抗血管内皮生长因子药物治疗病理性近视继发脉络膜新生血管及其他脉络膜新生血管的进展

叶晓峰



·抗血管内皮生长因子专题·

抗血管内皮生长因子药物治疗病理性近视继发脉络膜新生血管及其他脉络膜新生血管的进展

叶晓峰

1 病理性近视

1.1 病理性近视继发脉络膜新生血管的流行病学研究和自然病程 近视是最常见的屈光异常，高度近视在亚洲近视人群中所占比例为27%～33%，其中病理性近视(pathologic myopia，PM)对视力造成严重影响[1]。据报道，成年人中PM的发病率为1%～3%，PM中继发脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的比率为4%～11%[2]，其中位于中心凹的占58%，位于旁中心的占32%[3]。在亚洲，PM发生CNV的比率高达27%～30%[1,4]，在发生CNV的疾病中仅次于湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration, wAMD)，是威胁中青年人群视力的重要原因。

PM的病理特征包括漆裂纹、片状萎缩、脉络膜和脉络膜毛细血管层变薄等。同时，单侧眼有CNV的患者，对侧眼更容易发生CNV。通过一项回顾性研究[5]发现，73例PM患者中，有17例存在双眼CNV(23%)。另一项研究[6]也发现，单侧PM继发CNV患者在随访8年后对侧眼CNV的发生率为35%。

PM继发CNV的病程一般会经历3个阶段：①最初阶段，CNV直接损伤光感受器，导致中心视力丧失；②第二阶段，CNV逐渐纤维瘢痕化，临床上称为Fuchs斑或 Forster-Fuchs视网膜斑；③最终阶段，CNV退化并形成萎缩灶，这个阶段是导致PM视力永久丧失的关键因素[7]。

一般来说，PM患者视力较差的预后相关因素包括CNV位于中心凹下、年龄>40岁、CNV病变(>400 μm)以及较低的基线最佳矫正视力[8-11]。长期研究表明，在自然病程中，几乎所有患者都会失去重要的视觉功能。随访的25例PM继发CNV患者，在发病5年和10年后，视力<0.1的比例分别达到了89%和96%。

1.2 PM继发CNV的机制 对于PM继发CNV的致病机制有多种理论，多数认为由于视轴不断增长，对视网膜产生了机械性的外力，从而导致眼内促进血管生成和抑制血管生成的因子之间出现不平衡[12]。以往的研究[13]显示，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在眼内的升高或者与抑制血管生成因子之间的失衡可能是CNV形成的最主要原因。另外，高度近视漆裂纹的形成也是CNV的重要诱因。此外还有2个可能性理论：遗传性变性理论认为，PM存在基因异常，一些基因的单核苷酸多肽性，例如色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor)与CNV的发生、发展密切相关；而血流动力学理论认为，高度近视患者的脉络膜血管充盈延迟和弥漫的脉络膜变薄，会导致脉络膜血管灌注不足，这与CNV的形成有关。

1.3 PM继发CNV的诊断 PM继发CNV的诊断依赖检眼镜(眼底镜)、相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)及荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)。在眼底检查时可以发现黄斑灰白色膜样病灶，边缘清晰，可伴有色素沉着。可通过FFA证实CNV的存在，并且帮助判断CNV的活动性、病灶范围和类型，排除其他疾病。在FFA中，PM继发CNV造影早期表现为边界清晰的片状强荧光，随着时间的延长，荧光逐渐有渗漏。在OCT中，PM继发CNV表现为连续的高反射团块，位于色素上皮上方，色素上皮光带不连续，伴有少量的神经上皮水肿积液。

在鉴别诊断中，要特别与新发生的漆裂纹造成的黄斑出血相鉴别，后者表现为黄斑圆顶状病灶，往往通过OCT很难鉴别，需要FFA帮助鉴别。把漆裂纹引起的出血误诊为CNV会造成不必要的抗VEGF药物治疗。

1.4 PM继发CNV的抗VEGF药物治疗 对于PM继发CNV的治疗主要有激光光凝、维替泊芬光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)、抗VEGF治疗、手术切除CNV及黄斑转位术等方法。

关于抗VEGF药物治疗，先来看VEGF在PM继发CNV中的作用。VEGF-A作为血管渗透因子，可以促进血管内皮细胞生长，形成新生血管，并且导致血管渗漏。研究中发现，高度近视CNV患者眼内VEGF增加，提示VEGF在PM继发CNV中起到了关键作用。

目前的VEGF抑制剂包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普(VEGF-trap)和康柏西普，可以通过抑制VEGF治疗CNV。许多回顾性和前瞻性研究结果提示，这些药物为治疗带来希望，治疗后的视力优于自然病程[14-19]。

1)雷珠单抗。Figurska等[20]首次报道了雷珠单抗眼内注射治疗PM继发CNV的情况：1例女性患者注射3次后随访9个月，视力提高15个字母(ETDRS表)，另1例女性患者视力提高10个字母。此后，陆续有一些小样本的短期随访治疗报道，随访期为3～36个月。它们显示雷珠单抗可有效、安全地治疗PM继发CNV[15,17，20-24]。

雷珠单抗治疗PM继发CNV的临床研究为Ⅱ期临床试验(REPAIR) 和Ⅲ期临床试验(RADIANCE)。RADIANCE是随机对照试验，随访12个月，入选277例患者，分为雷珠单抗按需治疗(pro re nata， PRN)组和PDT治疗组，用以评估雷珠单抗治疗PM继发CNV的有效性和安全性。PRN的标准分为2组：一组依据视力，无改变则不治疗；一组依据疾病活动性，出现影响视力的视网膜或视网膜下积液，影响视力的CNV渗漏则进行治疗。RADIANCE结果显示，雷珠单抗2组PRN疗效优于PDT治疗组。注射次数方面，PRN组分别平均注射4次和2次。研究结果还显示，最初使用PDT治疗后转换为雷珠单抗治疗，虽然可提高视力，但不能达到早期雷珠单抗治疗的最佳疗效，所以早期使用雷珠单抗治疗CNV非常重要[25]。REPAIR试验显示，随访12个月，入选65例患者按需要治疗，每月随访，平均注射3次，平均提高13.8个字母[26]。RADIANCE 和 REPAIR 2项试验显示安全性类似于wAMD、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)和糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)，没有出现新的不良反应。

最近，Franqueira等[27]报道了一项3年非随机、回顾性研究，观察PM继发CNV的39例患者，共40眼，其中15眼曾接受PDT治疗。进行基线到36个月的随访，评估最佳矫正视力、黄斑中心凹厚度和注射次数。结果显示，治疗第1年平均注射4.1次，第2年平均注射2.4次，第3年平均注射1.1次。治疗结果提示，PM继发CNV的患者有很高比例能在3年观察期内保持稳定的视力，所以治疗药物有效、安全。

2)贝伐单抗。作为适应证外(off-label)的药物，由于其价格便宜及有效，在全球范围内用于治疗黄斑水肿和CNV。Nguyen等[28]首次报道2例PM继发CNV患者，治疗后视力提高、黄斑中心凹厚度降低，没有发生眼部或全身不良反应。之后，Yamamoto等[29]和Sakaguchi等[30]的陆续小样本报道证实了贝伐单抗眼内注射治疗PM继发CNV的有效性和安全性。在CNV萎缩退化后也观察到视网膜脉络膜萎缩区，但小于PDT治疗后[31]。

3)阿柏西普。在亚洲正在进行多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究MYRROR试验，入选121例患者，依据视力和视网膜结构按需要治疗，试验结论是视力提高12.1个字母[32]。

1.5 小结 PM继发CNV通过抗VEGF药物治疗，可以帮助患者获得视力提高和生活质量改善。目前的临床试验为治疗提供了很好的经验，证实了有效性；在安全性方面，尽管有一些不良反应可能存在(全身系统风险包括血栓栓塞、心肌梗死、恶性高血压，眼部并发症包括眼内炎、青光眼、白内障，还有因眼内注射导致PM发生视网膜裂孔的可能性增加等)，但发生率都较低，可以安全使用。同时，各类抗VEGF药物的临床研究进展，将有助于建立最好的用药次数、时间和随访策略。

2 其他原因继发CNV

2.1 概述 50岁以下CNV患者的发病原因具有多样性，除了PM，还包括血管样条纹、炎症或感染：拟眼组织胞浆菌病综合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome，POHS)、结节病、多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis ,MC)、点状内层脉络膜病变(punctate inner choroidopathy，PIC)、弓形体病(toxoplasmic)、匐行性脉络膜炎(serpiginouschoroidoretinitis,SC)及Vogt-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH综合征)等，脉络膜肿瘤(脉络膜痣、脉络膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤)、创伤(脉络膜裂伤、激光光凝术)及遗传性疾病继发(Bests病)等。另外，一些年轻患者发生CNV，又未检测到有眼部或全身性疾病，则一般将其列为特发性CNV[24，33-34]。

炎症继发性CNV在各类疾病中的患病率不同，POHS发生CNV的比例为3.8%，弓形体病和PIC继发CNV为17%～40%。PIC是一种主要累及内层脉络膜和视网膜色素上皮的炎性疾病，目前病因、发病机制未明，好发于中青年女性，多数伴中高度近视，后极部可见深层视网膜下黄白色奶油状小病灶及陈旧性色素性萎缩灶，伴黄斑区CNV。MC继发CNV的概率据报道为33%。MC好发于中青年，常双眼发病。眼底表现可见视盘周围、后极部及中周部散在多发性圆形或椭圆形灰黄色病灶；FFA早期见病灶呈弱荧光，后期荧光染色。SC，VKH为9%。SC以中年健康者多见，病变呈灰白色地图状，位于色素上皮水平，自视盘缘开始，向黄斑区进展，并可达中周部，病变边缘呈匐行状，数周或数月后病变萎缩，萎缩边缘可发生CNV。VKH综合征为双眼发病，多数表现为后葡萄膜炎。眼底见视盘充血、水肿，后极部脉络膜视网膜水肿，多发性视网膜下积液，严重可致视网膜脱离，恢复期眼底呈晚霞样，CNV往往发生在疾病较晚阶段。这类炎性疾病继发CNV后，会在原有疾病基础上造成进一步的视力损伤，或者在原发病已经转归为静止阶段时仍然导致视功能的再次下降。

2.2 治疗 VEGF对于炎症继发CNV起到了关键治疗作用，这个观点已被广泛接受。对于这类继发性CNV疾病的治疗，文献报道中包括PDT、玻璃体腔注射贝伐单抗和玻璃体腔注射雷珠单抗，一般还会联合激素或免疫抑制剂治疗。在一些小样本的回顾性病例报道中，玻璃体腔注射贝伐单抗或雷珠单抗控制CNV疗效与PDT接近，为78.4%，但对视力的提高似乎优于PDT。文献中雷珠单抗的应用多于贝伐单抗。目前，对于炎症继发CNV的治疗报道都是小样本的描述，还需要更多病例数及随机、双盲、对照研究来比较PDT和抗VEGF药物治疗的优劣。基于目前的临床报道，推荐的治疗原则：①全面控制炎症；②中心凹以外的CNV选择PDT治疗；③中心凹或旁中心凹的CNV可以选择抗VEGF药物治疗或者与PDT联合治疗。对于炎症继发CNV，需要注射的次数往往低于wAMD。Myung等[34]报道了9例患者，随访28.6个月，平均注射贝伐单抗或雷珠单抗9.4次，所有患者视力均提高或稳定。Gupta等[35]综述了贝伐单抗治疗炎症继发CNV的临床报道，共治疗110眼，患者视力较之前有所提高。大多数研究中，患者1次注射贝伐单抗后就获得疗效，也有部分患者采用PRN方案。无论是PRN还是每月注射连续3次，对于中心凹、旁中心凹和中心凹以外的CNV都发挥了治疗作用，没有出现额外的炎性反应和其他不良反应。由于炎症继发CNV的患者数量有限，很难进行前瞻性、随机抗VEGF药物临床研究，但文献分析表明，抗VEGF药物治疗这类疾病有效，可以保护这些患者的视力。

对于中心性浆液性视网膜脉络膜病变(以下简称中浆)继发CNV的治疗报道较少。Konstantinidis等[36]报道了4例(5眼)中浆继发CNV患者，平均随访21个月，注射次数为平均10次，最佳矫正视力获得提高，黄斑中心凹厚度下降，但所有患者仍都存在视网膜下积液和吲哚青绿血管造影图像上显示脉络膜血管渗漏。Carneiro等[24]报道了3例中浆继发CNV和4例特发性CNV患者，所有患者最佳矫正视力提高，注射雷珠单抗2～5次。

一般而言，特发性CNV未经治疗，会导致视力严重下降，影响患者的生活质量。目前有一些采用抗VEGF药物治疗的小样本临床报道。Inoue等[37]报道7例特发性CNV患者，随访1年，所有患者最佳矫正视力提高，平均注射次数为2.7次，最终造影无渗漏。Gupta等[35]包含3组贝伐单抗治疗特发性CNV的综述报道，共52眼，治疗前视力为0.8 logMAR，治疗后为0.33 logMAR，随访平均5.1个月。其中1组治疗9眼，最初3个月每月注射1次；另外2组则采用PRN方案。大多数患者在第1次注射后起效，平均需要注射1.55次。没有发生注射相关的并发症，仅报道1例前部葡萄膜炎，在局部使用类固醇激素后治愈。

由于炎症或其他原因导致CNV的病例数在临床中较少，对于其治疗仅限于小样本的报道，虽然缺乏大样本、随机、对照临床研究资料，但有限的抗VEGF药物治疗经验仍然为治疗这类疾病带来了希望。尽管如此，在临床应用抗VEGF药物治疗此类疾病时，应当充分考虑药物为非适应证内使用，需与患者全面沟通告知，并签署知情同意书。

[ 1 ] Tielsch JM, Sommer A, Witt K, et al.Blindness and visual impairment in an American urbanpopulation: the Baltimore Eye Survey[J]. Arch Ophthalmol,1990, 108(2): 286-290.

[ 2 ] Mitry D, Zambarakji H. Recent trends in the management of maculopathy secondary to pathological myopia[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2012, 250(1):3-13.

[ 3 ] Cohen SY, Laroche A, Leguen Y, et al.Etiology of choroidal neovascularization in young patients[J].Ophthalmology,1996, 103(8):1241-1244.

[ 4 ] Saw SM, Tong L, Chua WH, et al.Incidence and progression of myopia in Singaporean schoolchildren[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005, 46(1): 51-57.

[ 5 ] Leveziel N, Caillaux V, Bastuji-Garin S, et al. Angiographic and optical coherence tomography characteristics of recent myopic choroidal neovascularization[J]. Am J Ophthalmol, 2013, 155(5):913-919.

[ 6 ] Ohno-Matsui K, Yoshida T, Futagami S, et al. Patchy atrophy and lacquer crack spredispose to the development of choroidal neovascularisation in pathologicalmyopia[J]. Br J Ophthalmol, 2003, 87(5):570-573.

[ 7 ] Yoshida T, Ohno-Matsui K, Yasuzumi K, et al. Myopic choroidal neovascularization:a 10-year follow-up[J]. Ophthalmology, 2003, 110(7):1297-1305.

[ 8 ] Hampton GR, Kohen D, Bird AC. Visual prognosis of disciform degeneration inmyopia[J]. Ophthalmology, 1983, 90(8):923-926.

[ 9 ] Kojima A, Ohno-Matsui K, Teramukai S, et al. Estimation of visual outcome with out treatment in patients with subfoveal choroidal neovascularization in pathologicmyopia[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2006, 244(11):1474-1479.

[10] Yoshida T, Ohno-Matsui K, Ohtake Y, et al. Long-term visual prognosis of choroidalneovascularization in high myopia: a comparison between age groups[J].Ophthalmology, 2002, 109(4):712-719.

[11] Hayashi K, Ohno-Matsui K, Yoshida T, et al. Characteristics of patients with a favorable natural course of myopic choroidal neovascularization[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2005, 243(1):13-19.

[12] Neelam K, Cheung CM, Ohno-Matsui K, et al. Choroidal neovascularization in pathological myopia[J]. ProgRetin Eye Res, 2012, 31(5):495-525.

[13] Kliffen M, Sharma HS, Mooy CM, et al.Increased expression of angiogenic growth factors inage-related maculopathy[J]. Br J Ophthalmol, 1997, 81(2):154-162.

[14] Bennett MD, Yee W. Pegaptanib for myopic choroidal neovascularization in a young patient[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2007, 245(6): 903-905.

[15] Calvo-Gonzalez C, Reche-Frutos J, Donate J,et al. Intravitreal ranibizumab for myopic choroidal neovascularization: factors predictive of visual outcome and need for retreatment[J]. Am J Ophthalmol, 2011, 151(3): 529-534.

[16] Konstantinidis L, Mantel I, Pournaras JA, et al. Intravitreal ranibizumab (Lucentis) for thetreatment of myopic choroidal neovascularization[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2009, 247(3): 311-318.

[17] Lai TY, Chan WM, Liu DT, et al. Intravitreal ranibizumab for the primary treatment of choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia[J]. Retina, 2009, 29(6): 750-756.

[18] Lai TY, Luk FO, Lee GK, et al. Long-term outcome of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy with bevacizumab or ranibizumab as primary treatment for subfoveal myopic choroidal neovascularization[J]. Eye, 2012, 26(7): 1004-1011.

[19] Lorenzo D, Arias L, Alcubierre R, et al. Intravitrea lranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathological myopia:12-month follow-up[J]. Ophthalmologica, 2011, 226(3): 103-109.

[20] Figurska M, Stankiewicz A.Anti-VEGF therapy in the treatment of myopic macular choroidal neovascularization—cases report[J]. Klin Oczna, 2008,110(10-12):387-391.

[21] Konstantinidis L, Mantel I, Pournaras JA, et al. Intravitrealranibizumab (Lucentis) for the treatment of myopic choroidal neovascularization[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2009, 247(3): 311-318.

[22] Monés JM, Amselem L, Serrano A, et al.Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia: 12-month results[J]. Eye, 2009, 23(6): 1275-1280.

[23] Silva RM, Ruiz-Moreno JM, Nascimento J, et al. Short-term efficacy and safety of intravitreal ranibizumab for myopic choroidal neovascularization[J]. Retina, 2008, 28(8): 1117-1123.

[24] Carneiro AM, Silva RM, Veludo MJ, et al. Ranibizumab treatment for choroidal neovascularization from causes other than age-related macular degeneration and pathological myopia[J].Ophthalmologica, 2011, 225(2): 81-88.

[25] Wolf S, Balciuniene VJ, Laganovska G, et al. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia[J]. Ophthalmology, 2014, 121(3):682-692.

[26] Tufail A, Narendran N, Patel PJ, et al. Ranibizumab in myopic choroidal neovascularization: the 12-month results from the REPAIR study[J]. Ophthalmology, 2013, 120(9):1944-1945.

[27] Franqueira N, Cachulo ML, Pires I, et al. Long-term follow-up of myopic choroidal neovascularization treated with ranibizumab[J].Ophthalmologica, 2012, 227(1): 39-44.

[28] Nguyen QD, Shah S, Tatlipinar S, et,al. Bevacizumab suppresses choroidal neovascularization caused by pathological myopia[J]. Br J Ophthalmol, 2005, 89: 1368-1370.

[29] Yamamoto I, Rogers AH, Reichel E, et al.Intravitreal bevacizumab (Avastin) as treatment for subfoveal choroidal neovascularisation secondary to pathological myopia[J]. Br J Ophthalmol, 2007, 91(2): 157-160.

[30] Sakaguchi H, Ikuno Y, Gomi F, et al. Intravitreal injection of bevacizumab for choroidal neovascularisation associated with pathological myopia[J]. Br J Ophthalmol, 2007, 91(2): 161-165.

[31] Hayashi K, Ohno-Matsui K, Teramukai S, et al. Comparison of visual outcome and regression pattern of myopic choroidal neovascularization after intravitreal bevacizumab or after photodynamic therapy[J]. Am J Ophthalmol, 2009, 148(3):396-408.

[32] Clinical Trials gov. VEGF trap-eye in choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia (mCNV) (MYRROR)[EB/OL]. 2012. http://press.healthcare.bayer. com/en/press/auth/news-details-page.php/15070/2013-0317 .

[33] Klein R, Peto T, Bird A, et al. The epidemiology of age-related macular degeneration[J]. Am J Ophthalmol, 2004, 137(3): 486-495.

[34] Myung JS, Bhatnagar P, Spaide RF, et al. Long-term outcomes of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy for the management of choroidal neovascularization in pseudoxanthoma elasticum[J]. Retina, 2010, 30(5): 748-755.

[35] Gupta B, Elagouz M, Sivaprasad S. Intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization secondary to causes other than age-related macular degeneration[J]. Eye, 2010, 24(2):203-213.

[36] Konstantinidis L, Mantel I, Zografos L, et al. Intravitreal ranibizumab in thetreatment of choroidal neovascularization associated with idiopathic central serous chorioretinopathy[J]. Eur J Ophthalmol, 2010,20(5):955-958.

[37] Inoue M, Kadonosono K, Watanabe Y, et al. Results of 1-year follow-up examinations after intravitreal bevacizumab administration for idiopathic choroidal neovascularization[J].Retina, 2010, 30(5):733-738.

(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

叶晓峰(Email:newnewye@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.005

2015-04-30)