应定期进行眼压及眼前节检查，尽可能在早期筛查出NVG患者，以期获得较好的治疗效果和视力预后，避免抗青光眼手术。在NVG青光眼前期，NV最早出现在瞳孔缘，其次是小梁网。因为作为房水进出前房的出入口，瞳孔缘、小梁网与房水中高浓度VEGF接触机会最多，但有1/3的CRVO患者，会在房角处最先出现NV。所以在怀疑有NVG的患者，除了需要定期测量眼压、检查有无虹膜红变外，还需要定期进行前房角镜检查，观察房角有无NV生长，使得NVG患者能够得到早期诊断和治疗。但是对NVG患者而言，这个时间窗(即适合PRP及抗VEGF药物最佳治疗的时间窗)非常窄，其发展速度很快，有不少NVG患者首诊时，已经发展到后期，不可避免需要进行抗青光眼的手术治疗。

我们前面已经提到NVG属于难治性青光眼，主要原因是其施行滤过性手术的成功率比较低。但是目前一些小样本临床观察发现，对于这些已经进入晚期需要手术治疗的NVG患者，如果能在手术前眼内注射抗VEGF药物，也能在一定程度上改善其滤过性手术的治疗效果。Kitnarong等[9]观察6例NVG患者，经PRP和药物治疗后眼压仍>21 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，于玻璃体腔注射贝伐单抗后，4周内行联合丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)的滤过性手术，术后平均随访24.7周，5例患者在未使用降眼压药情况下，眼压<21 mm Hg。Takihara等[10]观察NVG患者玻璃体腔注射贝伐单抗对滤过性手术的影响，结果发现，在术后短期降低眼压方面，贝伐单抗注射组较未注射组有明显降低，而远期降眼压效果两组无明显区别，但贝伐单抗注射组可以显著降低手术后前房积血、玻璃体积血、低眼压等并发症。因此对于闭角型NVG患者，在手术前进行PRP联合抗VEGF药物治疗以消除眼前节NV，再行联合MMC的滤过性手术可能是目前较为有效的一种治疗方法。因为手术前应用抗VEGF药物，一方面可以减少前房积血的机会，方便手术操作；另一方面，抗VEGF药物对青光眼术后滤过道的伤口愈合反应具有调节作用，有利于功能滤过泡的形成。

1.3 抗VEGF药物治疗NVG的现状和展望 目前针对NVG使用的抗VEGF药物仍然是在眼科超适应证使用的贝伐单抗，除了贝伐单抗具有超高性价比外，还因为贝伐单抗对眼前节虹膜NV及房角NV的抑制作用要好于其他抗VEGF药物，包括目前在眼后段疾病中广泛使用的雷珠单抗[11]。抗VEGF药物治疗NVG主要通过玻璃体腔注射，尽管对NVG而言，抗VEGF治疗的靶组织主要是眼前节的虹膜NV及房角NV，但是玻璃体腔注射贝伐单抗后仍然可以在眼前节靶组织达到有效的治疗浓度。玻璃体腔注射贝伐单抗治疗NVG的常用剂量有2种：1.25 mg和1.0 mg。比较这2种剂量对NVG疗效的影响，有研究者发现玻璃体腔注射1.0 mg的贝伐单抗可能有更好的抑制眼前节NV的作用，而1.25 mg的贝伐单抗易导致眼前节NV复发[11]。目前还有研究报道通过前房注射贝伐单抗治疗NVG。由于制度原因，我国眼科医师使用贝伐单抗的风险远远高于境外，这也限制国内应用贝伐单抗对NVG的应用和研究。

目前临床上对以下问题仍存在争议，即是否所有的NVG患者均需要进行PRP治疗，因为早期NVG患者接受抗VEGF治疗后，即使未行PRP治疗，以后也并非一定都会出现眼压升高。另外，对于晚期CRVO患者，其病情稳定后视网膜产生的VEGF量会减少[12]。这种情况下进行PRP治疗不仅无益于病情，反而会造成CRVO患者在其中心视野已经遭到摧毁的情况下，周边视野进一步丧失，对患者而无疑是雪上加霜。而对于继发于颈动脉阻塞性疾病(包括眼缺血综合征)的NVG，是否均需要PRP治疗也值得商榷。因为有部分颈动脉阻塞性疾病患者，其虹膜NV及房角NV来源于原发性眼前节缺血，而此时眼底病变轻微，甚至没有可见病变，因此可能并非所有的NVG患者均需要PRP治疗，而应根据不同病因及病情的不同阶段而定。

抗VEGF药物作为NVG的一种辅助治疗手段，无疑不能替代病因治疗，但是在进行PRP时，是否需要同时联合抗VEGF治疗呢？Ehlers等[13]在比较PRP联合抗VEGF药物与单独PRP治疗NVG的疗效后，发现联合治疗组无论在消除NV的速度方面，还是在疗效方面都优越于单独PRP组。因此有学者[14]建议在NVG诊断时，即可眼内注射抗VEGF药物，其与PRP的联合应用可作为NVG的一线治疗方案。但病因治疗联合抗VEGF药物应用能否最终成为未来NVG的一线治疗方案，还需要进行前瞻性大样本多中心随机对照研究。

2 抗VEGF药物与滤过性手术瘢痕化

青光眼是全球首位不可逆的致盲性眼病，控制眼压仍然是目前青光眼治疗的唯一手段。首选药物或激光治疗，当前者不能控制眼压时，则选择抗青光眼手术。当今青光眼的主流手术方式仍然是滤过性手术，包括经典的小梁切除术、减压阀植入术、非穿透性小梁手术、Express植入术等，但不管哪一种滤过性手术，均逃脱不了滤过道瘢痕化问题，这也是造成青光眼手术失败的主要原因。如作为青光眼手术治疗金标准的小梁切除术问世已近半个世纪，其5年的手术成功率目前也只有50%。因此对青光眼而言，在滤过性手术仍然盛行的今天，在其手术技巧日臻成熟的情况下，对滤过道瘢痕的调控其实比探索任何一种新的滤过性手术方式，甚至任何一种视神经保护方法都更为重要、更有意义，也比究竟选择哪一种滤过性手术方式更有意义。

目前临床上对青光眼滤过道瘢痕调控的方法主要有2种：一是通过解除机械性限制来增加术后房水滤过，包括术后激光断线、术中使用可调节缝线、术后滤过泡针拨等；二是术中及术后应用抗代谢药物来抑制过度的成纤维增殖。目前临床上广泛使用的抗代谢药物主要是MMC和5-Fu。以上这些方法确实在一定程度上提高了青光眼滤过性手术的成功率。如对青光眼术后眼压失控的患者进行滤过泡针拨，大约有30%的患者在不用降眼压药物的情况下眼压能够得到控制。因为持续保持滤过道一定量的房水流动本身就可抑制瘢痕生长，况且房水本身即含有抗纤维化成分。但是滤过泡针拨也带来了诸多并发症，如浅前房、前房积血、滤过泡渗漏、白内障发展较快等；而抗代谢药物则可导致滤过泡壁薄、滤过泡渗漏、持续性低眼压、眼内炎等并发症。

抗VEGF药物在滤过性手术中的应用：业已证实各种类型的青光眼，如原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、剥脱性青光眼等房水中含有较高浓度的VEGF，手术后其房水VEGF含量更高[15]。另有研究[16]发现Tenon囊组织中VEGF的含量与滤过性手术的成功率呈负相关，原因在于VEGF除了可以促进NV生长外，还可以通过与Tenon成纤维细胞表面的VEGF受体结合，促进成纤维细胞的增殖、移行和伤口愈合及瘢痕生长[17]。早在1994年，在VEGF单克隆抗体尚未问世之前, Wong等[18]就报道了血管生成抑制剂对人Tenon成纤维细胞的增生具有抑制作用。随着贝伐单抗在眼科的应用，体外研究[19]也证实贝伐单抗不仅可以抑制成纤维细胞增生及胶原蛋白聚集，>7.5 mg/mL浓度贝伐单抗还可诱导成纤维细胞凋亡。作为抗肿瘤药物被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准使用的贝伐单抗，其使用说明书上明确告知的副作用即有影响伤口愈合。目前动物实验研究[17]证实，结膜下注射联合前房注射抗VEGF药物，不仅能降低房水中VEGF的含量，还能促进青光眼术后功能滤过泡的形成，表明抗VEGF药物对青光眼手术后滤过道瘢痕化具有一定调控作用。但是与现在广泛使用并得到认可的抗代谢药物相比，抗VEGF药物是否有更好的抗瘢痕作用？抗VEGF药物与抗代谢药物联合应用是否比两者单独使用临床效果更好？

在调控滤过性手术伤口愈合方面，比较抗VEGF药物和抗代谢药物孰优孰劣，目前临床研究尚未得出一致结论，其原因可能与不同研究抗VEGF药物使用次数多少及随访时间长短有关。如果仅在术中或者术毕使用贝伐单抗，随访6个月其手术成功率与使用MMC者没有明显差别；而在术前、术毕及术后7 d分别使用贝伐单抗者，随访6个月发现使用贝伐单抗的手术成功率要高于使用MMC者[20-21]。Jurkowska等[22]进行了一项随访1年的非随机病例对照研究, 比较贝伐单抗和5-Fu对小梁切除术的影响，其中5-Fu组于小梁切除术中使用5-Fu(50 mg/mL)，贝伐单抗组分别在术前和术后1、7 d分别结膜下注射贝伐单抗(1.25 mg，0.1 mL)，结果发现2组在平均降眼压效果、滤过泡形态以及术后并发症上并无明显差异。

前面提到滤过泡针拨不失为目前提高滤过性手术成功率的一种有效手段。对于针拨的疗效，我们的体会是：针拨能否成功与滤过泡的充血程度有密切关系，大多数充血严重的滤过泡针拨后容易失败，即使是同时使用抗代谢药物。Kahook等[23]对1例小梁切除术后滤过泡失败的患者予以滤过泡针拨联合球结膜下注射MMC，无效后再次予以滤过泡针拨联合结膜下注射贝伐单抗1.0 mg，结果滤过泡变得弥散，表面血管消退，提示对于滤过泡充血比较严重的患者，在针拨的同时联合应用贝伐单抗的效果可能要好于抗代谢药物。

抗VEGF药物与抗代谢药物联合应用能否提高滤过性手术的成功率呢？贝伐单抗是世界上首个批准上市的 VEGF抑制剂，用于治疗转移性直、结肠癌。令人感兴趣的是，作为化疗药物，贝伐单抗在临床上却很少单独使用，而是常与5-Fu联合使用，因为在肿瘤治疗方面，贝伐单抗与5-Fu联合应用具有协同作用。那么贝伐单抗与5-Fu的这种协同作用是否也可以加强青光眼抗瘢痕的作用？Chua等[24]进行了一项随访18个月的前瞻性研究,比较5-Fu与5-Fu联合贝伐单抗对滤过性手术的影响，分别于滤过手术后结膜下注射5-Fu(7.5 mg,0.15 mL)及贝伐单抗(1.25 mg,0.05 mL)联合5-Fu(7.5 mg，0.15 mL)。随访18个月无血管滤过泡概率贝伐单抗组为21.1%，联合组为47.4%；平均眼压贝伐单抗组为11.6 mm Hg，联合组为9.6 mm Hg，说明贝伐单抗与5-Fu联合应用可以提高功能滤过泡的存活率。但是也有研究[25]认为贝伐单抗对使用5-Fu的滤过性手术疗效无明显的辅助作用。Kahook等[26]进行了一项前瞻性研究，比较单独应用MMC与玻璃体腔注射雷珠单抗联合MMC对小梁切除手术后滤过泡的影响，结果发现联合治疗组术后滤过泡更加弥散，滤过泡表面的血管更少。总的来讲，目前关于抗VEGF药物对滤过性手术伤口愈合影响的临床研究还比较少，且主要是一些小样本、短期临床观察。在抑制滤过道瘢痕生长方面，抗VEGF药物能否替代抗代谢药物，抑或作为抗代谢药物的辅助用药还有待进一步研究。

目前针对滤过道瘢痕调控使用的抗VEGF药物主要是贝伐单抗，其用药途径，除了玻璃体腔注射外，还有结膜下注射，前房注射以及局部滴眼。玻璃体腔注射抗VEGF优点是注射后眼内药物浓度达到的峰值最高，缺点是操作风险较大；另外玻璃体腔注射抗VEGF初始治疗目标是眼底疾病，而针对滤过道瘢痕调控，玻璃体腔注射是否比其他用药途径，如结膜下注射更有优势目前尚未有随机对照研究。结膜下注射的优点是操作安全、简单，药物主要通过巩膜渗透进入眼内。动物实验[27]显示，结膜下注射抗VEGF药物后，眼内组织所达到的药物浓度峰值尽管不及玻璃体腔注射，但是房水内药物半衰期却较后者为长，推测可能是由于巩膜与抗VEGF药物结合起到药物缓释作用。依据这一推论，结膜下注射可能是抗VEGF药物调节滤过性手术瘢痕化较为理想的用药途径。目前贝伐单抗结膜下注射的常用剂量为1.25 mg和1.0 mg。

伤口愈合反应可谓是“上帝”赐予的一种生理防御功能，是生物长期进化的结果，其复杂的病理、生理过程涉及多个细胞因子参与，因此希望通过对单个细胞因子的调控来抑制滤过道瘢痕生长的想法似乎有点天方夜谭。这里不得不提到TGF-β2特异性抗体，虽然大量的基础实验及前期临床研究支持TGF-β2特异性抗体具有抑制瘢痕生长作用，但是Ⅲ期临床试验所得出的阴性结果却迫使CAT-152(Lerdelimumab，重组人源化抗TGF-β2单克隆抗体，对TGF-β2前体和活性形式都有中和作用)放弃其临床应用。对于抗VEGF药物而言，其最终能否转化为临床应用，除了价格因素外，还取决于其抑制滤过道瘢痕生长的最大功效。为此需要进一步探讨抗VEGF药物最佳的使用方法，即是单独使用还是联合其他调控瘢痕生长药物或抗代谢药物，以及最佳的用药途径、剂量、时间。

综上所述，初始针对脉络膜NV研发使用的抗VEGF药物，在NVG同样显示了其无与伦比的抑制眼前节NV的作用，但NVG应用抗VEGF药物的疗效与其病程有关，抗VEGF药物能有效控制处于NVG青光眼前期及绝大多数开角型NVG患者的眼压，使其避免青光眼手术；而90%以上闭角型NVG患者的眼压却不能由此得到控制，最终还需要接受抗青光眼手术治疗。因此临床上应重视NVG的早期诊断，以期获到较好的治疗效果。另外，抗VEGF药物能否成为除病因治疗外，NVG的一线治疗方案，还有待进行前瞻性大样本多中心随机对照研究。目前青光眼的主要手术方式仍然是滤过性手术，调控青光眼术后滤过道瘢痕愈合反应对于提高其手术成功率至关重要。目前基础及初步临床研究证实，抗VEGF药物对滤过道伤口愈合反应具有一定抑制作用，但其能否成为未来改善青光眼手术疗效的“利器”也有待于进一步的临床研究。

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(本文编辑 诸静英)

复旦大学眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

孙兴怀(Email:xhsun@shmu.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.010

2015-04-29)